Введение

Липопротеид(a) [Лп(a)] является генетически детерминированным фактором риска, связанным с развитием таких сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), как ишемическая болезнь сердца (ИБС), атеросклероз периферических артерий, ишемический инсульт и кальциноз аортального клапана [1]. В настоящее время проводятся клинические исследования лекарственных препаратов, специфично воздействующих на Лп(a) и приводящих к выраженному его снижению. Тем не менее, несмотря на наличие рекомендаций по определению Лп(a) для оценки сердечно-сосудистого риска (ССР) хотя бы раз в жизни у всех взрослых, в клинической практике определение Лп(a) широко не распространено и большинство клиницистов не осведомлены об уровне Лп(a) у своих пациентов [2].

Повышенные значения Лп(a) имеет примерно каждый пятый человек или более 1,4 миллиарда людей в мире [3]. Распределение концентрации Лп(a) среди населения неравномерно [4]. В консенсусом заявлении HEART UK по Лп(a) 2019 г. риск развития ССЗ зависит от концентрации Лп(a): 18—40 мг/дл соответствует низкому риску, 40—90 мг/дл — умеренному риску, 90—180 мг/дл — высокому и >180 мг/дл — очень высокому риску [4]. Неблагоприятное действие повышенного Лп(a) включает проатерогенный, протромботический и провоспалительный эффект [4, 5]. Повышение Лп(a) связано с возникновением атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ), однако в настоящее время остается дискутабельным вопрос о связи повышенного уровня Лп(a) с возникновением повторных сердечно-сосудистых событий (ССС) среди пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС).

Цель исследования — изучение роли Лп(a) в развитии повторных ССС в течение года после выписки из стационара у пациентов, перенесших ОКС.

Материал и методы

В исследование включены пациенты, получавшие лечение в ГБУЗ «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения города Москвы по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), острого инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) и нестабильной стенокардии (НС). Диагноз инфаркта миокарда (ИМ) устанавливали в соответствии с Четвертым универсальным определением ИМ [6]. Для ИМпST использованы ЭКГ-критерии, приведенные в действующих национальных клинических рекомендациях [7]. В исследование не были включены пациенты моложе 18 лет и пациенты с ИМ 4-го и 5-го типов. При госпитализации больные подписали информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство и обработку персональных данных. Проведение этого исследования одобрено Локальным этическим комитетом ГБУЗ «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С.П. Боткина». Все пациенты получали полный объем обследования и проводимой терапии в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России по соответствующим нозологиям: «Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST электрокардиограммы» и «Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы», действующими на момент включения пациентов в исследование [8]. Уровень корригированного холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНПкорр), учитывающего холестерин (ХС), входящий в состав Лп(a), рассчитывали по модифицированной формуле Фридвальда [9]:

Через 12 мес после выписки все пациенты были приглашены на амбулаторный прием, в ходе которого выполнялся сбор необходимых для исследования данных, а с теми пациентами, кто не смог прийти, проводилось телефонное интервью. В случае смерти пациента контакт устанавливался с родственниками пациента, при невозможности установления этого контакта жизненный статус пациента устанавливался на основании данных электронной медицинской карты. В течение периода наблюдения, ограниченного 12 мес, выполнялась оценка проводимой гиполипидемической терапии, частота и сроки достижения таких ССС, как развитие повторного ОКС, повторное проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) на коронарных артериях, смерть от ССС в период наблюдения. Целевые события оценивались как по отдельности, так и в составе комбинированной конечной точки (ККТ).

Статистический анализ

Статистический анализ данных проводился с использованием прикладного программного обеспечения JMP Pro 17 (SAS, США). Проверка распределения количественных показателей на нормальность выполнялась с использованием критерия Колмогорова‒Смирнова с коррекцией Лиллиефорса. Показатели с распределением, отличным от нормального, описывались в виде медианы и значений 25-го и 75-го процентилей Me [Q25%; Q75%]. Качественные показатели представлялись в виде долей и частот выявления признака (%).

