Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.
МикроРНК-34а при сердечно-сосудистых заболеваниях: взгляд в будущее
Журнал: Кардиологический вестник. 2023;18(1): 14‑22
Прочитано: 2356 раз
Как цитировать:
Во всем мире активно изучаются эпигенетические процессы, участвующие в регуляции функции сердечно-сосудистой системы (ССС), к числу которых относят и регуляторную роль микрорибонуклеиновых кислот (микроРНК, miRNAs) [1]. MiRNAs — относительно новый класс эндогенных, некодирующих одноцепочечных малых RNAs, которые регулируют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне и различные процессы в живом организме, такие как пролиферация, дифференцировка клеток, воспаление, фиброз, апоптоз и другие [2]. Было показано, что отдельные miRNAs регулируют экспрессию ряда генов, и, наоборот, экспрессия отдельных генов может регулироваться несколькими miRNAs [2]. С момента их открытия, чуть более 20 лет назад, miRNAs были идентифицированы как ключевые регуляторы сложных биологических процессов, связанных с множественными сердечно-сосудистыми патологиями, включая гипертрофию левого желудочка (ЛЖ), ишемическую болезнь сердца (ИБС), сердечную недостаточность (СН), артериальную гипертензию (АГ) и аритмии [1—3]. Кроме того, с момента обнаружения того, что miRNAs присутствуют в циркуляции, они были исследованы как новые биомаркеры, особенно в контексте острого инфаркта миокарда (ОИМ) и СН [1, 3].
Значимые изменения уровня экспрессии miRNAs при многих болезнях позволили рассматривать их в качестве перспективных биомаркеров. Для них характерны 3 ключевых критерия так называемого идеального маркера: 1) достаточно высокая стабильность в биологических жидкостях; 2) устойчивость к влияниям извне, что позволяет эффективно выделять циркулирующие miRNAs из биологических жидкостей; 3) сопоставимость профилей miRNAs в норме у мужчин и женщин, а также у людей разных возрастных категорий. Основной недостаток miRNAs — высокая вариабельность уровня экспрессии, зависящая от многих факторов [4].
MiRNAs в крови присутствуют в чрезвычайно низких концентрациях, но достаточных для их обнаружения при помощи стандартной методики количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени [4—6].
На сегодняшний день miRNA-34a изучаются в роли диагностических биомаркеров и терапевтических мишеней при многих сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ). Имеющиеся результаты экспериментальных и клинических исследований показали серьезную значимость miRNA-34a при ССЗ [7—9].
В данном обзоре мы рассмотрели основные исследования, продемонстрировавшие потенциальную роль miRNA-34a при ССЗ.
Анализ источников литературы проводился в базах данных PubMed, РИНЦ, MedLine, Google Scholar, Science Direct. Рассматривались зарубежные и отечественные статьи. Поиск осуществлялся по следующим ключевым словам: микроРНК-34a, сердце, ССЗ, miRNA-34a, heart, cardiovascular diseases. Наш обзор в основном включает описания исследований, проведенных за последние 10 лет. Результаты различных наблюдений показывают, что существует серьезный научный интерес к роли miRNA-34a при кардиоваскулярной патологии.
MiRNAs относятся к классу эндогенных, малых, некодирующих RNA длиной 18—25, в среднем — 18 нуклеотидов. MiRNAs связываются с 3’-нетранслированными областями (UTR) матричных РНК (mRNA), чтобы ингибировать их трансляцию или индуцировать их деградацию, тем самым подавляя экспрессию генов на посттранскрипционном уровне. MiRNAs регулируют транскрипцию порядка 60% генов, в том числе важных участников процессов пролиферации, дифференцировки, клеточного роста и тканевого ремоделирования при ССЗ [7, 9].
Семейство miRNA-34 состоит из трех членов: miRNA-34a, miRNA-34b и miRNA-34c. Семейство miRNA-34 транскрибируется из двух различных наборов генов, расположенных в хромосомах 1 и 11. Экспрессия miRNA-34a выше, чем экспрессия miRNA-34b/c в большинстве органов и тканей человека, за исключением легких. В настоящее время экспрессия miRNA-34a в основном регулируется эпигенетической модификацией, транскрипционной регуляцией и другими молекулярными механизмами. Примечательно, что miRNA-34a играет решающую роль в различных процессах, включая апоптоз, воспаление, аутофагию, старение и фиброз, которые в конечном итоге способствуют сердечной дисфункции, что говорит о терапевтическом потенциале и перспективе влияния на miRNA-34a при ССЗ [7, 9].
