ДЗЛК — давление заклинивания легочных капилляров

ДЛА — давление в легочной артерии

ДН — дыхательная недостаточность

ДПЖ — давление в правом желудочке

ДПП — давление в правом предсердии

ИЛАГ — идиопатическая легочная артериальная гипертония

ЛА — легочная артерия

ЛАГ — легочная артериальная гипертония

ЛАГ-СЗСТ — ЛАГ, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани

ЛСС — легочное сосудистое сопротивление

НК — недостаточность кровообращения

СЗСТ — системные заболевания соединительной ткани

СКВ — системная красная волчанка

СрДЛА — среднее ДЛА

ССД — системная склеродермия

ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких

ФК — функциональный класс

цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат

6-МТХ — тест с 6-минутный ходьбой

N-проМНП — N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида

Легочная артериальная гипертония (ЛАГ), ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ), — наиболее тяжелое и прогностически неблагоприятное проявление, в большей степени характерное для системной склеродермии (ССД) [1, 2]. Развитие этого синдрома у ряда больных драматическим образом влияет на продолжительность их жизни, особенно в отсутствие современной терапии. Так, по данным наблюдения, проведенного в Институте ревматологии в 1998—2008 гг., годичная, 3- и 5-летняя выживаемость с момента первых симптомов ЛАГ составляла соответственно 85, 25 и 5% по сравнению с 99, 82 и 77% у больных ССД без ЛАГ (р<0,001), а средняя продолжительность жизни в группе ССД-ЛАГ — 32 мес [3]. Аналогичные данные получены и другими авторами, наблюдавшими больных ССД-ЛАГ, в эпоху до применения современных ЛАГ-специфических препаратов [4, 5].

Одним из первых прорывов в терапии ЛАГ была разработка 3 основных групп ЛАГ-специфических препаратов, мишенью которых является дисфункция эндотелия — один из наиболее изученных механизмов поражения сосудов при ЛАГ и ССД [6, 7]. Место в терапии различных вариантов ЛАГ для простаноидов, антагонистов рецепторов эндотелина-1, ингибиторов фосфодиэстеразы-5, подтвердилось [8—12] и они с успехом применяются и в нашей стране [13—16].

Силденафила цитрат — селективный ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа способствует увеличению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что приводит к вазодилатирующему эффекту за счет расслабления гладких мышечных клеток легочных сосудов и активации калиевых каналов под действием цГМФ, а также уменьшению пролиферации сосудистых гладких мышечных клеток за счет стимуляции зависимых от цГМФ пептидных киназ [17—19]. В неконтролируемых клинических исследованиях силденафил у больных с идиопатической ЛАГ, ЛАГ-СЗСТ, врожденными пороками сердца, при тромбоэмболии легочной артерии (ЛА) улучшал легочную гемодинамику и толерантность к физическим нагрузкам [20, 21].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности и безопасности силденафила (SUPER-1) у 278 больных ЛАГ разной этиологии, получавших силденафила цитрат в дозах 20, 40, 80 мг 3 раза в сутки, отмечалось улучшение клинической симптоматики, гемодинамических показателей, толерантности к физическим нагрузкам [22]. Статистический анализ в подгруппе пациентов с ЛАГ на фоне СЗСТ также показал существенное улучшение толерантности к физической нагрузке, функционального класса (ФК), гемодинамических показателей, а также хорошую переносимость [23]. Однако данные о влиянии силденафила на выживаемость при ЛАГ-СЗСТ представлены лишь в одном рандомизированном исследовании, а публикации в отечественной периодике отсутствуют.

Для оценки влияния силденафила в дозе 20 мг, принимаемого 3 раза в день, на выживаемость и продолжительность периода до клинического ухудшения больных ЛАГ-СЗСТ, наблюдавшихся в ревматологическом экспертном центре, предпринято настоящее исследование.

В исследование включили 16 женщин с ЛАГ-СЗСТ, госпитализированных в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в 2013—2015 гг. Пациентки имели достоверный диагноз ССД (у 12) или системной красной волчанки — СКВ (у 4). Все пациенты получали оригинальный силденафил в дозе 20 мг, зарегистрированный в РФ по показанию «легочная артериальная гипертония», в суточной дозе 60 мг.