Сопоставления двух групп по количественным показателям осуществлялись с помощью непараметрического критерия U Манна‒Уитни. Статистическая значимость различий групп по бинарным и номинальным показателям осуществлялась с использованием критерия χ² Пирсона.

Анализ выживаемости и оценка времени до наступления событий выполнялась с помощью построения кривых Каплана‒Мейера и таблиц выживаемости. Сопоставление кривых выживаемости производилось с помощью логрангового критерия.

Изучение влияния уровня Лп(a) на достижение событий ККТ проводилось в модели пропорциональных рисков Кокса с определением отношения рисков (ОР) и 95% доверительного интервала (ДИ). Для оценки выраженности связи уровня Лп(a) с величиной ОР для ССС в отдельных квантилях применялась модель робастной линейной регрессии на основе распределения Коши, которая обеспечивает устойчивость результатов к выбросам и экстремальным значениям в данных.

Уровень статистической значимости при проверке гипотез был установлен на уровне p<0,05.

Результаты

С июля 2022 по июль 2023 г. в регистровое исследование было включено 959 пациентов, госпитализированных в ГБУЗ «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С.П. Боткина». Медиана возраста составила 67 [57; 75] лет, 62% пациентов были мужчины. У 52% больных диагностирован ИМпST, у 19% пациентов — ИМбпST, у 29% верифицирована нестабильная стенокардия (НС). В период госпитализации скончались 56 пациентов.

В настоящем исследовании исходы в течение 12 мес проанализированы у 446 пациентов, имевших полный объем необходимых данных, из них 267 мужчин (59,9%) и 179 (40,1%) женщин. Медиана возраста включенных пациентов составила 67 [58; 75] лет. Индекс массы тела (ИМТ) 27,7 [24.8; 30,9] кг/м², общий холестерин (ОХС) 5,04 [3,95; 5,97] ммоль/л, ХС ЛНП 3,44 [2,64; 4,28] ммоль/л, ХС ЛНПкорр 3,14 [2,29; 3,93] ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) 1,21 [1,00; 1,46] ммоль/л, триглицериды (ТГ) 1,68 [1,18; 2,32] ммоль/л, холестерин нелипопротеидов высокой плотности (ХС-неЛВП) 3,75 [2,76; 4,65] ммоль/л, Лп(а) 25,72 [10,99; 59,10] мг/дл, ФВ ЛЖ 52% [45; 58]. ИМпST был диагностирован у 53,8% (n=240) пациентов, ИМбпST у 18,4% (n=82), НС — у 27,8% (n=124) пациентов. Коронарография (КАГ) выполнялась 95,3% (n=422) пациентов, у 73,9% (n=312) — выполнено ЧКВ.

Все пациенты в стабильном состоянии выписаны для продолжения лечения в амбулаторных условиях с рекомендациями приема антитромботической, липидснижающей, антиаритмической, антиангинальной терапии, блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, антагонистов альдостерона или другого медикаментозного лечения. Для последующего анализа изучена частота наступления как комбинированной конечной точки (ККТ), так и ее событий по отдельности.

За период наблюдения ККТ (повторный ОКС, повторные ЧКВ, смерть от ССС) зарегистрирована у 20,9% (n=93) пациентов.

В табл. 1 приведены основные характеристики пациентов исследуемых групп. Пациенты группы ККТ(+) и ККТ(-) были сопоставимы по основным демографическим и клинико-анамнестическим характеристикам (p>0,05). В группе ККТ(+) статистически значимо отмечалось больше пациентов в трехсосудистым поражением коронарных артерий (p=0,0072), а также несколько чаще регистрировался стеноз аортального клапана (АоК) (p=0,0479).

Таблица 1. Основные характеристики пациентов, достигших и не достигших комбинированной конечной точки

Примечание. АЛТ — аланинаминотрансфераза; АоК — аортальный клапан; АСТ — аспартатаминотрасфераза; ГБ — гипертоническая болезнь; ИВЛ — искусственная вентиляция легких; ИМТ — индекс массы тела; ККТ — комбинированная конечная точка; СД — сахарный диабет; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ПИКС — постинфарктный кардиосклероз; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ТГ — триглицериды; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ХС ЛВП — холестерин липопротеидов высокой плотности; ХС ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ХС-неЛВП — холестерин, не связанный с липопротеидами высокой плотности.

