ГГНО — гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось

ГАМК — γ -аминомасляная кислота

СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

NMDA — N-метил-D-аспартат

АКТГ — адренокортикотропный гормон

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

Hans Selye в 1956 г. в своей книге «The stress of life» писал, что «…стресс есть неспецифический ответ организма на любое предъявление ему требования. С точки зрения стрессовой реакции не имеет значения, приятна или неприятна ситуация, с которой мы столкнулись. Имеет значение лишь интенсивность потребности в перестройке или в адаптации…» [1]. Стрессорный ответ универсален и протекает в три стадии: начинается в виде первичной тревоги, сменяется периодом сопротивления и заканчивается истощением. При этом не просто стресс, а затянувшийся хронический стресс с развитием патологической тревоги перестает носить адаптационный характер и напрямую связан с началом и прогрессированием многих патологических состояний [2]. Например, при стрессах в 4 раза повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний [3], в 2 раза — риск боли в спине [4] и онкологических заболеваний, а при выраженном дистрессе — в 5 раз [5].

В настоящее время стресс и расстройства адаптации являются клиническим отражением патологической тревоги и относятся к разряду тревожных расстройств — по Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), V класс «Психические расстройства и расстройства поведения», разряд F40—F48 Невротические, связанные со стрессом, и соматоформные расстройства) [6]. На практике большинство врачей сталкиваются с трудностями применения этих кодов. В то же время возникающие рецидивы тревоги сопровождаются соматовегетативными проявлениями, что беспокоит пациентов, вынуждая обращаться за помощью. Часто за «фасадом» соматических жалоб тревога игнорируется, и это приводит к назначению симптоматической терапии, что в свою очередь усугубляет пропущенное тревожное расстройство [7]. Для преодоления диагностических и терапевтических трудностей нами разработан предлагаемый алгоритм, представленный на рисунке.

Этап 1. Выявление и диагностика психовегетативного синдрома как клинического проявления стресса

В условиях длительного (хронического) влияния стрессорных факторов нарушается эндокринный, гормональный и вегетативный баланс. В напряженном режиме работает гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГГНО), что в итоге приводит к дезадаптации (срыву адаптации) [2]. Именно она определяет развитие психовегетативного синдрома — комплекса негативных психологических и соматовегетативных последствий стресса [3] (табл. 1).

Конкретный пациент может акцентировать внимание врача на наиболее значимых соматических жалобах, например в сердечно-сосудистой системе, и игнорировать при этом симптомы со стороны других систем (табл. 2). Закономерным для вегетативной дисфункции при стрессе является «подвижность» симптомов — замена одних симптомов на другие. В то же время появление нового, «непонятного» для больного симптома является для него дополнительным стрессом и может привести к утяжелению заболевания.

Другими словами, стрессорный ответ, охватывая весь организм человека, влияет на работу головного мозга, а также на эмоции и поведение, что проявляется соматическими телесными симптомами [2].

Таким образом, уже на 1-м этапе алгоритма встает вопрос о вынесении адекватного клинического диагноза. В рамках терапевтической практики не рекомендуется использование кодов из раздела V «Психические расстройства и расстройства поведения» МКБ-10, однако возможно вынесение в основной диагноз кода G90.8 или G90.9 с последующим установлением синдромального диагноза, например «психовегетативный синдром невротического генеза» или «психовегетативный синдром на фоне стресса». В то же время при условии, что психовегетативные проявления наблюдаются у пациента, имеющего соматическую патологию, диагноз психовегетативного синдрома является сопутствующим [7].

Этап 2. Выбор оптимальной тактики и длительности лечения стресса и его последствий

В основе стресса и хронической тревоги лежит нарушение баланса ряда нейромедиаторов — серотонина, норадреналина, γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) и др., поэтому большинство симптоматических препаратов (β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ноотропы, метаболики, сосудистые препараты, витамины) оказываются неэффективными в терапии тревоги и психовегетативного синдрома. В существующих в настоящее время стандартах терапии пациентов с психовегетативным синдромом (коды G90.8 или G90.9 по МКБ-10) рекомендуется применение седативных препаратов, транквилизаторов, антидепрессантов, малых нейролептиков и др. [8] (табл. 3). Но с учетом того, что лечение больных должно быть направлено на формирование адекватной физиологической реакции на стресс, а для этого необходима активизация собственных противотревожных механизмов без подавления ресурсов нервной системы, назначение анксиолитических препаратов с седативным действием не является в данном случае патогенетически оправданным и может рассматриваться только как кратковременное воздействие.