У 15 пациенток в качестве монотерапии силденафил был препаратом первого ряда, у одной пациентки назначалась начальная комбинированная терапия силденафилом с бозентаном. Перед включением все пациентки подписали информированное согласие, исследование одобрено Ученым советом ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой. Обязательным условием назначения терапии силденафилом было проведение катетеризации правых отделов сердца. Период с момента проведения катетеризации до назначения терапии составлял не более 3 дней.

Все пациентки получили стандартную терапию, включая диуретики и другие симптоматические препараты. Силденафил назначали в начальной дозе 20 мг 3 раза в день, в дальнейшем дозу препарата не меняли.

Все пациенты удовлетворяли диагностическим критериями ССД и СКВ. Также учитывались анамнестические данные: длительность заболевания с начала первых симптомов, длительность заболевания (ССД или СКВ) до начала ЛАГ, время установления диагноза ЛАГ.

Диагностический алгоритм основывался на Российских рекомендациях по диагностике и лечению ЛАГ [24].

Для исключения связи ЛАГ с поражением легких всем пациенткам проведена оценка функциональных легочных тестов, включая определение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), общей емкости легких, диффузионной способности легких (ДСЛ) согласно общепринятым протоколам. Данные представлены в виде процента от ожидаемого значения. Всем пациенткам проведена компьютерная томография легких для исключения текущего интерстициального поражения легких согласно принятым критериям [25].

Поражение левых отделов сердца диагностировали по результатам трансторакальной эхокардиографии, а также при повышении давления заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК) при катетеризации Л.А. Пациенток с изменениями левых отделов сердца (клапанов и/или миокарда) в исследование не включали.

У пациенток с СКВ исключали антифосфолипидный синдром как возможную причину тромбоэмболической ЛАГ. При необходимости пациенткам проводили перфузионную сцинтиграфию, ангиопульмонографию. Пациенток с тромбоэмболической ЛАГ в исследование не включали.

ФК ЛАГ оценивали по шкале Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), результатам теста с 6-минутный ходьбой (6-МТХ) согласно рекомендациям Американского торакального общества с оценкой одышки по Боргу (в баллах) [26]. Катетеризация правых отделов сердца также выполнена с использованием стандартного протокола [27]. Риск неблагоприятного исхода у пациенток с диагностированной ЛАГ рассчитывали согласно оценке риска регистра REVEAL (в баллах) [28].

Через 16 нед от начала терапии пациенткам проведено исследование в динамике, включавшее клиническую оценку, определение ФК по классификации NYHA, расстояние, пройденное в 6-МТХ, концентрацию биомаркеров, а также обязательную повторную катетеризацию правых отделов сердца и Л.А. Результаты этого краткосрочного исследования представлены в нашей предыдущей публикации [16]. Для изучения влияния изменений некоторых показателей оценивали их динамику (разность между результатами последовательных измерений в двух временных точках наблюдения). В дальнейшем пациенток наблюдали амбулаторно, в том числе при помощи телефонных контактов не реже раза в 3 мес. При наличии признаков клинического ухудшения для его подтверждения пациентку госпитализировали.

Для сопоставления выживаемости у пациенток с ЛАГ, получавших терапию силденафилом и не получавшими ее, мы использовали нашу ранее описанную когорту («исторический» контроль) из 20 пациенток с ЛАГ-ССД, наблюдавшихся, когда терапия ЛАГ-специфическими препаратами была не доступна [3].

Все результаты представлены в виде абсолютных значений со стандартным отклонением при соответствии нормальному распределению показателя и медианы с интерквартильным размахом (25-й и 75-й процентили) при неправильном. Различия признаков в двух группах анализировали с использованием непараметрических методов (критерий Манна—Уитни). Для оценки выживаемости использовали метод Каплана—Майера. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

В наше исследование включены 16 пациенток с СЗСТ, большинство из которых страдали ССД. Основное заболевание у большинства носило хронический характер, и средняя его длительность на момент включения в исследование составила 188±107 мес. Средняя длительность ЛАГ с момента первых симптомов (чаще всего одышки) не превышала 3 лет (табл. 1). ЛАГ-cпецифическая терапия в нашем наблюдении в среднем проводилась в течение 22,1±9,5 мес. Поскольку препаратом первого ряда у данных больных служил силденафил, этот показатель является средней длительностью наблюдения в нашем исследовании.

