АС — анкилозирующий спондилит

БПВП — базисные противовоспалительные препараты

ВЗК — воспалительные заболевания кишечника

ГИБП — генно-инженерные биологические препараты

ГКС — глюкокортикостероиды

ДИ — доверительный интервал

ИЛ — интерлейкин

МПКТ — минеральная плотность костной ткани

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

ОБ — остеобласт

ОП — остеопороз

ОР — относительный риск

ОШ — отношение шансов

РА — ревматоидный артрит

РЗ — ревматическое заболевание

СКВ — системная красная волчанка

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

ШБК — шейка бедренной кости

ЮИА — ювенильный идиопатический артрит

OPG — остеопротегерин

PSM (propensity score matching) — метод подбора контрольной пары или группы по вероятности, или соответствию

RANK — активатор рецептора ядерного фактора транскрипции каппа В

RANKL — лиганд RANK

Разработка молекулярно-направленной антицитокиновой терапии стала прорывом в лечении многих аутовоспалительных заболеваний и прежде всего ревматоидного артрита (РА). Применение моноклональных антител и ингибиторов малых молекул, направленных против провоспалительных цитокинов, их рецепторов и сигнальных путей, позволило контролировать основные клинические проявления аутоиммунных воспалительных заболеваний. Один из следующих этапов в изучении эффектов генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) посвящен оценке генерализованной потери костной ткани и предупреждению переломов костей.

РА — аутоиммунное ревматическое заболевание (РЗ) неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов [1]. Известно, что при РА, как и при многих других РЗ, может развиваться так называемый вторичный остеопороз (ОП).

ОП — системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышенной хрупкости кости и склонности к переломам, происходящим при минимальной травме [2].

Изучая частоту переломов на большой когорте пациентов с РА (n=47 034) в возрасте старше 18 лет S. Kim и соавт. [3] установили, что частота переломов при РА в 1,5 раза превышает таковую в популяции. Причем сравнительная частота перелома шейки бедренной кости (ШБК) оказалась наиболее высокой. Риск переломов во всех возрастных группах выше по сравнению с популяцией и повышался по мере увеличения возраста. Отмечено, что у мужчин больных РА частота переломов повышалась только после 50 лет, в то время как у женщин — до 50 лет [3]. Это полностью согласуется с данными проводимых ранее исследований [4, 5] и подтверждено в недавней работе, выполненной на большой когорте молодых пациентов с РА [6]. Başkan и соавт. [7] определили, что РА является фактором риска переломов и деформаций позвонков: в группе женщин с РА в постменопаузе частота деформации позвонков составила 30% против 7% в группе контроля (p<0,05); A. El Maghraoui и соавт. [8] установили, что этот риск возрастает в связи с потерей массы тела, увеличением длительности и активности заболевания. Кроме того, в недавнем исследовании S. Brennan и соавт. [9] установлено, что частота переломов позвонков у женщин с РА в 2 раза выше, чем в популяции. Примечательно, что среди пациентов с ранним РА, в течение 5 лет получавших терапию, направленную на достижение ремиссии по DAS (<2,4), у 15% имелись переломы позвонков, причем это были больные с наибольшей активностью РА; статистически значимых различий по полу, приему глюкокортикостероидов (ГКС) и наличию менопаузы не выявлено [10].

В большом популяционном исследовании случай—контроль оценен риск переломов для больных с РА, ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА), анкилозирующим спондилитом (АС), системной красной волчанкой (СКВ), полимиозитом/дерматомиозитом, системной склеродермией (ССД), болезнью Крона и язвенным колитом. Статистически значимое увеличение риска переломов наблюдалось у всех пациентов с РЗ и воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) по сравнению со здоровой группой контроля. При этом риск переломов у пациентов с РЗ оказался выше, чем с ВЗК. Кроме того, установлена более высокая частота переломов позвонков у больных АС (отношение шансов — ОШ 7,1 при 95% доверительном интервале — ДИ от 6 до 8,4), а переломов ШБК — у пациентов с ЮИА (ОШ 4,1 при 95% ДИ от 2,4 до 6,9) [11]. Стоит отметить, что у пациентов с АС при сопутствующих ВЗК риск невертебральных переломов возрастает [12].

