Гемодинамические эффекты содержащего сукцинат диализирующего раствора

АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

БСДР — безацетатный СДР

ГД — гемодиализ

ДР — диализирующий раствор

ЗПТ — замещающая функцию почек терапия

САД — систолическое АД

СДР — содержащий сукцинат диализирующий раствор

УФ — ультрафильтрация

HIF — фактор, индуцируемый гипоксией

VEGF — фактор роста эндотелия сосудов

Артериальная гипертония (АГ) — одна из насущных проблем замещающей функцию почек терапии (ЗПТ). По данным разных авторов, в настоящее время у 25—80% больных, получающих лечение хроническим гемодиализом (ГД), артериальное давление (АД) превышает целевые уровни (менее 140/90 мм рт.ст. до ГД и менее 130/80 мм рт.ст. после сеанса) [1—6]. Основной причиной развития АГ у этой группы пациентов служит перегрузка жидкостью, напрямую связанная с задержкой натрия в организме [5—7]. Важность строгого контроля гидратации у больных, находящихся на ГД, подтверждается существенно более высокой выживаемостью тех больных, у которых удается достичь такого контроля [8, 9]. Сложность коррекции натриевого баланса в условиях ЗПТ обусловлена в том числе тем, что у большинства больных, находящихся на хроническом ГД, формируется индивидуальное, трудно поддающееся изменению заданное значение уровня натрия в крови [10, 11]. Даже умеренные колебания уровня натрия сопровождаются существенным изменением осмолярности крови, которое компенсируется за счет перераспределения воды и электролитов между различными жидкостными секторами организма. Попытки снижения концентрации натрия в диализирующем растворе (ДР) для обеспечения отрицательного баланса натрия, как и увеличение объема удаляемой во время ГД жидкости, как правило, приводят к развитию выраженной артериальной гипотонии во время сеанса ГД и других осложнений. Поэтому у большинства больных, находящихся на ГД, удается обеспечивать лишь нулевой баланс между нагрузкой организма натрием и водой в междиализный период и удалением натрия и воды в ходе ГД, а для коррекции повышенного АД приходится с большим или (чаще) меньшим успехом применять антигипертензивные препараты.

Несколько лет назад в России начат промышленный выпуск содержащего сукцинат диализирующего раствора (СДР) для ГД с уменьшенным содержанием ацетата [12]. При анализе результатов применения СДР нами выявлены отчетливые гипонатриемический и гипотензивный эффекты [13, 14]. Снижение уровня натрия в крови до сеанса ГД предположительно расценено как результат более строгого соблюдения больными предписанной малосолевой диеты на фоне улучшения физического и психического самочувствия, доказанного путем анкетирования больных при помощи опросника KDQOL-SF [15—17]. Однако в указанном исследовании не отмечено статистически значимого уменьшения массы тела больных и прибавки массы тела в период между сеансами ГД, которое подтверждало бы предположение о лучшей коррекции гипергидратации, обусловливающей снижение АД. В связи с необходимостью дальнейшего изучения данной проблемы после введения в практическое использование новой, полностью безацетатной прописи СДР [19] нами проведено исследование, посвященное результатам применения этого раствора в отношении натриемии и АД.

В исследовании приняли участие больные из 3 центров ГД Санкт-Петербурга: отделения хронического ГД ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (n=38), отделения гемодиализа Мариинской больницы (n=24) и отделения гемодиализа 26-й городской больницы (n=30); всего 92 пациента (50 мужчин и 42 женщины). Критериями включения в исследование служили продолжительность лечения ГД не менее 6 мес и стабильное состояние больного на протяжении как минимум 1 мес до начала исследования. Критериями исключения являлись тяжелое/терминальное состояние пациента, а также острые состояния (инфекции, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, проблемы с сосудистым доступом и др.). Все больные получали лечение хроническим ГД в режиме 3 сеанса в неделю. Продолжительность сеанса ГД составляла от 3,5 до 4, 5 ч (10,5—13,5 ч/нед). Показатель Kt/V^​*​ в среднем достигал 1,33±0,29. Средний возраст больных составил 52 года (от 23 до 86 лет), длительность лечения ГД — в среднем 70 мес (от 6 до 287 мес). Причиной развития терминальной стадии почечной недостаточности явились у 41 больного гломерулонефриты, у 13 поликистозная болезнь, у 10 интерстициальные поражения почек, у 6 сахарный диабет, у 6 гипертонический нефроангиосклероз, у 5 подагра и у 11 другие причины. У всех больных получено информированное согласие на участие в исследовании.