Нужно отметить, что учитывая сложности с обеспечением дорогостоящими препаратами в регионах проживания пациенток, при перебоях выдачи силденафила пациентка госпитализировалась в ФГБНУ НИИР им В.А. Насоновой для получения беспрерывного лечения. Это обусловлено тем, что при перерывах в ЛАГ-специфической терапии возможны резкие ухудшения состояния, вплоть до смерти, и реально оценить эффективность терапии в таких случаях не представлялось бы возможным. Уникальность настоящего исследования состоит в наблюдении когорты пациенток, непрерывно получающих ЛАГ-специфическую терапию оригинальным препаратом в стандартной дозе.

У большинства пациенток на момент включения в исследование ЛАГ соответствовала II ФК, признаки НК и ДН были выражены умеренно. Толерантность к физической нагрузке была снижена умеренно — расстояние в 6-МТХ составило в среднем 425 м, одышка по Боргу 3,4 балла.

По данным мультиспиральной компьютерной томографии легких, у пациентов отсутствовали признаки активного интерстициального процесса в легких, ФЖЭЛ в среднем составляла 92,8%. ДСЛ была снижена значимо, что является одним из характерных признаков ЛАГ-ССД, средние значения этого показателя находились в пределах 45% от должного.

Биомаркеры ЛАГ у наблюдаемых пациенток значительно увеличены. Уровень мочевой кислоты стойко повышен в среднем до 369 мкмоль/л (с учетом женского пола включенных в исследование). Медиана уровня N-проМНП соответствовала 853 пг/мл; ввиду того что возраст большинства пациенток был старше 55 лет значения этого показателя повышены у 75% больных.

Показатели гемодинамики, оцененные при катетеризации правых отделов сердца и ЛА, характерны для ЛАГ (табл. 2). Уровни ДПП, а также всех измеряемых параметров ДПЖ и ДЛА повышены. ДЛАср составило 45,2±12,2 мм рт.ст. ДЗЛК у всех пациенток соответствовало норме (см. табл. 2). Средние показатели систолической функции сердца находились в пределах нормы у большинства пациенток. ЛСС повышено более 3 ед. Вуда у всех пациенток (см. табл. 2).

Нами проанализированы различия клинико-инструментальных параметров у пациенток с клиническим ухудшением и со стабильным течением заболевания или улучшением. Несмотря на малое число больных с клиническим ухудшением, выявлены достоверные различия по длительности ЛАГ-специфической терапии, оценке риска развития ЛАГ, а также таким гемодинамическим показателям, как ДПП и динамика ЛСС за 4 мес на фоне терапии (последнее имело различие, близкое к достоверным; p=0,08). По остальными показателям, представленным в табл. 3, имелась лишь тенденция к ухудшению параметров в группе больных с клиническим ухудшением.

При анализе кривых выживаемости (см. рисунок) на фоне применения силденафила отмечается достоверное ее увеличение по сравнению с таковой в «историческом» контролем. За время наблюдения в группе пациенток, получающих силденафил, умерла 1 пациентка. Таким образом, по нашим данным, 3-летняя выживаемость в исследуемой группе составила 94%, в то время как в группе «исторического» контроля — 25% (р<0,05).

Прием силденафила обычно хорошо переносился, нежелательные явления, потребовавшие отмены лечения, не встречались. У 4 больных отмечалось покраснение лица, у 3 — головная боль, у 5 выявлена склонность к артериальной гипотонии.