Уровни miRNA-34a увеличиваются с возрастом в мышцах, сердце и сосудах, способствуют патологическому ремоделированию и функциональным нарушениям. В сосудистой стенке miRNA-34a играет негативную роль при старении эндотелиальных клеток (EC) и гладкомышечных клеток сосудов (VSMC), главным образом за счет прямой понижающей регуляции своей наиболее известной мишени — гена, связанного с долголетием, сиртуина 1 (SIRT1). Таким образом, miRNA-34a признан важным регулятором при ССЗ [7, 9].
F. Dong и соавт. обнаружили, что при ИМ сверхэкспрессия miRNA-34a способствует апоптозу путем ингибирования активности SIRT1 [10]. K. Iekushi и соавт. продемонстрировали, что инсулиноподобный фактор роста (IGF) ингибирует экспрессию предшественника miRNA-34a (pre-miRNA-34a) и тем самым уменьшает апоптоз кардиомиоцитов [11]. J. Baker и соавт. показали, что фосфатаза с двойной субстратной специфичностью (PTEN), отрицательный регулятор передачи сигналов фосфоинозитида-3-киназы (PI3K), была понижена, в то время как экспрессия miRNA-34a увеличена, а miRNA SIRT1 уменьшена в EC при окислительном стрессе [12]. Согласно данным M. He и соавт., M. Raddatz и соавт., гены Notch1 (кодирует трансмембранный рецепторный белок, входящий в семейство Notch), Smad4 (кодирует одноименный белок, который является транскрипционным фактором) и FOXO3 (кодирует белок из семейства факторов транскрипции Forkhead) являются генами-мишенями miRNA-34a [13, 14].
Результаты исследования K. Wu и соавт. продемонстрировали, что при врожденных пороках сердца miRNA-34a индуцирует дедукцию эмбриональных эндокардиальных клеток (ECC) и ускорение клеточного апоптоза за счет подавления Notch1 [15]. N. Yu и соавт. указали на то, что фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа (HIF-1α), ускоряет ангиогенез клеток трофобластов через сигнальный путь Notch1/ETBR (эндотелиновый рецептор типа B) [16]. Выводы J. Pan и соавт. показали, что miRNA-34a значительно стимулирует апоптоз кардиомиоцитов, индуцированный ишемией, путем нацеливания на Notch1 [17]. S. Sakai и соавт. выявили, что антагонист ETBR усиливает апоптоз и восприимчивость к апоптотическому агенту в гладкомышечных клетках легочной артерии человека, способствуя дальнейшему ремоделированию сосудов при легочной гипертензии [18].
Результаты Y. Huang и соавт. свидетельствуют о том, что miRNA-34a играет критическую роль в прогрессировании фиброза сердечной ткани путем прямого нацеливания на Smad4. Это позволяет предположить, что данная miRNA-34a может быть новым маркером прогрессирования сердечного фиброза, кроме того, ее ингибирование может стать многообещающей стратегией при лечении этой патологии [19].
G. Dorn выявил, что ингибирование miRNA-34a улучшало сердечную функцию во время старения и после ИМ за счет снижения гибели клеток и фиброза путем нацеливания на фосфатазу 1 ядерной таргетированной субъединицы (PNUTS), которая является важным регулятором эндогенной регенерации сердца [20].
H. Zhang и соавт. показали, что miRNA-34a ускоряла прогрессирование атеросклероза, регулируя экспрессию белка FOXO3. Как известно, FOXO3 играет решающую роль в сдерживании окислительного повреждения EC, индуцированных окисленными липопротеинами низкой плотности (oLDL), через сигнальный путь miRNA-34a/SIRT1/FOXO3 [21].
S. Natarajan и соавт. продемонстрировали, что FOXO3 ингибировал транскрипцию p53-зависимого модулятора апоптоза PUMA [22].
Было показано, что miRNA-34a подавляет аутофагию [7, 9]. Согласно данным H. Shao и соавт., miRNA-34a ингибирует аутофагию путем регулирования экспрессии фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) [23]. T. Ni и соавт. выявили, что ингибирование miRNA-34a усиливало аутофагию кардиомиоцитов и дополнительно улучшало сердечную функцию [24].