До начала исследования для проведения сеанса ГД у всех больных использовали стандартный бикарбонатный ДР (табл. 1). Перед началом исследования все больные переведены на лечение ГД с использованием безацетатного СДР — БСДР (см. табл. 1). Как стандартный, так и СДР изготовлены отечественным производителем в фабричных условиях; необходимые разрешительные документы для их применения получены. Продолжительность исследования составила 3 мес. Контроль биохимических показателей крови выполняли непосредственно перед началом исследования, а также через 1 и 3 мес от его начала. Основные параметры гемодиализного лечения и медикаментозная терапия в течение исследования оставались неизменными.

Измерения АД и массы тела больных выполняли непосредственно перед началом второго сеанса ГД на данной неделе. На протяжении исследования в 2 центрах гемодиализа (ПСПбГМУ им. И.П. Павлова и Мариинская больница) проводили учет эпизодов артериальной гипо- и гипертонии во время сеанса Г.Д. Под таковыми понимали понижение или повышение систолического АД (САД) во время сеанса ГД более чем на 20 мм рт.ст., потребовавшее дополнительного назначения лекарственных препаратов во время сеанса Г.Д. Для последующего сравнения использовали количество данных осложнений у тех же больных в течение 1 мес, предшествовавшего исследованию.

Математическую обработку данных проводили с использованием лицензионного пакета программ SPSS Statistics 17.0. Методы дескриптивной статистики включали оценку среднего арифметического (М) и средней ошибки среднего значения (m). Критический уровень статистической значимости принимали равным 0,05. В зависимости от результатов проверки на нормальность распределения (тест Колмогорова—Смирнова) сравнение количественных показателей в группах проводили с использованием парного критерия t Стьюдента либо критерия Вилкоксона для сопряженных пар. При сопоставлении частоты развития осложнений во время сеанса ГД использовали критерий Пирсона.

В результате применения БСДР произошло статистически значимое снижение уровня натрия в крови до ГД (табл. 2). Данный эффект в полной мере проявился только спустя 3 мес от начала исследования. Статистически значимой динамики уровня натриемии после ГД не отмечено. Выявлено также повышение концентрации гемоглобина в крови, достигшее статистической значимости к концу исследования.

Через 3 мес применения БСДР зафиксировано статистически значимое снижение САД в общей группе больных до ГД (см. табл. 2). При этом у 39 больных с исходным САД до ГД более 140 мм рт.ст. наблюдалось постепенное его снижение, в то время как у 15 больных с исходной артериальной гипотонией (САД до ГД менее 110 мм рт.ст.) к концу исследования отмечено статистически значимое повышение этого показателя (см. табл. 2). Целевые уровни САД до ГД (менее 140 мм рт.ст.) в начале исследования имелись у 53 (57,6%), а после его окончания — у 61 (66,3%) из 92 больных, принявших участие в исследовании (р=0,26). Уровни ДАД до ГД, а также САД и ДАД после сеанса ГД существенно не изменились.

Через 3 мес применения БСДР отмечено статистически значимое снижение прибавки массы тела в период между сеансами ГД, что сопровождалось тенденцией к уменьшению массы тела до ГД в отсутствие ее динамики после ГД.

По данным двух центров ГД (ПСПбГМУ и Мариинская больница), статистически значимых различий по частоте эпизодов артериальной гипотонии и АГ во время сеанса ГД не выявлено, однако отмечена тенденция к уменьшению частоты эпизодов артериальной гипотонии при использовании БСДР (табл. 3).

Отмеченное в нашем исследовании снижение САД до ГД, очевидно, связано со снижением натриемии. Поскольку у большинства больных, получающих лечение хроническим ГД, диурез практически отсутствует, натриевый баланс в целом и уровень натриемии у этих пациентов определялись количеством натрия, потребленного с пищей, и количеством натрия, удаленного в ходе Г.Д. Роль диетологических факторов в формировании обнаруженного гипонатриемического эффекта остается неизвестной. Оценку количества натрия, потребляемого с пищей, в данном исследовании не производили. Однако в отличие от предыдущего исследования, продолжительность которого составила 6 мес, в данном исследовании тенденция к снижению уровня натрия в крови до ГД прослеживается уже через 1 мес от его начала. Столь быстрое и значительное изменение диетологического режима пациентов представляется маловероятным. Таким образом, можно предположить, что гипонатриемический эффект СДР обусловлен увеличением экскреции натрия во время ГД.