По заключительному диагнозу (рис. 1) пациенты обеих групп были сопоставимы (p=0,8296). ИМбпST отмечался у 54,39% (n=192) пациентов группы ККТ(—) и у 51,61% (n=48) пациентов группы ККТ(+), ИМбпST — у 17,85% (n=63) группы ККТ(—) и у 20,43% (n=19) группы ККТ(+), НС — у 27,76% (n=98) пациентов группы ККТ(—) и у 27,96% (n=26) пациентов группы ККТ(+). В отдаленном периоде гиполипидемическую терапию получали 91,02% (n=249) и 95,45% (n=84) пациентов группы ККТ(—) и ККТ(+) соответственно (p=0,1749).

Рис. 1. Сопоставление пациентов, достигших и не достигших комбинированной конечной точки, в соответствии с заключительным диагнозом на момент выписки из стационара.

ИМпST — инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; ИМбпST — инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; НС — нестабильная стенокардия, ККТ — комбинированная конечная точка.

Проведена оценка связи уровня Лп(a) в сыворотке крови с риском наступления ККТ и ее событий с учетом общепринятых факторов, ассоциированных с неблагоприятным исходом (табл. 2).

Таблица 2. Частота и среднее время комбинированной конечной точки, ее отдельных событий, а также оценка связи наступления событий с уровнем липопротеида(а)

Примечание. M — mean survival time; SE — standard error; aHR — adjusted Hazard Ratio; ККТ — комбинированная конечная точка; ОКС — острый коронарный синдром; ССС — сердечно-сосудистое событие; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство. * — с поправкой на пол, возраст, заключительный диагноз, Killip, уровень тропонина I, сахарный диабет, ФВ ЛЖ, трехсосудистое поражение КА, стеноз АоК.

ОР ККТ с поправкой на пол, возраст, заключительный диагноз, исходный класс Killip, уровень тропонина I, наличие сахарного диабета и фракцию выброса левого желудочка, трехсосудистое поражение коронарных артерий и наличие стеноза аортального клапана, для уровня Лп(а) составило 1,005 (95% ДИ: 1,001—1,008), что указывает на статистически значимое повышение риска событий ККТ при повышении уровня Лп(a). Исходя из полученных результатов, можно сделать заключение о том, что повышение уровня Лп(a) на каждый 1 мг/дл, ассоциировано со значимым увеличением риска достижения ККТ на 0,5%.

Повторный ОКС зарегистрирован у 4,3% (n=19) пациентов и также статистически значимо ассоциировался с уровнем Лп(a) (ОР 1,011; 95% ДИ: 1,001—1,020).

Летальные исходы, обусловленные ССС, зафиксированы у 2,2% (n=10) пациентов, однако значимость ассоциации с уровнем Лп(a) не установлена (ОР 1,004; 95% ДИ: 0,989—1,019).

Повторные ЧКВ в течение 12 мес выполнялись у 15,7% пациентов (n=70), при этом риск повторных ЧКВ значимо ассоциировался с уровнем Лп(a) (ОР 1,007; 95% ДИ: 1,003—1,011), повышение Лп(a) на каждый 1 мг/дл, значимо ассоциировалось с повышением риска повторных ЧКВ на 0,7%.

Полученные результаты в целом продемонстрировали наличие значимой независимой ассоциации уровня Лп(a) с основными событиям ККТ, но не со смертью от ССС в течение 12 мес.

Далее проведено изучение связи уровня Лп(a) с изменением величины ОР для событий ККТ в модели линейной регрессии (рис. 2). Точки на представленной диаграмме обозначают индивидуальные данные, распределенные по квантилям для концентрации Лп(a) (0,2—10; 10—20; 20—32; 32—71; 71—251 мг/дл), выделенные разными цветами.

