Введение
На сегодняшний день во всем мире сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и колоректальный рак (КРР) — самые распространенные хронические нозологии, являющиеся ведущими причинами заболеваемости и смертности населения во всем мире. КРР является третьей наиболее часто диагностируемой злокачественной опухолью и второй ведущей причиной смерти от рака в мире, на долю которой приходится более 1,9 млн новых случаев и более 900 000 смертей в 2020 г. согласно GLOBACAN 2020 [1]. Нередко ССЗ и КРР могут сочетаться у одного пациента, особенно в пожилом и старческом возрасте, что предполагает связь между этими заболеваниями. Оба заболевания имеют несколько общих факторов риска, генетических особенностей и биологических путей. В последнее десятилетие появляются данные о том, что возраст, мужской пол, семейный анамнез, ожирение, сахарный диабет, хронический воспалительный синдром, алкоголь и курение увеличивают риск КРР и определяют прогноз этого заболевания [2]. Кроме того, пациенты с ССЗ имеют более высокую распространенность КРР по сравнению с пациентами без ССЗ. У бессимптомных пациентов с колоректальной аденокарциномой чаще встречается гемодинамически значимое поражение коронарных артерий [3]. В ряде крупных клинических исследований доказан хемопрофилактический эффект аспирина и нестероидных противовоспалительных препаратов на снижение заболеваемости и смертности от КРР [4].
Значительный прогресс в знаниях об общих факторах риска и лежащих в основе патофизиологических процессах при КРР и ССЗ подчеркивает важность согласованного подхода к профилактике и лечению этих заболеваний. Клиницистами в настоящее время накоплены неоценимые возможности для синергетических стратегий в прогнозировании и мониторинге показателей сердечной деятельности на всех этапах комплексного лечения онкологического пациента. Однако необходимы дальнейшие проспективные исследования, предназначенные для неуклонного повышения показателей выживаемости при этих заболеваниях за счет оценки факторов риска сердечно-сосудистых осложнений на основании мультидисциплинарных подходов. Последние объединяют опыт онкологов и кардиологов для разработки совместных клинических протоколов и руководств, направленных на повышение эффективности и безопасности терапии/хирургии у коморбидных онкологических пациентов старше 60 лет.
Материал и методы
С января 2018 по сентябрь 2022 гг. в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского 97 пациентам (51 мужчина и 46 женщин) в возрасте старше 60 лет с коморбидной сердечно-сосудистой патологией было выполнено оперативное вмешательство по поводу КРР, в том числе с использованием технологий «fast track surgery» (табл. 1). Средний возраст пациентов составил 72,8±6,8 лет. Большая часть онкохирургических вмешательств (72%) была выполнена лапароскопически, в том числе с применением хирургического робота DaVinci. Основными критериями включения явились возраст старше 60 лет, наличие резектабельного КРР, сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, расширенный объем операции (гемиколэктомия, резекция сигмовидной кишки, передняя и низкая передняя резекция прямой кишки, в том числе с формированием стомы, симультанная резекция печени). Вышеперечисленные показатели являются значимыми факторами риска послеоперационных осложнений. Критериями исключения пациентов из нашего исследования явились абсолютные противопоказания к намеченному объему планового онкохирургического вмешательства.