Фиброз — один из главных компонентов в прогрессировании большинства ССЗ, вызывающий структурные изменения миокарда и сосудистой стенки. Воспаление миокарда и окислительный стресс играют решающую роль в формировании фиброза и ремоделировании сердца. Было доказано, что miRNA-34a способствует сердечному фиброзу и старению [7, 9]. W. Bian и соавт. продемонстрировали важную роль miRNA-34a при апоптозе миокарда, гипертрофии миокарда, клеточном старении и нарушении метаболизма внеклеточного матрикса (ECM) [25]. C. Zhang и соавт. установили, что miRNA-34a может модулировать индуцированную трансформирующим фактором роста бета (TGF-β1) пролиферацию сердечных фибробластов путем нацеливания на ядерный протоонкоген c-ski, кроме того, ингибитор miRNA-34a уменьшает эти изменения [26]. Так, B. Bernardo и соавт. показали, что miRNA-34a ослаблял ИМ-индуцированное ремоделирование желудочков и увеличение предсердий и улучшал сердечную функцию при участии Notch1 [27].
Таким образом, miRNA-34a играет жизненно важную роль в контроле клеточного апоптоза, аутофагии, воспаления, старения, фиброза и ремоделирования посредством сигнальных путей Smad4/TGF-β1, FOXO3/PUMA, Notch1/ETBR, PTEN/PI3K/SIRT1 и FOXM1/NRF2/HO-1 [7, 9], (рис. 1).
Рис. 1. Регуляторные роли и основные механизмы miR-34a при сердечно-сосудистой патологии.
MiRNA-34a — микроРНК-34а; SIRT1 — сиртуин 1; Smad4 — ген, кодирующий одноименный белок, являющийся транскрипционным фактором; FOXO3 — ген, кодирующий белок из семейства факторов транскрипции Forkhead; Notch1 — ген, кодирующий трансмембранный рецепторный белок, входящий в семейство Notch; PTEN — фосфатаза с двойной субстратной специфичностью; PNUTS — фосфатаза 1 ядерной таргетированной субъединицы; TGF-β 1 — трансформирующий фактор роста бета; PUMA — проапоптотический протеин из семейства Bcl-2; ETBR — эндотелиновый рецептор типа B; PI3K — фосфоинозитид-3-киназа; NRF2 — фактор-2, связанный с эритроидным ядерным фактором; HO-1 — гемоксигеназа-1; E-cad — E-кадгерин; p62 — белок, также называемый секвестосомой 1; a-SMA — гладкомышечный актин альфа; IL — интерлейкин; ECM — внеклеточный матрикс; EMT — эпителиально-мезенхимальный переход; TNF-α — фактор некроза опухоли альфа.
Атеросклероз является хроническим воспалительным заболеванием, характеризующимся накоплением липидов в артериальных стенках и считается основной причиной ИБС. В последние годы активно изучается место miRNA-34a во многих процессах, связанных с атерогенезом, включая метаболизм липопротеинов, дисфункцию сосудистого эндотелия, активацию тромбоцитов и моноцитов, функционирование VSMC [7, 9, 28].
Ряд исследований показал, что макрофаги играют решающую роль в патогенезе атеросклероза, но молекулярные механизмы до сих пор остаются малоизученными [7]. Y. Xu и соавт. обнаружили, что miRNA-34a является ключевым регулятором оттока холестерина макрофагов и обратного транспорта холестерина путем модуляции аденозинтрифосфат-связывающего (АТФ) кассетного переносчика ABCA1 (ABCA1) и АТФ кассетного подсемейства G-члена 1 (ABCG1). Также исследователи выявили, что miRNA-34a регулирует поляризацию макрофагов M1 и M2 посредством Х-рецептора печени α (LXR α). Вместе с тем глобальная потеря miRNA-34a снижала всасывание холестерина в кишечнике путем ингибирования фермента суперсемейства цитохромов Р450 холестерол-7α-гидроксилазы (CYP7A1) и 12α-гидроксилазы стерола (CYP8B1). Ингибирование miRNA-34a способствовало регрессии атеросклероза и обращало вспять метаболические нарушения, вызванные диетой с высоким содержанием жиров (HFD). Исследование показало центральную роль miRNA-34a в регулировании оттока холестерина макрофагов, воспалении и атеросклерозе. Кроме того, полученные данные предполагают, что miRNA-34a является перспективной мишенью для лечения кардиометаболических заболеваний [29], (рис. 2).