Из ГАМКергических препаратов наиболее подходящими можно назвать бензодиазепины. Высокопотенциальные бензодиазепины широко применяются в терапии пациентов с патологической тревогой при хроническом стрессе. Однако по профилю переносимости и безопасности данная группа не является средствами первой линии выбора. Им свойственны быстрое начало действия, они не вызывают обострения тревоги на начальных этапах терапии (в отличие от селективных ингибиторов обратного захвата серотонина), но при этом им, как и всем бензодиазепинам, свойственны недостатки: развитие седации, потенцирование действия алкоголя (который часто принимается больными с тревожно-депрессивными расстройствами), формирование зависимости и синдрома отмены, а также недостаточное влияние на симптомы коморбидные тревоге. Это обусловливает возможность применения бензодиазепинов только короткими курсами в качестве «бензодиазепинового моста» в первые 2—3 нед инициального периода терапии антидепрессантами.

Для нормализации нейромедиаторного баланса рекомендуется применение антидепрессантов, которые оказывают влияние в первую очередь на моноаминергическую активность, в частности на серотонин (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — СИОЗС). Они безопасны и их переносимость оценивается в первые 2 нед приема терапевтической дозы, а об эффективности можно судить не ранее чем через 6—8 нед [10].

В последние годы в патогенезе стресса, когнитивных и эмоциональных нарушений при связанных со стрессом расстройствах активно обсуждается роль глутамата и N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов головного мозга [11], дисфункция которых приводит к повреждениям клеток глии и нейронов префронтальной коры, миндалины, гиппокампа и их связей с нижележащими структурами (таламусом, гипоталамусом, гипофизом, ретикулярной формацией) [12—13].

Природа устроила так, что в покое канал NMDA-рецептора закрыт ионом Mg²⁺. При поступлении в синаптическую щель глутамата постсинаптическая мембрана деполяризуется, ионы Mg²⁺ вместе с К⁺ удаляются из клетки во внеклеточное пространство, а проницаемость клеточной мембраны для ионов Na⁺ и Ca²⁺ повышается. Установлено, что их приток в клетку вызывает каскад реакций (резкое снижение митохондриального пула Mg²⁺, нарушение работы дыхательной цепи, увеличение выработки свободных радикалов), вследствие чего разрушаются клеточные мембраны и внутриклеточные белковые структуры, и клетка гибнет [14—16].

При дефиците Mg²⁺ как явном, так и субкомпенсированном проницаемость клеточной мембраны для ионов Na⁺ и Ca²⁺ становится патологически усиленной, что приводит:

1) к гипервозбудимости ГГНО,

2) увеличению транскрипции кортикотропин-рилизинг-фактора в паравентрикулярном ядре гипоталамуса,

3) повышению адренокортикотропного гормона плазмы [14, 16, 17].

В последующем это индуцирует развитие дезадаптации и патологической тревоги со спектром психосоматических симптомов.

Формирующаяся при хроническом стрессе глутаматергическая дисфункция NMDA-рецепторов универсальна. Она отражает дезадаптацию на клеточном уровне. Поэтому встречается не только при стрессе, но и при различных патологических состояниях, например, при окислительном стрессе, дефиците магния, гипергомоцистеинемии, а также позволяет объяснить коморбидность неврологических заболеваний и аффективных расстройств (например, депрессии) [18, 19].