Таблица 1. Сочетанные заболевания
| Заболевание | Количество пациентов, n (%) |
| Артериальная гипертония | 59 (61) |
| Атеросклероз периферических сосудов (стеноз более 70%/стеноз менее 70%) | 5 (5,2)/92 (94,8) |
| Хроническая сердечная недостаточность (класс по NYHA): | |
| 0—II | 81 (83,5) |
| III—IV | 16 (16,5) |
| Ишемическая болезнь сердца | 22 (22,6) |
| Стентирование коронарных артерий/коронарное шунтирование в анамнезе | 12 (12,4)/8 (8,2) |
| Постинфарктный кардиосклероз | 18 (18,6) |
| Сахарный диабет 2-го типа | 13 (13,4) |
| Ожирение (индекс массы тела ≥25 кг\м2) | 26 (26,8) |
| Фибрилляция предсердий | 13 (13,4) |
| Имплантированный ЭКС | 4 (4,1) |
| Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе | 5 (5,2) |
| Тромбоэмболические осложнения в анамнезе | 7 (7,2) |
| Варикозное расширение вен нижних конечностей | 18 (18,6) |
| Хронический бронхит курильщика | 8 (8,2) |
| Пороки клапанов сердца | 7 (7,2) |
| Тиреотоксикоз | 2 (2,1) |
| Гипотиреоз | 5 (5,2) |
| Хроническая болезнь почек | 23 (23,7) |
Все пациенты были консультированы кардиологом на дооперационном периоде (минимум за 7—10 дней до намеченной даты хирургического вмешательства). Проводили сбор анамнеза, физикальное обследование с тестом 6-минутной ходьбы. Учитывали факторы риска периоперационных осложнений, а также проводили следующие процедуры:
— анализ крови на мозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP), высокочувствительный тропонин I, креатинин, калий, глюкозу, липидный спектр с обязательной оценкой липопротеидов низкой плотности (ЛПНП);
— регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) в покое в 12 стандартных отведениях;
— трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) по стандартному протоколу с применением тканевой допплерографии;
— 24—48-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру с непрерывной записью ЭКГ в 12 каналах;
— суточное мониторирование артериального давления;
— дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов и вен нижних конечностей;
— компьютерная томография органов грудной клетки.
По полученным данным проводили стратификацию риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на основании современных шкал (RSRI, ASA). Мультидисциплинарный кардиоонкологический консилиум определял тактику периоперационного ведения коморбидных пациентов с учетом этапности онкохирургического и/или кардиоваскулярного вмешательства, а также, при необходимости, проводил коррекцию кардиальной/медикаментозной терапии.
Статистическую обработку полученных данных проводили на основе программного обеспечения SPSS v. 13.0. Результаты представлены в виде среднеарифметического значения, среднеквадратичного отклонения, а также в процентном отношении от общего числа пациентов.
Результаты
Всем 97 пациентам на дооперационном периоде выполняли кардиоваскулярное обследование по протоколу, принятому кардиоонкологической мультидисциплинарной командой РНЦХ; 96 (99%) пациентов на всех этапах лечения получали кардиальную терапию. Из них 65 (68%) больным потребовалась коррекция на догоспитальном этапе с целью оптимизации исходного клинического состояния (табл. 2). Все 96 пациентов, исходно получавшие кардиальную терапию, продолжали ее принимать на протяжении всего госпитального периода. Пациентам с верифицированной ишемической болезнью сердца (ИБС), перенесенными острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе, а также с выраженным атеросклерозом аорты и периферических сосудов предварительную терапию аспирином в дооперационном периоде не отменяли; 70,8% пациентов получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)/антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА)/неприлизина, 62,5% — бета-блокаторы, 34,4% — блокаторы кальциевых каналов, 26% — диуретическую терапию, 34% — дезагрегантную терапию, 50% — статины, 14,6% — антиаритмическую терапию.
Таблица 2. Кардиальная терапия
| Группа препаратов | Количество пациентов, n (%) |
| β-блокаторы | 60 (62,5) |
| Ингибиторы АПФ/АРА | 68 (70,8) |
| Статины | 48 (50) |
| Новые оральные антикоагулянты/варфарин | 24 (25) |
| Блокаторы кальциевых каналов | 33 (34) |
| Антиагреганты | 33 (34) |
| Антиаритмические препараты | 14 (14,6) |
| Спиронолактон | 22 (22,9) |
| Дигоксин | 3 (3,1) |
| Диуретические препараты | 25 (26) |
Общие данные ЭКГ покоя и суточного мониторирования ЭКГ представлены в табл. 3.
Таблица 3. Общие данные ЭКГ покоя и суточного мониторирования ЭКГ
| ЭКГ-изменения | Количество пациентов, n (%) |
| Синусовый ритм | 84 (86,6) |
| Фибрилляция/трепетание предсердий | 13 (13,4) |
| Пробежки желудочковой тахикардии | 7 (7,2) |
| Атриовентрикулярная блокада I ст. | 18 (18,6) |
| Блокада правой ножки пучка Гиса | 29 (29,9) |
| Блокада левой ножки пучка Гиса | 13 (13,4) |
| Ритм ЭКС | 4 (4,1) |
Диагноз хронический сердечной недостаточности (ХСН) с сохранной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) поставлен 81 (83,5%) пациенту (класс 0—II по NYHA).
