АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

НС — нестабильная стенокардия

ОИМ — острый инфаркт миокарда

ОИМбпST — ОИМ без подъема сегмента ST на ЭКГ

ОИМпST — ОИМ с подъемом сегмента ST

ОКС — острый коронарный синдром

ОПП — острое повреждение почек

ОСН — острая сердечная недостаточность

СД — сахарный диабет

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ФР — фактор риска

ХБП — хроническая болезнь почек

ЭКГ — электрокардиограмма

ЭПО — эритропоэтин

HIF — индуцируемый гипоксией фактор

IL-18— интерлейкин-18

KIM-1— молекула острого повреждения почек 1-го типа

NGAL — липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов

В последние годы проблеме острого повреждения почек (ОПП) уделяется большое внимание не только из-за роста частоты ОПП и высокой летальности, но и в силу того, что ОПП является фактором риска (ФР) развития хронической болезни почек (ХБП) [1]. ОПП нередко осложняет течение острого инфаркта миокарда (ОИМ) [2], неблагоприятно влияя как на ближайшие [2, 3], так и отдаленные исходы заболевания [4].

Современные рекомендации по диагностике ОПП основаны на оценке динамики концентрации креатинина в сыворотке крови и диуреза [1] и не позволяют диагностировать ОПП в момент госпитализации. Определение биомаркеров ОПП, среди которых наиболее изучены липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), интерлейкин-18 (IL-18), молекула острого повреждения почек 1-го типа (KIM-1) [1, 5, 6], в практической работе трудно применимо из-за отсутствия общепринятых количественных критериев нормы [1].

Более того, биохимические маркеры, по-видимому, больше подходят для диагностики ОПП, связанного с выраженными структурными изменениями в почках, например, при остром интерстициальном нефрите, экзогенных отравлениях, лекарственных воздействиях [7]. Если же ОПП вызвано преимущественно гемодинамическими нарушениями (острый кардиоренальный синдром), то роль биомаркеров менее очевидна [6—8].

Между тем одним из ключевых факторов патогенеза ОПП является гипоксия. При нарушении гемодинамики в ответ на развивающуюся гипоксию индуцируемый гипоксией фактор (HIF) вызывает транскрипцию эритропоэтиновой мРНК и синтез эритропоэтина (ЭПО) [9]. При этом повышение уровня ЭПО в ответ на гипоксию почек возникает быстро: уже в течение 30 мин от начала гипоксии в клетках отмечается экспрессия HIF, а концентрация ЭПО значительно повышается [10].

Перечисленные факты позволяют высказать гипотезу о возможности использования эндогенного ЭПО в качестве биомаркера ОПП, особенно в случаях, когда гемодинамические нарушения и гипоксия играют ключевую роль, как при остром кардиоренальном синдроме.

Целью исследования явилось изучение прогностического значения эндогенного ЭПО сыворотки крови у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), в том числе в развитии ОПП. Для того чтобы исключить нефротоксичное действие рентгеноконтрастных препаратов и развитие индуцированного контрастным веществом ОПП, в исследование включили только пациентов, которым по тем или иным причинам не выполнялась коронарография.

Обследовали 84 больных с ОКС — 46 (55%) мужчин и 38 (45%) женщин, средний возраст которых составил 63±11 лет. У 21 (25%) больного диагностирован ОИМ с подъемом сегмента ST (ОИМпST), у 12 (14%) — ОИМ без подъема сегмента ST на электрокардиограмме — ЭКГ (ОИМбпST), у 51 (61%) — нестабильная стенокардия (НС). Тромболитическая терапия выполнена 10 (48%) больным с ОИМпST. Протокол обследования утвержден этическим комитетом ГУЗ «Центральная городская клиническая больница Ульяновска». В исследование включали больных, подписавших информированное согласие. Характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Диагностику ОИМ и НС осуществляли согласно рекомендациям Российского кардиологического общества [11, 12]. Тяжесть острой сердечной недостаточности (ОСН) оценивали по T. Killip (1967). ОПП диагностировали и классифицировали согласно Рекомендациям KDIGO (2012) [1]. Базальным считали уровень креатинина на момент госпитализации. ОПП диагностировали при повышении концентрации креатинина в сыворотке крови ≥26,5 мкмоль/л на протяжении 48 ч или ≥1,5 раза по сравнению с исходной на протяжении 7 сут. При увеличении концентрации креатинина в сыворотке крови в 1,5—1,9 раза по сравнению с исходной диагностировали I стадию, при увеличении в 2—2,9 раза — II стадию, в 3 раза и более или ≥353,6 мкмоль/л — III стадию ОПП. У больных отсутствовали показания к катетеризации мочевого пузыря, поэтому определение почасового диуреза было затруднено.