Рис. 2. Анализ связи уровня липопротеида(а) с величиной отношения рисков для событий комбинированной конечной точки в модели робастной линейной регрессии на основе распределения Коши.

Регрессионные уравнения рассчитаны для каждого диапазона концентрации Лп(a) и обозначены различными цветами. Более интенсивно окрашенные зоны указывают на область ДИ регрессионной функции, менее интенсивно окрашенные зоны указывают на границы ДИ предсказанных значений.

Регрессионные уравнения рассчитаны для каждого диапазона концентрации Лп(a) и обозначены разными цветами. Более интенсивно окрашенные зоны указывают на область ДИ регрессионной функции, менее интенсивно окрашенные зоны указывают на границы ДИ предсказанных значений.

Учитывая распределение показателя Лп(a) отличное от нормального, для оценки связи между показателями применялась модель робастной линейной регрессии на основе распределения Коши (Robust Cauchy), которая обеспечивает устойчивость результатов к выбросам и экстремальным значениям в данных. В основе этого метода лежит минимизация функции потерь, менее чувствительной к большим отклонениям, что позволяет снизить влияние выбросов на параметры модели. Линейная зависимость между независимой и зависимой переменными оценивалась с использованием подхода, сохраняющего основную тенденцию данных и обеспечивающего точность полученных результатов даже в условиях высокой вариативности выборки.

В результате проведенного анализа взаимосвязи между уровнями Лп(a) и скорректированным значением ОР для событий ККТ (aHR) установлен дифференцированный характер ассоциации этого биомаркера в зависимости от его концентрации. Данные, распределенные по диапазонам уровней Лп(a), позволили оценить динамику изменения aHR и выделить ее ключевые особенности.

В группе с низким уровнем Лп(a) (0,2—10 мг/дл) наблюдается тенденция к небольшому снижению aHR при увеличении концентрации Лп(a), однако эта зависимость не достигает статистической значимости, что указывает на отсутствие значимого влияния низких уровней Лп(a) на риск событий ККТ в течение 12 мес. Аналогичная ситуация наблюдается и в диапазоне 10—20 мг/дл, где линия регрессии практически горизонтальна, что свидетельствует о стабильности риска в диапазоне концентраций.

Ситуация меняется у пациентов с уровнем Лп(a) 20—32 мг/дл и 32—71 мг/дл. Здесь начинает прослеживаться постепенное увеличение aHR с ростом концентрации Лп(a), хотя статистическая значимость связи остается не достигнутой (p=0,1851 и 0,2312 соответственно), что может указывать на относительное усиление негативного влияния Лп(a) на риск неблагоприятных событий, однако такой эффект проявляется не настолько выраженно, чтобы достичь статистической значимости.

Наиболее ярко выраженная зависимость наблюдается в группе с высоким уровнем Лп(a) (71—251 мг/дл). В этом диапазоне регрессионный анализ подтверждает четкую положительную связь между концентрацией Лп(a) и увеличением риска ККТ в течение 12 мес, которая сопровождается высокой статистической значимостью (p<0,0001). Значительное сужение доверительных интервалов дополнительно подтверждает надежность полученных результатов. При концентрациях Лп(a) выше 71 мг/дл риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (ККТ) возрастает экспоненциально, что может характеризовать данный биомаркер как важный прогностический показатель.

Ассоциация Лп(a) с риском событий ККТ в течение 12 мес после индексного события носит пороговый характер: при низких и умеренных уровнях Лп(a) его вклад в развитие неблагоприятных исходов практически отсутствует, тогда как при более высоких значениях отмечается выраженное увеличение риска.