При анализе параметров трансторакальной ЭхоКГ средняя ФВ ЛЖ составила 56,8±3,7%, систолическое давление в легочной артерии — 34,3±1,6 мм рт.ст. Среднее значение NT-proBNP составило 607,91±69,9 пг/мл, ЛПНП — 3,1±0,9 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации — 51,7±3,5 мл/мин/1,73 м2. Индекс коморбидности Charlson в среднем составил 7,3±1,6.
Стратификацию риска ССО в госпитальном периоде проводили на основании шкалы Revised Cardiac Risk Index (RCRI) и классификации физического статуса пациентов Американского общества анестезиологов (ASA grade). Расчетный риск ССО по RCRI составлял 6% у 74 пациентов, 10,1% у 20 пациентов и 15% у 3 пациентов. Всем пациентам была подобрана оптимальная кардиальная, гипогликемическая терапия. В периоперационном и раннем послеоперационном периоде контролировали гемодинамические параметры, электролиты крови, поддерживали состояние эуволемии.
Во время онкохирургического этапа операций ССО не было. При хирургических вмешательствах использовали стандартизированный протокол мультимодальной анестезии, предусматривавший минимизацию хирургического стресса, достаточный уровень анальгезии и седации, надежную миорелаксацию и быстрый вывод из наркоза. Средняя продолжительность операций составила 219,1±9,5 мин, длительность нахождения в реанимационном отделении — 1,5 сут, в стационаре после операции — 12,2 сут. У 19 пациентов в раннем послеоперационном периоде возникли осложнения, из них у 7 (36,8%) — ССО. У 3 пациентов отмечены пароксизмы тахиформы фибрилляции предсердий, купированные в/в медикаментозной и электроимпульсной терапией, у 2 больных — декомпенсация исходной ХСН. Двое пациентов (мужчина 74 лет и женщина 76 лет с дооперационным уровнем NT-proBNP 81,2 и 324 пг/мл, соответственно) перенесли инфаркт миокарда без обструктивного поражения коронарных артерий (MINOCA). Одна пациентка 78 лет на 2-е сутки после операции перенесла транзиторную ишемическую атаку. Послеоперационная 30-дневная летальность составила 1,9% и не была связана с кардиоваскулярными осложнениями. Причиной смертности явилось прогрессирование полиорганной недостаточности на фоне инфекционных осложнений.
С целью выявления факторов, которые были ассоциированы с послеоперационными осложнениями, проведен однофакторный анализ. Анализ факторов риска послеоперационных осложнений в госпитальном периоде у кардиоонкологических пациентов после хирургического вмешательства по поводу КРР представлен в табл. 4. Осложненное послеоперационное течение зависело от выраженности сердечной недостаточности по классификации NYHA, индекса массы тела пациентов, сердечного порока и класса физического статуса по ASA. Осложненное течение достоверно удлиняло пребывание в отделении интенсивной терапии и стационаре.