Рис. 2. Участие miRNA-34a в регуляции атерогенеза.
MiRNA-34a — микроРНК-34а; ABCA1 — аденозинтрифосфат-связывающий кассетный переносчик; ABCG1 — аденозинтрифосфат-связывающее кассетное подсемейство G-члена 1; LXR-α — X-рецептор печени α; CYP7A1 — фермент суперсемейства цитохромов Р450 холестерол-7α-гидроксилазы; CYP8B1 — фермент 12α-гидроксилазы стерола; IL-6 — интерлейкин 6; ХС — холестерин; TNF-α — фактор некроза опухоли альфа; SR-BI — рецептор-мусорщик класса B-типа 1; MCP-1 — моноцитарный хемоаттрактантный белок 1; KLF4 — обогащенный кишечником Krüppel-подобный фактор; M — макрофаги.
Было показано, что несколько miRNAs участвуют в эндотелиальной дисфункции при атеросклерозе [6]. Тем не менее основные механизмы miRNA-34a в апоптозе EC, ассоциированных с атеросклерозом, остаются малоизученными.
В качестве модели атеросклероза in vivo G. Su и соавт. использовали мышей с дефицитом аполипопротеина E (ApoE–/–), находящихся на HFD. В качестве модели атеросклероза in vitro применяли обработанные окисленным липопротеином низкой плотности (ox-LDL) EC аорты человека (HAEC). Pecam-1+ (гликопротеин, мембранный белок из суперсемейства иммуноглобулинов, относится к классу молекул клеточной адгезии) выделяли из дуги аорты с помощью проточной цитометрии. Выявлено, что miRNA-34a повышалась у HFD-индуцированных мышей ApoE–/– и в HAEC, получавших ox-LDL. Ингибитор miRNA-34a уменьшал атеросклеротические поражения и апоптоз Pecam-1+ у мышей ApoE–/–. Кроме того, он значительно повышал жизнеспособность клеток, понижал остановку клеточного цикла и апоптоз в HAEC, обработанных ox-LDL. Регулятор апоптоза Bcl-2 был идентифицирован как мишень miRNA-34a, а miRNA-34a ингибировала экспрессию Bcl-2 посредством связывания с его 3’UTR. Избыточная экспрессия Bcl-2 резко обращала вспять опосредованное miRNA-34a ингибирование роста клеток и стимулирование апоптоза в HAEC, подвергшихся воздействию ox-LDL. Истощение miRNA-34a способствовало росту EC и блокировало апоптоз при атеросклерозе за счет усиления Bcl-2. Таким образом, получены весьма интересные данные о возможных новых терапевтических мишенях при лечении атеросклероза [30].
T. Ito и соавт. показали, что сверхэкспрессия miRNA-34a индуцирует старение EC, а также подавляет их пролиферацию путем ингибирования прогрессирования клеточного цикла. Авторы также обнаружили, что SIRT1 является мишенью miRNA-34a. Сверхэкспрессия miRNA-34a ингибировала экспрессию белка SIRT1, а нокдаун miRNA-34a усиливал экспрессию SIRT1. MiRNA-34a частично запускал старение эндотелия посредством SIRT1, поскольку форсированная экспрессия SIRT1 блокировала способность miRNA-34a индуцировать старение. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что miRNA-34a способствует старению эндотелия за счет подавления SIRT1 [31].
Y. Xu и соавт. выявили, что путь miRNA-34a/ядерный фактор гепатоцитов 4-альфа (HNF4α) может играть решающую роль в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени и регулировать метаболизм липопротеинов плазмы. Кроме того, показано, что miRNA-34a снижает развитие атеросклероза при ApoE–/– мышей посредством ингибирования экспрессии HNF4α [29].
Как известно, при формировании хронической почечной недостаточности (ХПН) уремические токсины, в том числе индоксилсульфат (IS), являются основными факторами риска развития атеросклероза. X. Li и соавт. продемонстрировали, что IS может ингибировать пролиферацию, миграцию и способствовать апоптозу клеток эндотелия пупочной вены человека (HUVEC) и VSMC посредством сигнала Notch1 и белков, родственных miRNA-34a, путем повышающей регуляции miRNA-34a. Эти результаты могут дать новое представление об основном механизме атеросклероза при ХПН [32].