Одним из наиболее обсуждаемых и значимых патогенетических факторов снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ), нарушения ее качества и повышения риска переломов является хроническое воспаление [3]. Взаимосвязь иммунной системы и костной ткани на клеточном и молекулярном уровнях изучает междисциплинарная наука — остеоиммунология. Изучение этой взаимосвязи чрезвычайно важно при хронических аутоиммунных и воспалительных заболеваниях таких, как РА, АС, СКВ, патология пародонта, ВЗК и др. [13].

Наиболее хорошо изучены процессы взаимодействия иммунной системы с костной тканью при Р.А. Известно, что при инициации воспаления в суставе в синовиальную оболочку устремляются различные иммунные клетки: Т- и В-лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги, естественные киллеры и образуются так называемые фолликулоподобные агрегаты, строение которых напоминает строение лимфоидных фолликулов в лимфатических узлах и селезенке, пейеровы бляшки в тонкой кишке [14]. Иммунные клетки и клетки суставных тканей — синовиальные фибробласты, хондроциты продуцируют значительное количество сигнальных молекул (цитокины, хемокины), большинство из которых направлено на поддержание воспалительного процесса в суставе. В последние годы установлено, что провоспалительные цитокины — главные участники иммунных реакций, оказывают влияние также и на клетки костной ткани (остеогенные, костные клетки). В основном эффекты провоспалительных цитокинов на костную ткань связаны с активацией резорбции путем прямого или косвенного стимулирования процесса остеокластогенеза [13]. Например, α-фактор некроза опухоли (α-ФНО) — один из ключевых провоспалительных агентов, который продуцирует моноциты и макрофаги, а также В- и Т-лимфоциты, синовиальные фибробласты, является мощным паракринным стимулятором продукции других цитокинов таких, как интерлейкин (ИЛ) 1, ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора [15]. Кроме того, α-ФНО стимулирует формирование и дифференцировку остеокластов из их предшественников [16]. In vitro в культуральных системах на клетках, взятых от дефицитных по RANK мышей, продемонстрировано, что α-ФНО непосредственно стимулирует формирование остеокластов с помощью механизмов, независящих от системы активатор рецептора ядерного фактора транскрипции каппа В—его лиганд (RANK—RANKL) [17]. Система RANK—RANKL—остеопротегерин (OPG) в ремоделировании кости играет, пожалуй, главную роль, так как благодаря ей осуществляется контроль дифференцировки и активации остеокластов [18]. α-ФНО способен увеличивать количество клеток—предшественниц остеокластов в костном мозге путем стимуляции экспрессии на их клеточной поверхности рецептора с-FMS для колониестимулирующего фактора макрофагов, который вместе с RANKL стимулирует процесс дифференцировки остеокластов [17].

Согласно данным последних исследований, ИЛ-1 также является мощным стимулятором резорбции кости. Действие ИЛ-1 на процесс резорбции, как оказалось, осуществляется напрямую через остеокласты и косвенно через его способность стимулировать продукцию RANKL [19, 20]. ИЛ-1, усиливая активность RANKL, стимулирует остеокластогенез, а также повышает синтез простагландинов в костной ткани, которые опосредованно могут активировать экспрессию гена RANKL в остеобластах (ОБ). При этом простагландины действуют также в синергии с костными морфогенетическими белками, способствуя дифференцировке ОБ [21]. Прямая стимуляция остеокластогенеза ИЛ-1 в смешанных культурах стромальных и гематопоэтических мышиных клетках зависела от экспрессии RANKL этими клетками [20]. ИЛ-6, как и ИЛ-1 и α-ФНО, имеет широкий спектр эффектов, связанных с функцией иммунных клеток, а также репликацией и дифференцировкой различных типов клеток [22]. ОБ (и у грызунов, и у человека) продуцируют ИЛ-6 и рецептор к ИЛ-6. Другим источником ИЛ-6 в костном микроокружении являются стромальные клетки костного мозга, которые могут продуцировать ИЛ-6 после их стимуляции ИЛ-1 или α-ФНО [23, 24]. ИЛ-6, вероятно, регулирует дифференцировку предшественников остеокластов в зрелые остеокласты [25]. ИЛ-6 также напрямую стимулирует продукцию RANKL и OPG в костной ткани и, кроме того, повышает синтез простагландинов [26]. О. Kudo и соавт. [27] сообщили, что ИЛ-6, а также ИЛ-11 способны стимулировать остеокластогенез in vitro посредством независимого от RANKL механизма.