Удаление натрия из организма больного при ГД происходит путем конвекции и диффузии. В процессе ГД из организма могут быть выведены только те ионы натрия, которые находятся в кровяном русле. Основная их часть (более 70%) удаляется путем конвекции, т. е. натриевый баланс существенно зависит от объема ультрафильтрации (УФ) во время ГД [19, 20]. В нашем исследовании объемы УФ в ходе исследования уменьшались при одновременном уменьшении уровня натрия в крови до ГД, т. е. увеличения экскреции натрия только за счет конвекционного механизма произойти не могло. Для активной диффузии необходимо наличие концентрационного градиента натрия между кровью и Д.Р. Содержание натрия в стандартном и СДР было одинаковым (138 ммоль/л). Однако величина данного градиента зависит не только от концентрации натрия в ДР, но и от уровня натриемии, который в течение сеанса ГД может изменяться в широких пределах. Так, при использовании ДР с низким содержанием натрия концентрация натрия в крови и соответственно осмолярность крови снижаются. В условиях современного, сравнительно короткого сеанса ГД с использованием высокопроницаемых диализных мембран не успевает произойти компенсация этих изменений за счет уравновешивания ионного состава крови и межклеточной жидкости. Это приводит к выходу воды и натрия из кровяного русла в межклеточное пространство с развитием артериальной гипотонии, отека тканей (в том числе головного мозга) и синдрома нарушенного равновесия [21, 22]. Современные аппараты искусственной почки позволяют в широких пределах регулировать проводимость ДР в соответствии с индивидуальными потребностями больных. Изменение проводимости ДР приводит главным образом к изменению концентрации натрия, поскольку содержание натрия в ДР во много раз больше, чем прочих ионов. На практике наиболее часто используют увеличение проводимости ДР у лиц с исходной артериальной гипотонией или в случае ее развития в ходе ГД, что приводит к увеличению нагрузки натрием организма больного. В связи с этим необходимо отметить, что, по нашим данным, применение СДР не сопровождалось увеличением частоты развития осложнений во время ГД, связанных с изменением А.Д. Напротив, отмечена тенденция к уменьшению частоты развития эпизодов артериальной гипотонии во время ГД, а у больных с исходной артериальной гипотонией к концу исследования произошло статистически значимое повышение АД перед сеансом ГД.

Известно, что препараты янтарной кислоты способны умеренно повышать системное АД, и это достаточно широко используется в клинической практике [23—25]. Сукцинат стимулирует специфические рецепторы (GPR91) клеток юкстагломерулярного аппарата и macula densa, что приводит к выбросу ренина и повышению АД [26—28]. Помимо этого показано, что стимуляция сукцинатом GPR91 приводит к увеличению содержания кальция внутри клеток, способствуя поддержанию сосудистого тонуса [29]. Таким образом, нагрузка организма сукцинатом непосредственно во время сеанса ГД стабилизирует АД, что позволяет использовать ДР с умеренным содержанием натрия без дополнительного введения ДР, содержащих натрий и используемых для лечения артериальной гипотонии, возникшей во время ГД, обеспечивая при этом необходимые объемы УФ.

