АБТ — антибактериальная терапия

алло-ТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

НП — нейтропения

НПЛ — нейтропеническая лихорадка

СО — слизистые оболочки

ФНП — фебрильная нейтропения

Несмотря на высокую эффективность трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) при лечении тяжелых онкологических и неонкологических заболеваний кроветворной ткани и лимфоидных органов, а также ряда аутоиммунных заболеваний, множественные осложнения раннего и позднего посттрансплантационного периодов значительно ухудшают выживаемость пациентов, перенесших этот вид лечения [1—5]. Летальность в периоде до приживления трансплантата, ассоциированная с инфекционными осложнениями, достигает 1,8—2,5% [6, 7].

Использование цитостатических препаратов в рамках режима кондиционирования и иммуносупрессивная профилактика и терапия реакции трансплантат против хозяина приводят к глубокому нарушению всех функций противоинфекционного иммунитета и крайне высокому риску развития инфекционных осложнений, в первую очередь тяжелых бактериальных инфекций, на протяжение многих месяцев, а иногда и лет.

Наиболее значительной составляющей комплексного нарушения иммунитета в раннем посттрансплантационном периоде является глубокая нейтропения (НП), которая может сопровождаться присоединением инфекции с повышением температуры тела до фебрильной — фебрильной нейтропенией (ФНП).

Длительность периода НП зависит преимущественно от состояния основного заболевания на момент трансплантации, интенсивности режима кондиционирования, источника гемопоэтических стволовых клеток. Эти факторы в сочетании с другими осложнениями (постцитостатическая энтеропатия и мукозит полости рта), а также наличие очагов хронической инфекции, использование центральных венозных и мочевых катетеров определяют тяжесть, характер и частоту развития инфекционных осложнений в раннем посттрансплантационном периоде после алло-ТГСК [8—10].

Часто признаки инфекционного процесса у больных со сниженным иммунитетом не имеют четко очерченной клинической картины: невозможно локализовать очаг инфекции, нарушения температуры тела носят атипичный характер (субфебрилитет или однократный подъем температуры непосредственно перед развитием картины септического шока), отсутствует гнойное отделяемое в мягкотканных инфильтратах с выраженным геморрагическим компонентом и т. д. В этих ситуациях выявить вероятный источник инфекционного процесса представляется возможным не более чем у 30—40% пациентов с ФНП. Среди верифицированных патогенов бактериальные возбудители составляют 78—90%, грибы 5—20%, вирусы 2—5% [8, 9, 11—14].

По данным литературы [15, 16], наиболее частыми бактериальными возбудителями инфекций у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получающих противоопухолевую химиотерапию, и реципиентов трансплантата костного мозга являются грамположительные возбудители — стрептококки (Streptococcus viridans) и стафилококки (Streptococcus epidermidis). Однако, являясь наиболее частыми инфекциями, в первую очередь ассоциированными с наличием катетера, у пациентов с НП и глубокой иммуносупрессией, они значительно реже приводят к развитию тяжелых осложнений (сепсис, септический шок) и летальному исходу. Наибольшую опасность развития угрожающих жизни инфекций представляют грамотрицательные микроорганизмы (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter baumanii и др.). Эти возбудители характеризуются высоким содержанием липополисахарида в клеточной стенке, что может привести к фульминантному развитию септического шока или стремительному формированию полиорганной недостаточности. Еще одной особенностью грамотрицательных бактерий является способность к быстрому формированию антибиотикорезистентности.

Лечение бактериальных инфекций у пациентов в раннем периоде после алло-ТГСК основывается на эмпирическом применении антибиотиков широкого спектра действия, направленных против как грамположительных, так и грамотрицательных возбудителей. При выборе режима терапии необходимо учитывать не только риск развития инфекционных осложнений у пациента с НП, но и локальную распространенность и чувствительность возбудителей в клинике. В отдельных случаях, на основании анамнестических данных (известная колонизация желудочно-кишечного тракта — ЖКТ, полости рта, дыхательных или мочевыводящих путей или перенесенные на предыдущих этапах лечения инфекции, вызванные определенным микроорганизмом) алгоритм эмпирической терапии может быть модифицирован [17].

Цель исследования: изучить частоту развития, факторы риска развития бактериальных инфекций и эффективность эмпирической антибактериальной терапии (АБТ) у пациентов в раннем периоде после алло-ТГСК.

В исследование включили 155 пациентов со злокачественными заболеваниями системы крови и наследственными заболеваниями, которым выполнена алло-ТГСК с ноября 2009 г. по июнь 2013 г. в клинике НИИ детской гематологии, онкологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой (дир. — проф. Б.В. Афанасьев) Первого Санкт-Петербургского ГМУ им. акад. И.П. Павлова. Демографические характеристики, распределение пациентов в зависимости от диагноза и стадии заболевания представлены в табл. 1.