ЛАГ-СЗСТ, особенно с ССД, — прогностически неблагоприятное состояние как в отсутствие специфического лечения, так и при назначении, особенно позднем, ЛАГ-специфических препаратов. Это продемонстрировано в работе D. Launay [29], где сопоставлена эффективность терапии у 49 пациентов с ЛАГ-ССД и 101 пациента с идиопатической ЛАГ (ИЛАГ). У этих больных в качестве начальной терапии применялся бозентан, а в дальнейшем при клиническом ухудшении назначался силденафил и/или ингаляционный илопрост. Годичная, 2- и 3-летняя выживаемость соответственно составила 80, 56 и 51% в группе ЛАГ-ССД и 92, 89 и 79% в группе ИЛАГ (р<0,0001). Нужно отметить, что в это исследование включались более тяжелые больные (ФК в среднем 3,0, 6-МТХ 268±104 м), с более выраженными гемодинамическими нарушениями (ДПП 7±5 мм рт.ст., СИ 2,51±0,69 л/мин/м², ЛСС 10,2±4,6 мм рт.ст.), что обусловило существенно более низкую выживаемость, чем в нашей когорте больных. В этой работе также проводился поиск факторов риска неблагоприятных исходов у пациентов, получающих ЛАГ-специфическую терапию. При многофакторном анализе установлено, что ФК в начале терапии и через 4 мес, а также СИ через 4 мес являются независимыми факторами, обусловливающими летальность.

Сопоставление выживаемости двух разных по этиологии вариантов ЛАГ проводилось и в исследовании SUPER-2 [30]. Анализ 3-летней выживаемости в подгруппах ЛАГ-СЗСТ и ИЛАГ показал ее снижение в первой группе по сравнению со второй (72 и 81% соответственно). Отмечено, что на выживаемость влияло исходное расстояние в 6-МТХ: пациенты прошедшие больше 325 м до начала терапии, имели лучшую 3-летнюю выживаемость, чем прошедшие меньше 325 м (84 и 70% соответственно). Однако экстраполяция результатов этого исследования на реальную действительность сложна, поскольку пациенты на этапе открытого исследования принимали максимальную дозу силденафила, примененную в исследованиях SUPER, — 240 мг/сут. Тем не менее выявление признаков, обусловливающих неблагоприятный исход, способствует адекватному прогнозированию течения заболевания.

В нашей когорте больных, у большинства из которых терапия начата при II ФК, 3-летняя выживаемость составила 94%. Этот показатель близок к результатам исследования EARLY [31], доказавшего эффективность ЛАГ-специфической терапии у пациенток с низким ФК на начальном этапе заболевания. Общая 3-летняя выживаемость в данном исследовании составляла 95,6% [32]. При этом, как и в обсуждаемых ранее исследованиях, 3-летняя выживаемость пациенток с ЛАГ-СЗСТ была ниже, чем у больных ИЛГ (86,1 и 88,7% соответственно). Высокая 3-летняя выживаемость в нашем исследовании также может быть обусловлена тем, что у 9 больных данный параметр был цензурированным, а в рандомизированных исследованиях все без исключения пациенты заканчивают исследование.

Несмотря на небольшую величину нашей когорты пациенток, при делении ее на группы в зависимости от наступления клинического ухудшения выявляются как гемодинамические, так и клинические различия. Особенно следует отметить длительность ЛАГ-специфической терапии, которая, как отмечалось ранее, отражает продолжительность наблюдения в нашем исследовании. Клиническое ухудшение в данной группе больных наступало в среднем чуть больше чем через 4 мес лечения пациента, т. е. к моменту контрольного обследования. Это важно с позиции определения срока оценки эффективности лечения, так как при этом факторы риска неблагоприятного исхода могут быть проанализированы, а терапия усилена.

Из клинических признаков ФК, расстояние в 6-МТХ и оценка одышки по Боргу имели лишь тенденцию к ухудшению. Отчетливые различия имелись по таким гемодинамическим параметрам, как ДПП и динамика ЛСС. Это подчеркивает важность оценки гемодинамических показателей и необходимость проведения инвазивной оценки гемодинамики у пациентов ЛАГ через 3—4 мес после инициации терапии [33, 34].

Уровень биомаркеров также был более высоким в группе пациентов, развивших клиническое ухудшение, различия были недостоверны, возможно, в связи с малым числом пациентов в наблюдаемой когорте.

Таким образом, применение силденафила в суточной дозе 60 мг/сут существенно повышает выживаемость пациентов с ЛАГ-СЗСТ по сравнению с таковой в «историческом» контроле. Выявление факторов неблагоприятного прогноза у больных данной категории, а также ранняя диагностика будут способствовать персонификации терапии этого фатального проявления СЗСТ.