БА — бронхиальная астма
БАЛЖ — бронхоальвеолярная лаважная жидкость
ГИ — гиперинсулинемия
ГКС — глюкокортикостероиды
ГМК — гладкие мышечные клетки
ДИ — доверительный интервал
ДМ — дисфункция митохондрий
ИЛ — интерлейкин
ИР — инсулинорезистентность
ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста 1-го типа
МС — метаболический синдром
ОТ — окружность талии
ОШ — отношение шансов
СД — сахарный диабет
α-ФНО — α-фактор некроза опухоли
Бронхиальная астма (БА) и метаболический синдром (МС) — широко распространенные и социально значимые заболевания. Так, распространенность БА, по данным экспертов ВОЗ, составляет от 1 до 18%, в том числе в России 2,2%, в США 4%, в Великобритания 18,4%. Однако согласно данным о распространенности БА в России, полученным с использованием программы ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood), БА страдают от 4 до 8% населения. В основе развития БА лежит хроническое воспаление дыхательных путей, приводящее к развитию гиперреактивности бронхов к различным пусковым факторам. Основными медиаторами воспаления при БА являются α-фактор некроза опухоли (α-ФНО), интерлейкины (ИЛ) 1β, 2, 3, 4, 5, 13, гистамин, лейкотриены, простагландин D
МС представляет собой комплекс нарушений гормонального, метаболического и клинического статуса, в основе которых лежат инсулинорезистентность (ИР) и абдоминальное ожирение. Согласно данным ВОЗ, в Европе от 40 до 60 млн человек страдают М.С. Терминология и диагностические критерии МС длительное время дискутировались и обновлялись. Однако достигнут определенный консенсус в определении критериев, необходимых для постановки МС: абдоминальный тип ожирения в сочетании с дополнительными критериями, отражающими наличие протромботического и провоспалительного статуса, атерогенной дислипидемии, ИР и артериальной гипертонии [5]. Актуальность выделения МС обусловлена тем, что его наличие приводит к трехкратному повышению сердечно-сосудистой заболеваемости, пятикратному увеличению частоты развития сахарного диабета (СД) 2-го типа. Кроме того, наблюдается повышенный риск развития жирового гепатоза, желчнокаменной болезни, нарушений сна, некоторых форм рака, а также Б.А. Соответственно в настоящее время представляется актуальной проблема сочетанного течения БА и МС и изучение их клинико-патофизиологической взаимосвязи [6—8].
Еще в конце 80-х годов XX века в двух больших исследованиях выявлена достоверная роль ожирения как фактора риска развития Б.А. Однако этим исследованиям не было уделено должного внимания и лишь спустя 10 лет проведено первое проспективное когортное исследование, определившее роль ожирение в развитии БА [9—11]. R. Varraso и соавт. [12] провели исследование, посвященное изучению взаимоотношений у 366 больных между индексом массы тела (ИМТ) и тяжестью Б.А. Тяжесть Б.А. определяли по степени клинических проявлений БА за предыдущий год, числу госпитализаций по поводу БА, лечению с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС). Авторы отметили, что утяжеление БА достоверно коррелирует с увеличением ИМТ у женщин, но не у мужчин. Эта закономерность сохранялась после поправки на возраст, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду в процентах от должного, курение, наследственность (наличие БА у родственников первой линии). Более того, обнаружено, что связь между ИМТ и тяжестью БА строже у женщин с ранним менархе [12].
В 2008 г. D. Beuther и соавт. [13] провели метаанализ ряда проспективных исследований, оценивавших ИМТ и риск развития БА, и установили, что отношение шансов (ОШ) развития БА у лиц с ожирением составляет 1,92 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,43 до 2,59). Недавние исследования показывают, что важен также и тип ожирения.
J. Von Behren и соавт. [14] исследовали взаимоотношения распространенности БА, ИМТ и степени абдоминального ожирения у женщин. Обследованы 88 304 женщины, из которых у 13% ИМТ более 30 кг/м2. ОШ развития БА варьирует от 1,4 (при 95% ДИ от 1,31 до 1,49) у лиц с избыточной массой тела до 3,3 (при 95% ДИ от 2,85 до 3,82) у лиц с ИМТ более 40 кг/м2. Кроме того, установлено, что у лиц с окружностью талии (ОТ) более 88 см частота развития БА выше, даже при нормальном ИМТ (ОШ 1,37 при 95% ДИ от 1,18 до 1,59). Среди лиц с ожирением ОШ развития БА выше при центральном типе ожирения (ОТ более 88 см) [14].