Таблица 4. Анализ факторов риска послеоперационных осложнений
| Фактор | Итого (n=97) | Осложненное течение (n=19) | Неосложненное течение (n=78) | p-критерий |
| Возраст, годы | 72,8±6,8 | 72,5±6,8 | 73±6,9 | 0,9 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 25,9±3,9 | 30,0±5,3 | 26,6±4,3 | 0,026 |
| Пол, n: | ||||
| М | 51 | 12 | 39 | 0,11 |
| Ж | 46 | 7 | 39 | |
| Класс по ASA, n: | ||||
| I—II | 18 | 5 | 13 | 0,02 |
| III | 79 | 12 | 65 | |
| Класс ХСН по NYHA, n: | ||||
| 0—II | 83 | 15 | 68 | 0,02 |
| III—IV | 16 | 4 | 12 | 0,04 |
| Дезагреганты, n | 33 | 3 | 30 | 0,29 |
| Курение, n | 8 | 1 | 7 | 0,41 |
| Порок сердца, n | 4 | 3 | 1 | 0,004 |
| Патология щитовидной железа, n | 7 | 2 | 5 | 0,65 |
| ИБС, n | 22 | 2 | 20 | 0,97 |
| Артериальная гипертония, n | 59 | 10 | 49 | 0,54 |
| Фибрилляция предсердий, n | 13 | 4 | 9 | 0,36 |
| Тромбоэмболические осложнения, n | 7 | 3 | 4 | 0,96 |
| Постинфарктный кардиосклероз, n | 18 | 1 | 17 | 0,35 |
| Сахарный диабет | 13 | 5 | 8 | 0,31 |
| Ожирение (ИМТ>25 кг/м2), n | 61 | 12 | 49 | 0,03 |
| NT-proBNP, пг/мл | 607,9±70,0 | 796,5±95 | 500,3±56,8 | 0,82 |
| Продолжительность операции, мин | 219,1±9,5 | 222,8±10,9 | 217,7±9,2 | 0,49 |
| Пребывание в отделении после операции, сут | 12,2±5,9 | 14,9±6,1 | 10,7±3,7 | 0,00005 |
| Кровопотеря, мл | 81,9±11,0 | 67,8±4,2 | 86±12,1 | 0,09 |
| Индекс Charlson | 7,3±1,6 | 7,6±1,8 | 7,2±1,6 | 0,18 |
| RCRI | ||||
| 1—2 | 74 | 12 | 62 | 0,07 |
| 3—4 | 23 | 7 | 16 | |
| Общая летальность, % | 1,9 | — | — | — |
Обсуждение
КРР занимает третье место среди глобальных причин смертности от онкологических заболеваний с ежегодной распространенностью 30,1 и 22,7 случаев на 100 000 человек в год для мужчин и женщин, соответственно. КРР составляет 9,2—10% всех новых диагнозов злокачественных новообразований во всем мире [5]. Прогнозируется, что с технологическим прогрессом в развивающихся странах заболеваемость КРР в мире увеличится до 2,5 млн новых случаев к 2035 г. [1].
Резекция КРР — это часто выполняемое оперативное вмешательство с частотой осложнений около 30% [6]. В своем исследовании J.A. Govaert и соавт. [6] показали, что почти треть бюджетов больниц расходуется на лечение осложнений хирургического лечения. Послеоперационная смертность является важным показателем исхода после операции по поводу рака толстой кишки, особенно для групп высокого риска, в частности, пожилых людей. Таким образом, выявление пациентов с риском осложнений, в том числе и кардиоваскулярных, имеет большое практическое значение. В нашем одноцентровом проспективном исследовании при анализе основных хирургических показателей (время операции, кровопотеря) не было отмечено значимых отклонений от типичных параметров операций. Серьезные хирургические осложнения у данной категории пациентов развились в 19,5% случаев. Частота ССО составила 7,2% (36,8% в группе осложненных пациентов) при расчетном индексе RCRI 11,5%. Результаты данного исследования согласуются с предыдущими работами [7, 8], в которых мы изучали предикторы безопасности абдоминальных радикальных хирургических вмешательств у пожилых онкологических пациентов с коморбидной сердечно-сосудистой патологией. Цель онкохирургического радикального лечения коморбидного пациента старше 60 лет состоит в продлении жизни с минимальным риском периоперационных осложнений, в том числе кардиоваскулярных, и сохранением адекватного качества жизни в отдаленном послеоперационном периоде. Считаем полученный нами небольшой процент послеоперационных осложнений со стороны кардиоваскулярной системы (7,2% против 42% по данным мировой статистики) обусловленным прицельным и тщательным кардиомониторированием на всех этапах предоперационной подготовки и стационарного лечения пациентов старше 60 лет с КРР. Показатель достигнут благодаря слаженной работе мультидисциплинарной команды многопрофильной хирургической клиники.
К настоящему времени в литературе описаны многочисленные общие и модифицируемые факторы риска КРР и кардиоваскулярных болезней, что подчеркивает важность эффективных стратегий профилактики этих заболеваний.