Отбор пациентов для проведения алло-ТГСК, выбор режима кондиционирования, профилактики острой реакции трансплантат против хозяина осуществляли в соответствии с рекомендациями Европейской рабочей группы по трансплантации костного мозга (EBMT). Миелоаблативное кондиционирование использовано у 39% пациентов. Диагностику и профилактику инфекционных осложнений у реципиентов проводили в соответствии с рекомендациями Европейской конференции по инфекционным осложнениям при лейкозах (ECIL 1−4-th, 2005—2012 гг.) [7].

Всем пациентам в периоде НП (в соответствии с критериями СТС) проводили медикаментозную антибактериальную профилактику препаратами фторхинолоновой группы (ципрофлоксацин 500—1000 мг/сут или офлоксацин 400—800 мг/сут) с момента начала режима кондиционирования и на всем протяжении НП до момента восстановления количества нейтрофильных гранулоцитов до 0,5·10⁹/л, абсолютного количества лейкоцитов до 1,0·10⁹/л либо до начала системной АБТ [8—10].

Согласно критериям Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) ФНП характеризовалась как не менее чем двукратное повышение температуры тела более 38 °C в течение суток или однократное повышение температуры более 38,3 °С при НП 0,5·10⁹/л (либо 1,0·10⁹/л, но с тенденцией к быстрому снижению количества нейтрофилов) [18].

Проводимую АБТ, модификацию и смену антибактериальных препаратов считали эффективными при стойком снижении температуры тела у пациента ниже 37,5 °С и наличии положительной динамики в разрешении клинических симптомов инфекции.

Статистическую обработку данных исследования проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0. Для проверки гипотезы о нормальности распределения данных использовали критерий W Шапиро—Уилкса. Сравнение двух несвязанных групп осуществляли с помощью непараметрического критерия U Манна—Уитни. Для исследования связей между изучаемыми параметрами использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Данные представлены в виде медианы и размаха абсолютных значений. Различия считали достоверными при p<0,05.

Частота развития нейтропенической лихорадки (НПЛ) у пациентов после алло-ТГСК составила 63% (98 из 155). Медиана сроков развития ФНП приходилась на +6-й день (–4—+28-й день) после алло-ТГСК, медиана длительности ФНП составила 6 дней (1—24 дня) (см. рисунок).

Анализ характеристик периода НП у пациентов после алло-ТГСК показал, что продолжительность миелотоксического агранулоцитоза (нейтрофилы менее 0,5·10⁹/л) и лейкопении IV степени (лейкоциты менее 1·10⁹/л), а также восстановление числа нейтрофилов более 0,5·10⁹/л достоверно не зависели от вида режима кондиционирования (табл. 2).

В группе пациентов, у которых длительность периода НП составляла более 10 дней, НПЛ отмечена в 68% (73 из 107) случаев. При сокращении сроков НП развитие НПЛ составило 52% (25 из 48; p=0,041).

Среди пациентов с инвазивным микозом на момент алло-ТГСК частота НПЛ составила 46% (12 из 26). В 67% (86 из 126) случаев ФНП зарегистрирована в группе пациентов, у которых на момент алло-ТГСК инвазивный микоз не диагностирован (p=0,041). Более низкая частота ФНП у пациентов с инвазивным микозом может быть объяснена эффективной вторичной противогрибковой профилактикой в данной группе больных.

Среди пациентов с мукозитом I—IV степени частота развития эпизодов ФНП оказалась достоверно выше и составила 69% (71 из 103) против 52% (27 из 52) у пациентов без клинических проявлений поражения слизистых оболочек — СО (p=0,02).

Результаты исследования показали, что у пациентов с признаками тяжелого мукозита полости рта в случае развития ФНП (71 из 103) отмечается обильный рост условно-патогенной микрофлоры и/или колонизация патологическими микроорганизмами СО полости рта. Отмечен весьма разнообразный спектр выделенных штаммов. В 32 (45%) из 71 случая получены грамположительные бактерии, при этом доминировали грамположительные кокки, а среди грамотрицательных чаще встречались K. pneumoniae, Enterobacter cloacae — 17 (24%) из 71.

При эмпирическом назначении антибактериальных препаратов у пациентов с ФНП после алло-ТГСК положительный результат лечения достигнут в 57% случаев (56 из 98). В том числе в 25% (24 из 98) при использовании только антибактериальных препаратов первого ряда и в 32% (32 из 98) с модификациями при комбинации с другими антибиотиками и/или противогрибковыми препаратами.

Отсутствие эффекта эмпирической АБТ ФНП с необходимостью полной отмены препаратов первого ряда, в том числе с летальным исходом у одного пациента в течение 72 ч с момента назначения антибиотиков, наблюдалось в 43% (42 из 98) случаев.

Ранняя летальность при развитии НПЛ составила 2%. Случаи ранней смерти зафиксированы на 3-й и 4-й дни с момента начала эмпирической АБТ препаратами широкого спектра действия на фоне прогрессирования основного заболевания, длительной противоопухолевой терапии и аплазии кроветворения. В табл. 3 представлены результаты анализа эффективности эмпирической АБТ у пациентов с ФНП после алло-ТГСК.