H. Han и соавт. определяли уровни miRNAs-34a, -21, -23a, -30a и -106b у 32 пациентов с ИБС и 20 здоровых людей (группа контроля). MiRNA-34a, -21 и -23a были значительно повышены у пациентов с ИБС по сравнению со здоровыми людьми (все p<0,01). Таким образом, данные miRNAs могут служить биомаркерами развития и прогрессирования ИБС [33].
A. Gatsiou и соавт. показали, что высокий уровень miRNA-34a был независимо обусловлен наличием ИБС (ОШ (отношение шансов) (95% ДИ (доверительный интервал) 3,87 (1,56—9,56); p=0,003). Повышенные уровни miRNA-34a обратно связаны с экспрессией SIRT1 и мембранным белком, лигандом для рецептора Notch1 (Jag1), Notch1, бета-катенином (CTNNB1) и циклическим AMP-зависимым фактором транскрипции (ATF-1). Лейкоцит-специфическое удаление miRNA-34a a/b/c уменьшало развитие атеросклеротических бляшек и увеличивало экспрессию Sirt1 и Jag1 в мышиной модели атеросклероза [34].
H. Li и соавт. определяли уровень miRNA-34a у пациентов с ИБС (203 пациентов и 100 здоровых человек контрольной группы). Уровень miRNA-34a был повышен у больных ИБС по сравнению с контрольной группой (p<0,001) и продемонстрировал диагностическую ценность (AUC (площадь под кривой): 0,899, 95% ДИ 0,865—0,934). Кроме того, у лиц, страдающих ИБС, уровень miRNA-34a положительно коррелировал с концентрацией триглицеридов (p<0,001), общего холестерина (p=0,022) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛНП) (p=0,004). Экспрессия miRNA-34a была положительно связана с С-реактивным белком (CRP) (p<0,001), TNF-α (p=0,005), интерлейкином (IL)-1β (p=0,020), IL-17A (p<0,001), молекулой адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1) (p<0,001) и молекулой межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) (p=0,010) у больных ИБС. Авторы пришли к выводу, что miRNA-34a может служить диагностическим маркером при ИБС [35].
Согласно данным J. Li и соавт., экспрессия miRNA-34a увеличилась у крыс с ИМ, что привело к апоптозу миокарда, фиброзу и сердечной дисфункции через канонический сигнальный путь Wnt/β-катенин. Это говорит в пользу того, что miRNA-34a может стать потенциальной терапевтической мишенью при ИМ [36].
Исследование H. Lakhani и соавт. посвящено изучению уровней miRNA-34a в первые сутки после развития ИМ у 43 лиц. Больные были разделены на три группы: пациенты с ИМ и нормальной ФВ ЛЖ (n=13), с ИМ с низкой ФВ (n=16) и здоровые добровольцы (n=14). Циркулирующие уровни miRNA-34a, miRNA-208b и miRNA-126 положительно коррелировали между собой и показали повышенные уровни в группе у пациентов с ИМ, особенно в группе низкой ФВ ЛЖ. Данные результаты подтверждают возможность применения этих биомаркеров в качестве диагностических инструментов у исследуемой категории больных [37].
Показано увеличение микроРНК-34a при СН [7, 9, 38].
S. Matsumoto и соавт. провели работу по идентификации циркулирующих miRNAs, которые могут служить надежными предикторами развития ишемической СН у пациентов после ОИМ. Среди 377 исследованных miRNAs уровень только трех из них (miRNA-192, miRNA-194 и miRNA-34а) в сыворотке крови достоверно повышался у больных ОИМ с последующим развитием ишемической СН. Кроме того, уровни экспрессии miRNA-194 и miRNA-34a достоверно коррелировали с конечно-диастолическим размером левого желудочка (КДР ЛЖ) через 1 год после ОИМ. Таким образом, авторы предполагают, что уровни этих трех циркулирующих miRNAs имеют ценность для прогнозирования риска развития ишемической СН после ОИМ [39].
Результаты работы J. Hu и соавт. показали, что miRNA-34a является важным биомаркером для прогнозирования ремоделирования ЛЖ после ОИМ. Повышенные уровни miRNA-34a нарушают механизмы сокращения и возбуждения миокарда, что в дальнейшем приводит к сердечной дисфункции посредством нацеливания на соединительный белок 2 (юнктофилин 2, Jph2). Антагонист miRNA-34a значительно уменьшал выраженность СН [40].