Особое внимание при изучении взаимосвязи провоспалительных цитокинов и резорбции кости уделяется ИЛ-7. ИЛ-7А первоначально идентифицирован в качестве стимулятора остеокластогенеза в смешанных культурах мышиных гематопоэтических клеток и клеток — предшественниц ОБ. ИЛ-17А стимулировал остеокластогенез путем индукции синтеза простагландинов и RANKL [28, 29]. При Р.А. продукция ИЛ-17А способствует дифференцировке и активации остеокластов и, следовательно, резорбции (деструкции) кости в пораженных суставах. Действие ИЛ-17 на остеокластогенез и резорбцию кости усиливается под влиянием α-ФНО. Ингибирование ИЛ-17А на моделях индуцированного антигенами артрита приводит к подавлению деструкции суставов и костей, что, как правило, рассматривают в связи со снижением продукции RANKL, ИЛ-1 и α-ФНО в пораженных суставах [30].

Другие цитокины также способны влиять на резорбцию кости, стимулируя его (ИЛ-7, ИЛ-23, ИЛ -15, ИЛ-8) или подавляя (интерферон-γ, ИЛ-12, ИЛ-18) [31—37]. Совершенно очевидно, что стойкое и длительное повышение концентрации провоспалительных цитокинов при хронических воспалительных заболеваниях способствует дисбалансу ремоделирования кости, увеличивает ее резорбцию. Проявлением активации локальной резорбции служит возникновение эрозий, остеолиза, остеонекроза, деструкции и деформации костной ткани. Генерализованная резорбция сопровождается снижением МПКТ и массы костной ткани осевого скелета, нарушением качества и прочности кости, возникновением малотравматических и спонтанных переломов, генерализованного О.П. Малотравматические переломы, которые возникают у больных, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями, в частности РА, служат причиной нетрудоспособности, снижения качества и продолжительности жизни, более ранней инвалидизации, увеличения затрат на лечение. По сведениям Национальной базы данных РЗ США переломы являются третьей причиной смерти больных РА (после легочных и сердечно-сосудистых осложнений) и второй причиной инвалидности [38].

Как известно, при лечении хронических воспалительных аутоиммунных заболеваний применяется широкий спектр различных противовоспалительных средств — от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и ГКС до базисных цитостатических препаратов и ГИБП. Цель лечения больных — достижение клинической ремиссии, подавление (контроль) иммунологических, биохимических показателей воспаления, предупреждение возникновения эрозивно-деструктивных изменений костной ткани, переломов, улучшение качества жизни больных. Однако купирование воспаления не всегда приводит к восстановлению утраченной костной массы и снижению риска переломов. Механизм действия противовоспалительных препаратов на костную ткань различен: одни не оказывают значимого эффекта, другие, например ГКС, наоборот, неблагоприятно влияют на кость [39, 40]. Поиск безопасных терапевтических средств, одновременно эффективно подавляющих аутоиммунное хроническое воспаление и благоприятно влияющих на костную ткань, — чрезвычайно актуальная задача ревматологии. В последние годы представлены результаты нескольких исследований, данные которых свидетельствуют о благоприятном влиянии ГИБП не только на течение воспалительного заболевания, но и на костную ткань (предотвращение потери МПКТ, снижение маркеров резорбции при РА, АС и ВЗК) [41—43]. Однако особый интерес представляют работы, целью которых служило изучение влияния ГИБП на риск переломов.