Факт наличия молекулярно-клеточных механизмов патологической тревоги открывает интересные перспективы применения биоорганических солей магния как для лечения, так и для профилактики стресса и его последствий. Биоорганические соли магния (такие как пидолат и цитрат) обладают более высокой способностью усваиваться из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и проникать во внутриклеточное пространство по сравнению с неорганическими солями. Одновременный прием с магнезиофиксаторами (витамин В6, В1, таурин, карнитин и др.) повышает усвоение магния. Пидолат магния в сочетании с пиридоксином (Магне В6 питьевой раствор) быстрее всего повышает уровень магния в крови, а цитрат магния является наиболее предпочтительной биоорганической солью с хорошей биодоступностью, биоусвоение которой повышается на 40—50% в присутствии пиридоксина (Магне В6 форте), что является оптимальным при длительном применении. Цитрат магния обладает слабощелочными свойствами, что приводит к ощелачиванию крови и, как следствие, мочи, суставной и других жидкостей организма, нормализации кислотно-щелочного равновесия, что предотвращает камнеообразование в почках, желчевыводящих протоках, слюнных железах и т. д. В отличие от неорганических солей цитрат магния не вызывает поражения слизистой оболочки ЖКТ и характеризуется гораздо лучшей переносимостью. Использование именно цитрата магния также приводит к лучшему усвоению Mg²⁺ при пониженной кислотности желудка по сравнению с лактатом и другими органическими формами магния. [22].

Результатами клинических исследований доказано, что длительная (от 6 нед) терапия магнийсодержащими препаратами способна достоверно снижать психические и соматические (вегетативные) проявления стресса и тревоги с той же эффективностью, что и применение бензодиазепинов и других анксиолитиков [7, 22, 23]. Также показано, что на фоне применения магнийсодержащих препаратов в дозе, покрывающей суточную потребность в магнии, устойчивость организма к стрессу возрастает [24, 25].

Особое значение приобретает дефицит магния при стрессе с позиции нарушений синтеза нуклеиновых кислот — рибонуклеиновых и дезоксирибонуклеиновых (ДНК), концевые участки которых (теломеры) необходимы как для поддержания целостности генома, так и для сдерживания клеточного старения [26]. Установлено, что активность фермента теломеразы (добавляющей фрагменты ДНК) магнийзависима. Повышение активности ГГНО и катехоламинов при стрессе приводит к избыточной потере клетками внутриклеточного Mg²⁺. На фоне дефицита магния и высокой катехоламиновой активности нарушается репликация и транскрипция ДНК, что приводит к укорочению теломер, нарушению синтеза белка и функции митохондрий и, как следствие к старению и смерти клетки [27].

Возрастзависимая стрессодоступность при дефиците магния была продемонстрирована в исследовании 100 женщин в возрасте от 24 лет до 51 года. У женщин старше 40 лет стрессоустойчивость была значительно ниже в сравнении с более молодыми, что проявлялось в увеличении частоты полисистемных жалоб, выраженности вегетативной дизрегуляции, высоком уровне стресса и низком качестве жизни [24].

Итак, после назначения полноценной дозы анксиолитика, но не ранее чем через 6 нед можно оценивать терапевтический эффект. В этот период рекомендуется применение немедикаментозной терапии и в первую очередь психотерапевтических методов, что значительно повышает эффективность проводимого лечения (табл. 4) и позволяет комплексно купировать клинические проявления стресса в первые 6—8 нед приема анксиолитика [9]. В целом длительность терапии может составить от 6 до 12 мес, что обусловлено высоким риском рецидива тревоги, особенно у пациентов с хроническими стрессами, у которых короткие курсы длительностью 1—3 мес чаще приводят к последующему обострению, чем длительные (6 мес и более). В этот период рекомендовано проведение профилактического лечения (3-й этап).

Успешность терапии магнийсодержащими препаратами оценивается так же, как и при лечении СИОЗС (через 6—8 нед). Биоорганические соли магния применяются длительно. Хорошую эффективность дает последовательная схема терапии пациентов с хроническим стрессом, при которой на 1-м этапе в течение 2 нед назначается пидолат магния (в средней дозе 300 мг/сут, что соответствует 3 ампулам питьевого раствора Магне В6) с последующим 2-месячным приемом цитрата магния (в средней дозе 300 мг/сут, что соответствует 3 таблеткам Магне В6 форте) и далее проводится поддерживающая терапия цитратом магния (в средней дозе 200 мг/сут, что соответствует 2 таблеткам Магне В6 форте). В результате такой терапии уменьшается выраженность тревоги и психовегетативного синдрома, улучшается клиническое состояние пациента, повышаются приспособительные (адаптационные) возможности, что в целом способствует улучшению жизни пациента [24].