У всех больных при поступлении в стационар определяли концентрацию ЭПО в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием наборов Erytropoietin ELISA Biomedica, Inc.

Статистическая обработка материала проведена с помощью программы Statistica for Windows 6.0. Достоверность различий несвязанных переменных при нормальном распределении определяли по критерию t Стьюдента, в случае, если распределение отличалось от нормального, использовали критерий U Манна—Уитни. Для сравнения зависимых переменных использовали критерий Вилкоксона. Проводили однофакторный корреляционный анализ (в зависимости от вида распределения — Пирсона или τ Кендалла). Для сравнения двух групп по качественному признаку использовали критерий χ² Пирсона. Для прогнозирования вероятности развития события выполняли логистический регрессионный анализ, для оценки точности диагностического метода — ROC-анализ. В случае приближенно нормального распределения данные представлены в виде M±SD, где M — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение. В противном случае данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха — Me (25-й процентиль; 75-й процентиль). Различие считали достоверным при р<0,05.

Среднее время до госпитализации в отделение экстренной кардиологии составило 4,2 (2,5; 7,8) ч. У 7 больных имелась острая сердечная недостаточность III—IV стадии по Killip. ОПП диагностировано у 8 (10%) больных. При этом у 6 (%) пациентов, диагностирована I стадия, у 2 (3%) — II стадия ОПП. Среди больных с ОКС ОПП наблюдалось у 7, а среди пациентов с НС — только у 1.

Группы пациентов с ОПП и без ОПП не различались по возрасту (63,4±11,5 и 61,7±10,4 года соответственно; p=0,72). Наличие в анамнезе АГ, ожирения, известного заболевания почек у больных с ОКС не связано с развитием ОПП, в то же время ИБС и СД в анамнезе являлись ФР развития ОПП (табл. 2). Заболевание почек в анамнезе имелось у 13 (16%) пациентов, при поступлении в стационар у 42 (50%) больных скорость СКФ составляла<60 мл/мин/1,73 м². Однако констатировать у них ХБП нельзя, так как для этого необходимо динамическое наблюдение в течение 3 мес.

Концентрация ЭПО в крови составила 9,6 (6,5; 15,1) МЕ/мл. Уровень ЭПО у больных с ОПП был достоверно выше, чем без ОПП, — 16,1 (9,0; 41,1) и 8,6 (6,4; 14,3) МЕ/мл соответственно (p=0,046). Содержание ЭПО у пациентов с ОИМ оказалось выше, чем у больных с НС, — 12,5 (8,2; 21,3) и 8,2 (6,0; 12,9) МЕ/мл соответственно (p=0,003). В то же время данные группы пациентов не различались по уровню гемоглобина крови: 138,0±19,0 и 133,4±16,0 г/л соответственно (p=0,08). Отмечалась более высокая концентрация ЭПО в крови у больных с ИБС в анамнезе (13,3 (10,1; 28,2) и 8,2 (6,4; 12,9) МЕ/мл соответственно (p=0,002). Уровень ЭПО более 10,5 МЕ/мл позволил прогнозировать развитие ОПП у больных с ОКС с чувствительностью 71% и специфичностью 67% (AUC=0,73) (рис. 1). Концентрация ЭПО в сыворотке крови у больных с ОСН III—IV стадии составила 28,8 (14,5; 115,0) МЕ/мл, у пациентов с ОСН I—II стадии — 9,0 (6,4; 12,9) МЕ/мл (p=0,003). При этом содержание гемоглобина в данных группах больных не различалось: 125,1±22,1 и 136,2±16,6 г/л соответственно (p=0,11). Уровень ЭПО более 13,7 МЕ/мл был ассоциирован с ОСН III—IV стадии по Killip у больных с ОКС с чувствительностью 86% и специфичностью 77% (AUC=0,85).