Необходимо особо отметить сообщения J. Titze и соавт. [30—32], в которых убедительно доказано, что в организме человека значительные количества натрия депонируются в соединительной ткани (преимущественно в интерстициальной ткани кожи) путем связывания с глюкозоаминогликанами. Данное соединение осмотически неактивно, т. е. увеличение содержания натрия в коже не приводит к сопутствующей задержке воды. Тем не менее депонированный в интерстициальной ткани кожи натрий представляет собой часть общего количества натрия в организме, находящегося в динамическом равновесии с натрием жидких сред организма, и играет важную роль в поддержании высокого А.Д. Так, показано, что у лиц с повышенным АД содержание натрия в коже также повышено [32]. В регуляции процессов депонирования и высвобождения натрия из связи с гликозаминогликанами ведущая роль принадлежит моноцитарно-макрофагальной системе. Известно, что макрофаги принимают непосредственное участие в процессах обусловленного гипоксией ангиогенеза (образование новых сосудов из существующих) и артериогенеза (ремоделирования существующего сосудистого русла) [33]. Регуляция же электролитного депо кожи осуществляется при помощи воздействия макрофагов на локальную сеть лимфатических капилляров интерстициальной ткани. Повышение содержания натрия в интерстициальной ткани кожи приводит к активации фактора транскрипции TonEBP (tonicity enhancer binding protein) в макрофагах. Индукция TonEBP вызывает экспрессию C-фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-C), который, взаимодействуя с рецептором 3-го типа VEGF (VEGFR3), стимулирует гиперплазию и новообразование лимфатических капилляров в интерстициальной ткани, что приводит к увеличению выведения натрия из интерстициального депо в кровоток [33, 34].

Повышение содержания сукцината в тканях также приводит к повышению продукции и высвобождению VEGF и тем самым способствует процессам васкуляризации. При этом сукцинат внутри клетки увеличивает продукцию VEGF за счет ингибиции пролилгидроксилазы — фермента, ответственного за катаболизм фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), активирующего экспрессию генов VEGF, в то время как стимуляция мембранных рецепторов GPR91 сукцината при повышении его концентрации во внеклеточном пространстве стимулирует высвобождение VEGF независимо от HIF [35—37]. Таким образом, гипонатриемический эффект СДР может быть обусловлен высвобождением ионов натрия из депо в соединительной ткани в кровоток, что улучшает уравновешивание содержания натрия в крови и межклеточной жидкости во время Г.Д. Тем самым, с одной стороны, натрий становится доступным для процессов ГД, поддерживается градиент натрия между кровью и ДР, а, с другой, уменьшается риск развития артериальной гипотонии во время ГД.

Представляет интерес выявленная в нашем исследовании динамика изменений уровня натрия в крови. Через 1 мес от начала применения СДР отмечена тенденция к снижению содержания натрия в крови и САД после ГД с последующим восстановлением этих показателей до исходного уровня через 3 мес, но уже на фоне статистически значимо меньшей прибавки массы тела в период между сеансами ГД и натриемии до Г.Д. Такая динамика, возможно, отражает процессы ремоделирования лимфатического русла и перехода больных к новому заданному значению по натрию. Период, необходимый для развертывания этих процессов, согласуется с некоторыми экспериментальными данными. Так, при внутривенном введении VEGF кроликам статистически значимое увеличение плотности капилляров в искусственно ишемизированной конечности развивалось к 30-му дню [38]. Кроме того, хорошо известен так называемый феномен запаздывания, заключающийся в том, что исходно повышенное АД у больных, находящихся на ГД, нормализуется лишь через несколько недель после устранения гипергидратации [20, 39]. Причину такой задержки связывают в том числе с накоплением и последующим высвобождением осмотически неактивного натрия из интерстициальной ткани кровеносных сосудов [20, 40].

В заключение следует отметить статистически значимое, хотя и не слишком большое, повышение уровня гемоглобина при применении СДР. Отчасти этот эффект может быть объяснен гемоконцентрацией вследствие уменьшения общей гидратации больных. Имеются, однако, данные о том, что сукцинат способен стимулировать пролиферацию эритроидного ростка: уменьшение катаболизма HIF, обусловленное сукцинатом, активирует экспрессию генов не только VEGF, но и эритропоэтина [41].

Таким образом, применение СДР приводит к уменьшению уровня натрия в крови до ГД, не связанного с большой прибавкой массы тела в период между сеансами ГД у больных, которые получают лечение хроническим Г.Д. Это способствует обеспечению необходимой дегидратации и улучшению контроля А.Г. Данный эффект реализуется предположительно двумя путями: непосредственно во время сеанса гемодиализа СДР препятствует развитию артериальной гипотонии. Это позволяет использовать ДР со сравнительно низкой проводимостью, увеличивая тем самым экскрецию натрия, а также исключить введение содержащих натрий растворов, используемых при лечении артериальной гипотонии, сохраняя при этом необходимые объемы УФ. В более долгосрочной перспективе СДР способствуют уменьшению натриемии и снижению АД за счет мобилизации натрия, депонированного в соединительной ткани.

Конфликт интересов отсутствует.