Анализ бессобытийной выживаемости в течение 12 мес после перенесенного ОКС в группах пациентов с различным уровнем Лп(a): <32 мг/дл, 32—71 мг/дл и ≥71 мг/дл (рис. 3). Среднее время бессобытийной выживаемости для пациентов с Лп(a)<32 мг/дл составило 10,70 мес (95% ДИ: 10,31—11,09), для пациентов с Лп(a) 32—71 мг/дл — 10,16 мес (95% ДИ: 9,94—10,39), тогда как в группе с Лп(a)≥71 мг/дл среднее время оказалось 9,75 мес. (95% ДИ: 8,95—10,56).

Рис. 3. Анализ бессобытийной выживаемости в течение 12 мес после перенесенного острого коронарного синдрома в группах пациентов с различным уровнем липопротеида(а).

Лп(а) — липопротеид(а), ОКС — острый коронарный синдром.

При сравнение кривых выживаемости с использованием логрангового критерия статистическая значимость различий между группами не была достигнута (p=0,1455), хотя наблюдается отчетливая тенденция к расхождению кривых и более низкому уровню бессобытийной выживаемости среди пациентов с Лп(a)≥71 мг/дл, с наибольшим расстоянием между кривыми к 7 мес.

Оценка ограниченного среднего времени выживаемости (Restricted Mean Survival Time) в точке 7 мес подтвердила значимость наблюдаемых различий. Так, среднее время в группе <32 мг/дл составило 6,48 мес (95% ДИ: 6,30—6,65), для группы 32—71 мг/дл — 6,47 мес (95% ДИ: 6,29—6,64), а для пациентов с Лп(a)≥71 мг/дл — 6,01 мес (95% ДИ: 5,63—6,38). Пациенты с уровнем Лп(a)≥71 мг/дл характеризовались статистически значимо более низким средним временем бессобытийной выживаемости (p=0,0266) по сравнению с пациентами с уровнем Лп(a)<32 мг/дл.

Обсуждение

К основным причинам сердечно-сосудистой смертности во всем мире относятся ОКСпST и ОКСбпST. Пациенты с ОКС имеют высокий риск развития повторных ССС в течение первого года после выписки из стационара [10, 11]. ГиперЛп(a) еще не включена в модели оценки риска атеросклеротических ССЗ, таких как SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation), SMART (Secondary Manifestations of Arterial Disease) и 10-летняя оценка риска АССЗ Американской кардиологической ассоциации/Американского кардиологического колледжа [12‒14]. Лп(a) также не учитывается в шкалах оценки риска сердечно-сосудистого прогноза после перенесенного ОКС. С целью прогнозирования развития отдаленных ССС у пациентов, перенесших ОКС, используются шкалы риска, такие как GRACE, CADILLAC, PARSUIT [15‒17]. Оценка риска CADILLAC была разработана на основе одноименного исследования CADILLAC (Controlled Abciximab and Device Investigation to Low Late Late Angioplasty Complications). Шкала была разработана для оценки риска смерти пациентов в течение года после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, которым проводилось первичное ЧКВ. Для оценки риска применяются следующие предикторы месячной и годичной летальности: возраст старше 65 лет, острая сердечная недостаточность II/III класса по Killip, анемия, почечная недостаточность, трехсосудистое поражение коронарных артерий, ФВ ЛЖ<40%, постпроцедурный кровоток по шкале TIMI [17]. Шкала GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) была разработана как для оценки госпитальной летальности, так и для оценки риска смерти в течение последующего полугодия после ОКС и выбора оптимального способа лечения конкретного больного [15]. Шкала GRACE учитывает восемь предикторов: возраст, остановку сердца, динамику сегмента ST, класс сердечной недостаточности по шкале Killip, число сердечных сокращений (ЧСС), величину систолического артериального давления (АД), диагностически значимый уровень маркеров некроза миокарда, уровень креатинина. В настоящее время используется модифицированная шкала GRACE 2.0 [18]. С помощью шкалы PURSUIT возможно оценить 30-дневный и 12-месячный риск развития ИМ, нестабильной стенокардии (НС) и смерти. В шкале используются такие показатели, как возраст, пол, ЧСС, систолическое АД, симптомы СН, депрессия сегмента ST [16]. Шкала, разработанная по данным российского регистра РЕКОРД, применима для оценки шестимесячного прогноза пациентов после ОКС. Шкала включила в себя такие факторы, как ИМТ<30 кг/м², возраст 75 лет и старше, креатинин 100 мкмоль/л и выше, невыполнение ЧКВ в рекомендованные сроки, развитие острой декомпенсации СН в стационаре, неназначение аспирина или бета-адреноблокатора при выписке [19].