В стационаре умерли 4 (5%) больных. Только у 2 из них удалось проследить динамику концентрации креатинина в крови за 48 ч; у обоих имелось ОПП. В первые часы после госпитализации умерли 2 пациентов, динамику концентрации креатинина у них определить не удалось, как и оценить почасовой диурез на протяжении 6 ч. Уровень ЭПО у умерших больных был достоверно выше — 78,1 (27,8; 143,5) и 9,0 (6,4; 14,1) МЕ/мл соответственно (p=0,004), чем у остальных пациентов. Концентрация ЭПО >13,7 МЕ/мл была ассоциирована со смертью больных с ОКС в стационаре с чувствительностью 100% и специфичностью 75% (AUC=0,93) (рис. 2). Кроме того, обнаружена прямая связь между концентрацией ЭПО в сыворотке крови и риском смерти или развития инфаркта миокарда (ИМ) в стационаре, рассчитанными по шкале GRACE (τ Кендалла 0,19; p=0,009).

Наши данные свидетельствуют, что уровень ЭПО у больных ОИМ достоверно выше, чем у пациентов с НС, при этом различия по содержанию гемоглобина отсутствовали.

Имеются немногочисленные работы, в которых исследовался уровень эндогенного ЭПО у больных с ОКС [13—15]. Концентрация ЭПО у больных ОИМ при госпитализации была выше, чем у здоровых людей, при этом уровни гемоглобина и гематокрита не различались [15]. Уровень ЭПО у больных ОИМ достигает пика через 24 ч и сохраняется до 7 сут с момента госпитализации, независимо от динамики уровня гемоглобина [14, 15]. У больных НС подобной динамики уровня ЭПО не отмечалось, и в целом она была достоверно ниже [15].

Полученные нами данные свидетельствуют, что уровень ЭПО более 13,7 МЕ/мл позволяет прогнозировать смерть больных с ОКС в стационаре. При этом у всех умерших пациентов развилось ОПП. В связи с небольшим числом умерших в стационаре больных мы с осторожностью трактуем эти результаты. В литературе мы встретили лишь одну работу, в которой авторы изучали связь между эндогенным ЭПО и долгосрочным прогнозом у пациентов с ОИМ: при увеличении уровня ЭПО более 8,8 МЕ/мл смертность увеличилась на 47% [16].

Концентрация ЭПО в сыворотке крови у обследованных нами больных с ОКС и ОСН III—IV стадии по Killip была достоверно больше, чем у остальных пациентов, при этом у больных с отеком легких и/или кардиогенным шоком уровень ЭПО превышал 13,7 МЕ/мл.

ХБП, ОПП нередко наблюдаются у больных ИБС. По данным крупного регистра NCDR (National Cardiovascular Data Registry), у 30% пациентов с ОИМпST и 43% больных ОИМбпST имеется ХБП [17], у 30% экстренно госпитализированных пациентов наблюдалось ОПП [2]. Нарушение функции почек у больных с ОКС ассоциируется с ухудшением прогноза в период пребывания в стационаре [2, 3] и неблагоприятно влияет на отдаленный прогноз заболевания [4].

ОПП, диагностированное по динамике концентрации креатинина в сыворотке крови, не всегда сопровождается повышением биохимических маркеров (NGAL, KIM-1, IL-18) и, наоборот, увеличение концентрации биомаркеров не всегда сопровождается повышением уровня креатинина или снижением диуреза [7, 8, 18]. В этой связи предлагается выделять «нарушение функции» (повышение уровня креатинина) и «повреждение» почек (повышение биомаркеров повреждения) либо их сочетание [19].