Следует отметить, что в доступной нам литературе представлено всего несколько исследований, посвященных изучению влияния ГИБП на риск переломов у больных с хроническими воспалительными аутоиммунными заболеваниями. Одно из них ретроспективное исследование с использованием медицинской документации на пациентов в возрасте 18 лет и старше из разных медицинских центров США проведено V. Kawai и соавт. [44]. Проанализированы данные 139 611 пациентов с РА, 45 188 пациентов с ВЗК и 51 732 больных с псориазом, псориатическим артритом и АС (комбинированная группа). В 3 группах было соответственно по 9020, 2014, и 2663 эпизодов впервые инициированной терапии ингибиторами α-ФНО или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП). Медиана наблюдения составила около 2 лет. В качестве аналога рандомизации для исключения влияния других вмешивающихся факторов использовали метод подбора контрольной пары или группы по вероятности, или соответствию (propensity score matching — PSM). К вмешивающимся факторам отнесли демографические показатели: возраст, пол, раса, место жительства (город/село); проживание в доме престарелых; сопутствующие заболевания (хронические обструктивные заболевания легких и сахарный диабет), число госпитализаций и использование различных лекарственных препаратов; показатели тяжести основного заболевания (внесуставные проявления болезни, число внутрисуставных или ортопедических процедур, СОЭ, СРБ и другие показатели воспаления); другие известные факторы риска переломов (предыдущие переломы, диагностированный ОП, использование НПВП, ГКС, седативных и снотворных средств, миорелаксантов, антидепрессантов, антипсихотиков); использование препаратов, влияющих на метаболизм костной ткани (бисфосфонаты, эстрогены, тиазидные диуретики). Основным критерием оценки («первичной конечной точкой исследования») служило возникновение первого перелома (ШБК, лучевых, локтевых, плечевых костей или костей таза) за период наблюдения.

Пациенты в группе РА в основном представлены женщинами — представительницами европеоидной расы, средний возраст которых составил 58 лет. Начальной точкой исследования считалось первое назначение ингибиторов α-ФНО (этанерцепт, инфликсимаб или адалимумаб) или добавление гидроксихлорохина, сульфасалазина или лефлюнамида к терапии метотрексатом. Затем группы биологического и небиологического лечения сравнили между собой по частоте переломов. Кроме того, отдельно сравнили частоту переломов в группе лечения этанерцептом, инфликсимабом и адалимумабом. Исследователи установили, что ОШ переломов у пациентов с биологической и небиологической терапией статистически значимо не различалось: 1,17 (при 95% ДИ от 0,91 до 1,51). Не получено различий по частоте переломов между отдельными ингибиторами α-ФНО (относительный риск — ОР 0,89 при 95% ДИ от 0,63 до 1,26) — 1,13 при 95% ДИ от 0,85 до 1,49).

В группе больных с ВЗК пациенты с впервые назначенной терапией биологическими (инфликсимаб, адалимумаб) и небиологическими (азатиоприн, 6-меркаптопурин) препаратами также не имели статистически значимых различий по частоте переломов (ОР 1,49 при 95% ДИ от 0,72 до 3,11). Аналогичная закономерность наблюдалась в группе больных с псориазом, псориатическим артритом и АС (ОР 0,92 при 95% ДИ 0,47 до 1,82).

Авторы сделали вывод, что частота переломов у больных хроническими аутоиммунными воспалительными заболеваниями сопоставима в группах терапии ингибиторами α-ФНО и БПВП. Не получено различий по частоте переломов у больных, получавших разные ингибиторы α-ФНО. Между тем сами авторы сформулировали ряд недостатков выполненной работы, в том числе ретроспективный характер исследования с использованием метода PSM, который уступает в объективности проспективным рандомизированным исследованиям. Не проводился опрос и осмотр пациентов, учитывались только данные медицинской документации. Не отрицается возможность того, что некоторые больные не выполняли рекомендации (не принимали назначенные препараты). Сведения о диагнозах получены на основании кодов МКБ 9/10. Исследование продолжалось в течение относительно короткого периода времени. В связи с этим авторы заявили, что необходимо проведение проспективных рандомизированных исследований в большой когорте пациентов с длительным периодом наблюдения для изучения влияния ингибиторов α-ФНО на риск переломов [44].