P. Lv и соавт. изучали miRNAs у 359 пациентов, перенесших ИМ. Было выявлено, что повышенные уровни miRNAs были тесно связаны с риском смертности или СН в течение 6 мес (miRNA-208b: ОШ=17,91, 95% ДИ 2,07—98,81, p=0,003; miRNA-34а: ОШ=4,18, 95% ДИ 1,36—12,83, p=0,012; комбинация двух данных miRNAs: ОШ=18,73, 95% ДИ 1,96—101,23, p=0,000). Эти результаты показали, что циркулирующие miRNA-208b и miRNA-34a возможно позиционировать как прогностические биологические маркеры у больных, которые перенесли ИМ [41].
Индуцированная ишемией/реперфузией (И/Р) гибель кардиомиоцитов является основным барьером, ограничивающим восстановление функции сердца у больных ОИМ. Активные формы кислорода, генерируемые митохондриями, приводят к гибели кардиомиоцитов при И/Р-повреждении (IRI) сердца [7].
Было продемонстрировано, что сверхэкспрессия miRNA-34a усугубляет IRI миокарда за счет увеличения апоптоза клеток и размера инфаркта, снижения функции ЛЖ, в то время как подавление miRNA-34a уменьшает IRI миокарда [42].
Q. Li и соавт. наблюдали, что уровень miRNA-34a был значительно повышен у крыс с IRI по сравнению с грызунами контрольной группы. Инъекция аденовируса, ингибирующего miRNA-34a, в переднюю стенку ЛЖ улучшала функцию сердца и уменьшала повреждение миокарда. Кардиомиоциты H9c2, подвергнутые реоксигенации (H/R), демонстрировали очевидное увеличение экспрессии miRNA-34a. Кроме того, ингибитор miRNA-34a облегчал H/R-индуцированное повреждение митохондрий. Регулятор апоптоза Bcl-2 был идентифицирован как целевой ген miRNA-34a. Нокдаун Bcl-2 нивелировал кардиопротективный эффект ингибитора miRNA-34a в клетках H9c2. Таким образом, данное исследование демонстрирует, что ингибирование miRNA-34a обладает терапевтическим потенциалом при лечении IRI [43].
Было продемонстрировано, что метформин оказывает благотворное воздействие при IRI. Цель работы W. Li и соавт. состояла в том, чтобы определить механизмы, с помощью которых метформин уменьшает апоптоз миокарда при IRI. В модели IRI in vivo у крыс метформин уменьшал площадь повреждения миокарда и подавлял индукцию каспазы-3 (CASP3), одного из ферментов, принимающих участие в развитии апоптоза. Также метформин снижал экспрессию miRNA-34a, которая активируется при IRI, что, в свою очередь, приводило к соответствующим изменениям экспрессии регулятора апоптоза Bcl-2. Как было выявлено, Bcl-2 является прямой мишенью miRNA-34a как in vitro, так и in vivo. Для дальнейшего изучения роли miRNA-34a клетки H9C2 трансфицировали миметиком и ингибитором miRNA-34a. Сверхэкспрессия miRNA-34a увеличивала апоптоз в клетках H9C2. Метформин снижал активность деацетилирования SIRT1, что приводило к снижению уровней miRNA-34a. Таким образом, метформин может быть полезен при лечении IRI миокарда [44].
В настоящее время существует небольшое количество работ, посвященных изучению роли miRNA-34a при кардиомиопатиях (КМП). Было показано, что miRNA-34a является отрицательным регулятором при гипертрофической КМП, усугубляя воспаление клеток миокарда через сигнальный путь трансформирующего фактора роста бета TGF-β/канонический путь Smad [45]. Согласно данным S. Costantino и соавт., miRNA-34a чрезмерно экспрессировалась при диабетической КМП и способствовала апоптозу при данной патологии [46]. L. Gao и соавт. показали, что miRNA-34a усиливала глюкозо-индуцированное воспаление, окислительный стресс и гибель клеток, нацеливаясь на SIRT1 в клетках H9C2 [47]. T. Ni и соавт. продемонстрировали, что трансфекция ингибитором miRNA-34a значительно снижала клеточный апоптоз при диабетической КМП; лечение дигидромирицетином уменьшало экспрессию miRNA-34a и сердечную дисфункцию, восстанавливало аутофагию при рассматриваемом заболевании [48]. B. Bernardo и соавт. в своем исследовании установили повышение miRNA-34a в сердцах мышей с диабетической КМП, кроме того, авторы выявили, что винкулин является мишенью miRNA-34a. Было показано, что ингибирование miRNA-34a не оказывает существенного влияния на диастолическую функцию ЛЖ и размер предсердий, но умеренно воздействует на уменьшение фиброза сердца и экспрессии мозгового натрийуретического пептида (BNP) [49].
Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее часто встречающейся аритмией. Было показано, что miRNAs играют важную роль при ФП. Калиевый канал TASK-1 представляет собой предсердно-специфический ионный канал, активность которого повышается при ФП. Ингибирование тока TASK-1 удлиняет продолжительность предсердного потенциала действия до тех же уровней, что и у пациентов с синусовым ритмом. F. Wiedmann и соавт. установили, что miRNA-34a увеличивала экспрессию и ток TASK-1. КДР ЛЖ, конечно-систолический размер левого желудочка (КСР ЛЖ), диаметр левого предсердия, предсердный коллаген альфа-1 типа I и экспрессия канала TASK-1 были связаны с повышенной экспрессией miRNA-25, -21, -34a, -23a, -124, -1 и -29b, а также со снижением экспрессии miRNA-9 и miRNA-485. Эти результаты свидетельствуют о важном патофизиологическом участии miRNAs в регуляции экспрессии калиевого канала TASK-1 в предсердиях у пациентов с ФП [50].
Недавно было продемонстрированно, что анкирин-B (Ank-B), адаптерный белок, связан с ФП. Работа Y. Zhu и соавт. была направлена на изучение того, играет ли miRNA-34a роль при ФП посредством регуляции экспрессии Ank-B. Обнаружено, что уровень экспрессии Ank-B был ниже в ткани предсердий у пациентов с ФП по сравнению с больными без ФП. Показано, что 3’-нетранслируемая область Ankyrin 2 (ген, кодирующий Ank-B) содержит сайты связывания miRNA-34a. Кроме того, уровни экспрессии Ank-B и натрий-кальциевого обменника 1 (партнер по связыванию Ank-B, важный для гомеостаза Ca2+), а также внутриклеточная передача сигналов Ca2+ были изменены после модуляции miRNA-34a. Таким образом, miRNA-34a может иметь большое значение в электрофизиологическом ремоделировании и развитии ФП посредством регуляции экспрессии Ank-B [51].
Исследование S. Xiao и соавт. было направлено на выявление потенциальных новых биомаркеров при персистирующей ФП. Авторы установили, что miRNA-34a, которая может нацеливаться на регулятор кальциневрина 1 (RCAN1) и кальциневриновую субъединицу B типа 1 (PPP3R1) через сигнальный путь кальцинейрин-ядерный фактор активированных Т-клеток (NFAT), играет весомую роль при ФП [52].
Использование miRNAs в медицине в качестве диагностических и прогностических биологических маркеров является предметом активного изучения, но пока далеко от практической реализации. Все еще не созданы диагностические панели, основанные на оценке уровней miRNAs, которые были бы более чувствительны, специфичны и экономически выгодны, чем имеющиеся на данный момент биомаркеры. Применение miRNAs в качестве терапевтической мишени тоже пока не реализовано. В настоящее время широко проводятся испытания, посвященные аспектам внедрения антисмысловых олигонуклеотидов, миметиков и ингибиторов различных miRNAs как лекарственные средства.
Экспериментальные и клинические исследования продемонстрировали весомую значимость miRNA-34a при ССЗ. Было выявлено, что гиперэкспрессия miRNA-34a подавляет аутофагию и способствует апоптозу, воспалению, фиброзу, ремоделированию, старению и дисфункции сердца. Показано, что ингибирование miRNA-34a усиливает аутофагию, уменьшает апоптоз, оказывает антиоксидантное и антифиброзное действие на ССС. В приведенном обзоре систематически представлена регуляторная роль miRNA-34a при сердечно-сосудистой патологии и приведены доказательства пользы использования miRNA-34a в качестве потенциальной терапевтической мишени. Необходимы дальнейшие дополнительные доклинические и клинические испытания для выявления потенциальных преимуществ и побочных эффектов ингибиторов miRNA-34a при ССЗ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