При нарушениях гемодинамики развивается гипоксия почек, в ответ на которую HIF-1, а, по некоторым данным HIF-2 [20], опосредованно путем ингибирования ферментов доменов HIF-пролилгидроксилазы (PHD1, PHD2, PHD3) приводит к накоплению негидроксилированных субъединиц HIFα, которые образуют димеры с субъединицами HIFβ и влияют на транскрипцию чувствительных к HIF генов, включая ген ЭПО [20].

B. Westenbrink и соавт. [16] считают, что при сердечной недостаточности уменьшается почечный кровоток и содержание ЭПО увеличивается [16]. Известно, что воспаление является одним из факторов резистентности к ЭПО при лечении анемии у больных с ХБП; при ХСН также имеется прямая связь между концентрацией ЭПО и уровнем С-реактивного белка [21]. Кроме того, повышение содержания ЭПО в сыворотке крови может быть связано с отсутствием ответа костного мозга на действие эндогенного ЭПО [22].

Известны многочисленные плейотропные эффекты ЭПО [23]. Так, ЭПО подавляет апоптоз и оказывает протективное действие на кардиомиоциты через протеинкиназный каскад, включающий Janus-связанную киназу (Jak) 2-го типа, фосфатидилиноситол-3-киназу (PI3K)/Akt20 и Ras-MAP-киназу [24], а через Jak участвует в прекондиционировании миокарда [25].

Попытки использовать плейотропные эффекты экзогенного ЭПО при лечении больных ОИМ привели к неоднозначным результатам. Хотя в экспериментальных работах установлена способность ЭПО уменьшать зону ИМ и улучшать функцию левого желудочка [26], к сожалению, в клинических исследованиях не удалось продемонстрировать эффективность ЭПО при лечении больных ОИМ [27], а в крупном исследовании REVEAL наблюдалось ухудшение прогноза при применении ЭПО [28].

Метаанализ 5 рандомизированных контролируемых исследований, включавший 423 больных, оперированных по поводу заболеваний сердца, показал, что введение ЭПО снижает риск развития ОПП у пациентов, которые не относятся к категории высокого риска развития ОПП. У больных с ФР развития ОПП такой закономерности не выявлено [29]. Еще более разочаровывающие данные представлены в другом анализе рандомизированных контролируемых исследований [27]: положительный эффект ЭПО не установлен ни в плане снижения смертности, ни в плане предотвращения ХСН.

Вместе с тем F. Roubile и соавт. [26] справедливо отмечают, что разница между положительным эффектом введения ЭПО в эксперименте и отсутствием эффекта от введения ЭПО в клинических исследованиях зависит от многих факторов, в частности от дозы ЭПО. В одном из наших исследований [30], в котором мы изучали возможность ЭПО предотвращать ОПП, крысы получали дозу ЭПО, многократно превышающую ту, что используется в клинике. Аналогичным образом обстоит дело и в большинстве других экспериментальных работ. В этой связи можно согласиться с существующим мнением, что точку в вопросе о роли ЭПО в кардиопротекции ставить пока рано, нужны дополнительные клинические исследования [27].

Мы не склонны считать, что ЭПО является фактором повреждения, ЭПО — маркер прогноза у больных в плане развития ОПП и неблагоприятного течения заболевания на госпитальном этапе. Чем тяжелее гипоксия почек, тем выше уровень эндогенного ЭПО и тем чаще развивается и тяжелей протекает ОПП и хуже прогноз.

Таким образом, высокий уровень ЭПО в сыворотке крови во время госпитализации больного ОИМ может служить биомаркером высокого риска развития ОПП и высокой летальности. Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят уточнить причинно-следственные взаимоотношения содержания эндогенного ЭПО, ОПП и развития ССЗ, а также уточнить пороговые уровни ЭПО в сыворотке крови для использования его в качестве прогностического биомаркера.

Работа выполнена при поддержке Минобрнауки России в рамках государственного задания на НИР.