Наиболее часто в лечении ФНП у пациентов после алло-ТГСК в качестве первого ряда использованы монорежимы АБТ (59%). В остальных случаях применены режимы комбинированной терапии, из них схема аминогликозид + В-лактамный антибиотик использована в 31% случаев и в 10% — другие комбинации антибактериальных средств.

При монотерапии использовали В-лактамные антибиотики, обладающие активностью в отношении грамположительных бактерий, включая P. aeruginosa: цефалоспорины III—IV поколения (цефтриаксон, цефоперазон/сульбактам, цефепим) — в 25% случаев, карбапенемы (имипенем, меропенем, дорипенем) — в 31%, защищенные пенициллины (пиперациллин/тазобактам) и комбинированный препарат группы пенициллинов (амоксиклав) — в 1%. В единичных случаях назначали циклические гликопептиды (ванкомицин) — 2%.

Наиболее эффективными в режиме монотерапии оказались карбапенемы (43%), антипсевдомонадные пенициллины, в меньшей степени — цефалоспорины III—IV поколения (38%) — преимущественно цефоперазон/сульбактам (в 6 из 15 случаев).

В качестве терапии первого ряда при ФНП также использовали комбинации аминогликозида (амикацин, нетилмицин) с цефалоспоринами III—IV поколений (цефтриаксон, цефоперазон/сульбактам, цефепим) — 23%, карбапенемами (имипенем, меропенем) — 6%, с комбинированным препаратом группы пенициллинов — 1%.

Эффективность комбинированных схем АБТ первого ряда с амикацином несколько выше, чем эффективность тех же антибиотиков в монорежиме.

Среди других комбинированных режимов АБТ чаще назначали схемы карбапенем + циклический гликопептид/оксазолидинон (ванкомицин/линезолид) — 8%. Схемы карбапенем + антипсевдомонадный пенициллин, цефалоспорины III поколения + циклический гликопептид использовали не более чем в 1% случаев. Высокую эффективность проявила схема карбапенем + циклический гликопептид/оксазолидинон (более 80%). В табл. 4 представлены результаты анализа эффективности различных схем эмпирической АБТ при ФНП.

Установлено, что в период развития НП до приживления трансплантата чаще встречаются инфекции, вызванные грамположительной микрофлорой (45%). В позднем посттрансплантационном периоде этот показатель составляет 27% (p=0,037). Одним из главных источников инфекции у реципиентов алло-ТГСК является ЖКТ при наличии клинических проявлений тяжелого мукозита. Так, частота НПЛ при повреждении СО ЖКТ достигает 69% (p=0,02), при этом в 45% случаев наблюдается обильная колонизация грамположительной микрофлорой. Верификация очага инфекции в полости рта, даже на уровне носительства или латентно протекающей инфекции и его санация до алло-ТГСК — важная мера профилактики инфекционных осложнений.

Наиболее клинически значимым фактором риска развития инфекции у пациентов после алло-ТГСК являются продолжительность НП более 10 дней (p=0,041), а также наличие инвазивного микоза перед выполнением трансплантации и адекватная профилактика грибковых осложнений (p=0,041).

В соответствии современным рекомендациям по лечению пациентов с неосложненными случаями ФНП основой для выбора стартовой эмпирической терапии служат B-лактамные антибиотики. Согласно многочисленным исследованиям эмпирическая монотерапия ФНП цефалоспоринами III—IV поколения или карбопенемами так же эффективна, как и в комбинации с аминогликозидами.

При сравнении эффективности стартовой АБТ ФНП мы отметили некоторое преимущество при назначении комбинации В-лактамных антибиотиков с аминогликозидами (43% против 25% при монотерапии). Полученные результаты могут быть связаны с тем, что за последнее время отмечен рост числа инфекционных осложнений, вызванных грамотрицательными возбудителями, устойчивыми к В-лактамным антибиотикам.

Комбинация В-лактамов и циклических гликопептидов (ванкомицина) при лечении пациентов с ФНП после алло-ТГСК также демонстрирует высокую эффективность. Однако следует иметь ввиду, что назначение ванкомицина в качестве стартовой эмпирической терапии имеет соответствующие показания согласно рекомендациям ECIL: специфические признаки инфекции, колонизация грамположительной микрофлорой и/или ее выявление в гемокультуре до определения чувствительности, гемодинамическая нестабильность.

По данным нашего исследования, ФНП, связанная с инфекциями, отмечается в раннем посттрансплантационном периоде у 68% больных. Основными возбудителями являются грамположительные бактерии, а факторами риска — продолжительность периода НП, колонизация полости рта патогенной микрофлорой, отсутствие инвазивного микоза при алло-ТГСК. Антибактериальная профилактика достоверно снижает частоту развития бактериальных осложнений. Эмпирическая монотерапия инфекции цефалоспоринами III—IV поколения и карбапенемами у больного после алло-ТГСК так же эффективна, как их комбинация с аминогликозидами.