Общепринятые шкалы оценки ССС у пациентов, перенесших ОКС, не включают уровень Лп(a). Хотя результаты нашего исследования и других крупных работ подтверждают целесообразность использования Лп(a) в качестве предиктора неблагоприятных ССС.

Данные некоторых исследований показали, что риск, связанный с Лп(a), в первую очередь ограничен людьми с высокими концентрациями, другие, напротив, доказывают, что связь между Лп(a) и риском развития АССЗ линейная [20]. Результаты, полученные в нашей работе, продемонстрировали нелинейный характер связи между уровнем Лп(a) и риском возникновения ККТ в течение 12 мес после референсного события. Связь между повышением Лп(a) и наступлением ККТ оказалась наиболее выраженной в группе пациентов с уровнем Лп(a) выше 71 мг/дл, тогда как у пациентов с Лп(a) ниже 71 мг/дл ассоциация не характеризовалась клинической значимостью. По данным крупного исследования Биобанка Великобритании, включившего данные практически 500 тыс. пациентов, ОР для повторного АССЗ составило 1,04 на 50 нмоль/л непрерывного увеличения Лп(a) [20]. В другом крупном исследовании, включившем более 58 тыс. человек с ССЗ в анамнезе, также подтверждено, что высокая концентрация Лп(a) связана с высоким риском повторных ССЗ. Продемонстрировано, что снижение уровня Лп(a) на 50 мг/дл в течение пяти лет может снизить риск повторных ССЗ на 20% [21]. Также было показано, что пациенты с гиперЛп(a), недавно перенесшие АССЗ, в особенности ИМ, ИИ или коронарную реваскуляризацию, имеют повышенный риск повторной операции реваскуляризации [22], что согласуется с результатами нашего исследования. В нашей работе продемонстрировано, что повышение уровня Лп(a) на каждый 1 мг/дл связано с увеличением риска достижения ККТ (повторного ОКС, повторного ЧКВ, сердечно-сосудистой смерти). Увеличение уровня Лп(a) на каждый 1 мг/дл ассоциировано с повышением риска повторных ЧКВ на 0,7%. Связь между повторными ССС и повышением Лп(a) была продемонстрирована в исследовании AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes) у пациентов с установленным хроническим АССЗ [23]. Напротив, результаты некоторых исследований не выявили связи между повышением Лп(a) и увеличением риска повторных ССС. В исследовании CARE (The Cholesterol and Recurrent Events trial) и LURIC (The LUdwigshafen RIsk and Cardiovascular Health) не выявлена связь между уровнем Лп(a) и риском ишемических ССС после ОКС [24, 25]. В исследовании с определением Лп(a) через 4‒12 нед после ОКС также не выявлено между повышением Лп(a) и риском развития фатальных и нефатальных ССС после ОКС [26].

Раннее выявление пациентов с гиперЛп(a) как часть рутинной клинической практики имеет существенное значение для управления ССР и профилактики возникновения ССО. Результаты нашего исследования показали, что проведение таргетного скрининга для выявления пациентов с высоким уровнем Лп(a) имеет не меньшее значение и может способствовать оптимизации вторичной профилактики ССО у пациентов с ОКС.

Заключение

Таким образом, полученные результаты подчеркивают важность изучения исходного уровня Лп(a) у пациентов с ОКС. Полученные данные могут служить основой для проведения дальнейших углубленных исследований, направленных на разработку целевых стратегий вмешательства и управления риском у пациентов с высоким уровнем Лп(a), а сам биомаркер следует рассматривать в качестве потенциального фактора стратификации риска повторных ССС в течение 12 мес после перенесенного ОКС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.