Ведение пациентов с резистентными состояниями врачами общей практики нежелательно. В данных ситуациях необходима помощь врача-психиатра или психотерапевта. В этой связи четких рекомендаций не существует, однако при отсутствии специализированной помощи и при необходимости лечения рекомендуется переход на антидепрессанты с другим механизмом действия (трициклические антидепрессанты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина). В случае резистентности к СИОЗС рекомендуется присоединение бензодиазепинов или малых нейролептиков [7, 28].

Отмена базисного препарата зависит в первую очередь от психологической готовности пациента. При формировании стойкой адаптации и хорошей стрессоустойчивости возможна резкая одномоментная отмена. В случае, когда у пациента есть опасения возврата симптоматики после отмены препарата, возможно постепенное, ступенчатое снижение дозы (каждые 2—4 дня) или перевод больного на так называемые мягкие анксиолитики, в том числе растительные средства [28].

Этап 3. Выбор оптимальной профилактики стресса

Для пациентов, переживающих хронический стресс, целью профилактических воздействий является повышение приспособительных (адаптационных) возможностей и возвращение организму нарушенного равновесия со средой (см. табл. 4).

Актуально активное выявление лиц, которые не справляются со стрессовыми жизненными событиями, с последующим применением комплекса поведенческих и психотерапевтических методов лечения как для повышения уровня самоконтроля, так и для формирования и (или) улучшения навыков преодоления стресса (копинг-стратегии) [29].

Не менее важным остаются рекомендации по нормализации биологических ритмов, физической активности, питания. Пациента необходимо научить следовать биологическим часам:

— соблюдать регулярность засыпания и пробуждения с помощью будильника;

— избегать отклонения времени пробуждения по выходным дням более чем 2 ч;

— заниматься физкультурой не позже, чем за 3 ч до сна;

— расслабляться и спать столько часов, сколько требуется организму.

Регулярная физическая активность позволит снять напряжение, повысить адаптацию и стрессоустойчивость.

Лицам моложе 40 лет рекомендуется физическая активность в виде интервальных тренировок (циклические смены умеренной и интенсивной нагрузки в течение 30—40 мин) с частотой 3—7 дней в неделю [7]. Лицам старше 40 лет на начальном этапе рекомендуется ежедневная ходьба в течение 40—60 мин со скоростью 5 км/ч. По мере адаптации к нагрузкам и тренированности можно переходить к интервальным видам тренировок [7].

Независимо от возраста ритмичные виды физических нагрузок необходимо чередовать с занятиями релаксационной направленности: йогой, пилатесом и другими видами статодинамического стрейчинга с частотой 1—2 раза в неделю, что также позволит укрепить соединительную ткань и опорно-связочный аппарат [30, 31]. До занятий за 1,5—2 ч и спустя 2 ч после занятий должен быть полноценный прием пищи, сбалансированной по количеству потребляемых углеводов, жиров и белков, в том числе и в виде специально разработанных спортивных белково-углеводных питательных смесей. Если тренирующийся голоден или от последнего приема пищи прошло более 1,5 ч к физическим нагрузкам он не допускается во избежание обмороков и других последствий метаболического стресса [7].

Физические нагрузки, низкокалорийная диета, обогащенная магнием, одинаково стимулируют выработку никотинамидадениндинуклеотида — одного из главных переносчиков энергии в клетке, что продлевает жизнь клеткам и является основой Anti-age терапии [32]. Данные современных зарубежных и российских исследований свидетельствуют о негативном влиянии как дефицита магния, так и низкого его содержания в организме [17, 33]. Низкое содержание магния в пище приводит к повреждению белков головного мозга и биохимических путей, содействуя дизрегуляции при аффективных расстройствах [34].

В заключение еще раз отметим, что стресс — это общая (неспецифическая) реакция организма на физическое или психологическое воздействие, нарушающее его гомеостаз. Представленный алгоритм позволяет повысить адаптационные возможности и стрессоустойчивость конкретного индивидуума и вернуть его организму нарушенное равновесие со средой.