Другое популяционное когортное исследование проведено S. Kim и соавт. [45] по материалам баз данных органов здравоохранения за 12 лет (1996—2008 гг.) одной из провинций Канады. Условием включения в исследование служило назначение ГИБП или БПВП. Основным критерием оценки являлась госпитализация по поводу невертебральных переломов (БШК, запястья, плечевой кости, костей таза). Пациенты распределены в 3 группы в зависимости от назначенных препаратов. В 1-ю группу вошли пациенты с монотерапией ингибиторами α-ФНО; во 2-ю — с монотерапией метотрексатом; в 3-ю — все, кому назначены другие БПВП (без ингибиторов α-ФНО и метотрексата). Исследуемая когорта состояла из 16 412 больных РА с 25 988 эпизодами новых лекарственных назначений: 5856 ингибиторов α-ФНО, 1254 метотрексата и 7578 других БПВП. Частота переломов на 1000 человеко-лет составила 5,11 (при 95% ДИ от 3,50 до 7,45) для ингибиторов α-ФНО, 5,35 (при 95% ДИ от 4,08 до 7,02) — для метотрексата и 6,38 (при 95% ДИ от 3,78 до 10,77) — для других БПВП. После многофакторного анализа установлено, что риск невертебральных остеопоротических переломов сопоставим во всех группах лечения [45].

Ретроспективное исследование случай—контроль с использованием данных большого регистра по применению ГИБП RAMQ (Régie de l’assurance maladie du Québec) проведено канадскими исследователями в 2012 г. Авторы не выявили снижения риска переломов у больных РА в возрасте 50 лет и старше на фоне приема ГИБП. Анализировались сведения о больных, принимавших инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, абатеацепт, ритуксимаб или анакинру в течение не менее 180 дней. Отдельно для каждого препарата эффект воздействия на риск переломов не оценивался, все препараты объединены под общим названием ГИБП (биологические БПВП) [46].

Следует отметить, что все исследования, проведенные ретроспективно с использованием баз данных, учитывали эпизоды только невертебральных переломов, так как переломы позвонков часто протекают субклинически и сведения о них могут быть не указаны в медицинской документации.

Примечательно, что в одном из первых исследований по оценке влияния ГИБП на риск переломов у больных РА в рамках регистра CORRONA (Consortium of Rheumatology Researchers of North America registry) показано, что использование ингибиторов α-ФНО в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом снижало риск переломов всех локализаций, однако, как выяснилось позже, это снижение не было статистически значимым для переломов каждой локализации в отдельности [47].

Таким образом, обсуждая взаимосвязь иммунной системы и костной ткани, негативное влияние провоспалительных цитокинов на кость, участие ГИБП в подавлении клинических проявлений активности у больных с хроническими аутоиммунными воспалительными заболеваниями, положительные влияния ГИБП на МПКТ следует отметить, что доказательств снижения риска переломов на фоне лечения ГИБП не получено. Необходимо проведение проспективных рандомизированных исследований в больших когортах больных с длительным периодом наблюдения. Однако у таких исследований есть ряд существенных ограничений: недостаточно большая выборка пациентов, получающих ГИБП, невозможность прогнозировать точный период наблюдения в связи с выбыванием пациентов из-за возникновения неблагоприятных (побочных) реакций в связи с приемом препаратов, отмена или дополнительные назначения лекарственных средств, влияние социально-экономических факторов, а также этические и финансовые проблемы. Создание больших национальных регистров с данными о пациентах, принимающих ГИБП, с тщательным контролем сведений, заносимых в базу данных, позволит в ближайшем будущем оценить все возможные эффекты биологической терапии, в том числе влияние на костную ткань.