Традиционно рассматриваемые как отдельные нозологические единицы четкие патофизиологические связи и перекрывающиеся факторы риска представляют собой возможность синергетического сотрудничества онкохирургов и кардиологов. Учитывая сложное взаимодействие обоих заболеваний и растущее число выживших после КРР, которые имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, необходимы междисциплинарные кардиоонкологические подходы для оптимального ухода за пожилыми онкологическими пациентами с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией от первичной профилактики до лечения острых заболеваний и долгосрочного наблюдения [7, 8].
На сегодняшний день известно, что частыми идентифицируемыми факторами риска послеоперационных осложнений являются пожилой возраст, коморбидные заболевания, высокий класс по ASA, экстренное оперативное вмешательство и запущенная стадия опухоли [9].
Представленное нами исследование ставит перед мультидисциплинарными клиницистами много вопросов. Большинство из них заслуживают обсуждения. Прежде всего это касается целесообразности предоперационной селективной коронарной ангиографии (КАГ) у пациентов старше 60 лет с сочетанной ИБС. До сих пор по данным литературы нет однозначного решения относительно стратегии лечения таких пациентов [2, 9—12]. Хорошо известно, что значимые (более 70%) стенотические поражения коронарных артерий со стентированием пораженных участков «откладывают» срок абдоминального вмешательства минимум на 3-6 мес в зависимости от наличия/отсутствия лекарственного покрытия коронарных стентов. Это крайне неоправданно у онкологических пациентов, которым предстоит оперативное вмешательство.
Отметим, что у пожилых пациентов с ИБС и КРР высоки риски кровотечений на фоне двойной дезагрегантной терапии, а также прогрессирования метастатического процесса. Наш клинический опыт, основанный на командной мультидисциплинарной работе, показывает, что КАГ у пациентов с ИБС и КРР выполняют в следующих случаях: при наличии высокого функционального класса стенокардии напряжения и покоя (по классификации Американского общества кардиологов), низкой толерантности к физическим нагрузкам по данным стресс-ЭхоКГ с нагрузочными пробами. В нашем исследовании у пациентов с КРР и ИБС, недавно перенесших прямую или непрямую реваскуляризацию миокарда, не было эпизодов острого коронарного синдрома и/или инфаркта миокарда в раннем послеоперационном периоде после радикального абдоминального хирургического лечения. Причина видится в индивидуальных клинико-терапевтических подходах. Мы не отменяли ацетилсалициловую кислоту и статины в лечебных дозах на всех этапах стационарного пребывания и старались как можно раньше возобновить исходную кардиальную и антикоагулянтную терапию в полном объеме.
По данным разных авторов, в том числе клинического исследования TIME-CHF, в дооперационном периоде у пожилых онкологических пациентов с коморбидной ХСН необходимо оценивать уровни сердечных биомаркеров — высокочувствительного тропонина и мозгового натрийуретического пептида [13, 14]. Оценка исходного уровня мозгового натрийуретического пептида необходима для определения как клинического кардиологического статуса, так и рисков кардиоваскулярных осложнений, в том числе обострения ХСН в раннем послеоперационном периоде. В нашем исследовании средняя концентрация NT-proBNP составила 593,6±54,3 пг/мл. Следует отметить, что в нашей работе высокий функциональный класс ХСН по NYHA достоверно коррелировал с послеоперационными осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.
Несмотря на полученный нами позитивный результат в отношении послеоперационных ССО, необходимо отметить, что прицельное и тщательное послеоперационное кардиомониторирование пожилых пациентов с КРР свидетельствует о потенциальной необходимости «агрессивного» лечения уже существующих коморбидных заболеваний.
Заключение
Дальнейший путь совершенствования лечебного и диагностического процессов у кардиоонкологических пациентов старше 60 лет нам представляется в расширении «клинических границ». Необходимо воспринимать колоректальный рак не как единственное заболевание, а разрабатывать персонифицированные клинические протоколы по безопасному ведению онкологических пациентов с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями до, во время и после радикальной операции. Необходимы своевременная персонализированная коррекция кардиальной терапии для снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений, разработка методов молекулярной и ДНК-терапии при прогрессировании КРР и ССЗ (по модели «генез-метод терапии»), оценка влияния состава и метаболической активности кишечной микробиоты на риск тяжелой дисплазии и злокачественной трансформации у пациентов с КРР и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Финансирование: НИР №0394-2020-0009.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.