По результатам проспективного исследования, в ходе которого проанализированы случаи развития БА у 23 245 мужчин и женщин за 11-летний период, выявлено, что у тех и у других, страдающих общим ожирением (ИМТ более 30 кг/м2), риск развития БА существенно выше (ОШ 1,96 при 95% ДИ от 1,52 до 2,52 для женщин и ОШ 1,84 при 95% ДИ от 1,3 до 2,59 для мужчин). Кроме того, у женщин после дополнительной поправки на ИМТ абдоминальное ожирение осталось главным фактором риска развития БА (ОШ 1,46 при 95% от 1,04 до 2,05). Таким образом, абдоминальное ожирение приводит к повышению риска развития БА в дополнение к общему ожирению [15].
Р. Saint-Pierre и соавт. [16] обследовали 406 амбулаторных больных с Б.А. Их разделены на 2 группы в зависимости от ИМТ: менее 25 кг/м2 (260 больных, из них 160 женщин) и более 25 кг/м2 (146 человек, 72 женщины). Диагноз и тяжесть БА определяли согласно критериям GINA (2006). Выявлена достоверная связь между увеличением ИМТ и тяжестью Б.А. Более того, суточная доза пероральных ГКС и общая доза ГКС в течение предыдущего года (менее и более 2 г) также положительно коррелировали с ИМТ. Контроль над БА удавалось достичь реже в группе с повышенной ИМТ. При этом переход от контролируемой БА к неконтролируемой достоверно не коррелирует с ИМТ [16].
М. Kattan и соавт. [17] изучали взаимоотношения между ожирением, полом и контролем над БА у 368 больных БА: 169 женщин, из которых 60 и 36% имели ИМТ более 85-го и 95-го процентилей для данного возраста и 199 мужчин, из которых 50 и 33% имели ИМТ более 85-го и 95-го процентилей для данного возраста соответственно. Проведенный анализ выявил, что ожирение связано с худшим контролем над БА, определенным по результатам теста по контролю над астмой у женщин, но не у мужчин [17].
Направленность причинно-следственных связей между БА и МС остается неясной [11, 18]. A. Lessard и соавт. [19] обследовали 44 больных БА с ожирением и 44 контрольной группы БА без ожирения с помощью теста по контролю над БА, спирометрии, теста с метахолином, анализа индуцированной мокроты, соотношение ОТ и окружности бедер. Выявлено, что у больных с ожирением контроль над заболеванием согласно результатам тестирования был достоверно хуже (р<0,005), общая емкость легких (р<0,01), резервный объем выдоха (р<0,0001), функциональная остаточная емкость (р<0,0001) и остаточный объем (р=0,006) ниже у больных с ожирением. Анализ индуцированной мокроты показал обратную корреляцию между эозинофилией мокроты и ОТ, а также подобную тенденцию в отношении ИМТ. Уровень С-реактивного белка (р=0,009) и фибриногена (р=0,0004) выше у больных с ожирением. Соответственно авторы делают вывод, что характеристика течения и воспаления в дыхательных путях, характер изменений легочной функции предполагают особый фенотип БА у лиц с ожирением [19].
Учитывая взаимоотношения ожирения и БА, можно выделить 2 фенотипа: лица с БА и развившимся ожирением и лица с ожирением и развившейся Б.А. Второй фенотип преимущественно встречается у женщин и характеризуется более поздним началом заболевания, низкими распространенностью атопии и уровнем IgE в сыворотке крови, тяжелым, плохо контролируемым течением с тенденцией к устойчивости к стандартной терапии [20]. Понимание сущности причинно-следственных связей развития БА при ожирении необходимо для определения тактики ведения больных данной категории [21—25].
Жировая ткань является активным эндокринным органом, вырабатывающим различные цитокины и гормоны, которые регулируют метаболизм и иммунный ответ. Жировая ткань синтезирует низкий уровень провоспалительных цитокинов — ИЛ-6, ИЛ-8, α-ФНО и адипокины (лептин) и высокий уровень противовоспалительного адипокина — адипонектина. При ожирении жировая ткань гипертрофируется и инфильтрируется макрофагами. Эти активированные макрофаги и гипертрофированные адипоциты вырабатывают повышенный уровень провоспалительных цитокинов, адипокинов, обеспечивая тем самым развитие «метаболического воспаления», приводящего к развитию системных метаболических, сердечно-сосудистых осложнений, стеатогепатита. Соответственно можно предположить, что провоспалительные адипокины и цитокины, синтезируемые жировой тканью, могут увеличивать интенсивность воспаления в дыхательных путях, приводя к развитию Б.А. Однако у больных БА с повышенной массой тела наблюдается несоответствие между выраженностью клеточного воспаления и тяжестью симптомов, особенно у женщин [26, 27]. Этот факт позволяет предположить, что ассоциированное с ожирением системное воспаление может быть одним из механизмов повышения риска развития Б.А. Однако существуют и другие механизмы, которые могут играть роль в развитии БА у больных с ожирением и/или другими компонентами МС (рис. 1) [18].
Лептин имеет структуру, схожую со структурой семейством ИЛ-6, соответственно обладает иммуномодулирующими функциями. Рецепторы к нему имеются на поверхности клеток многих органов и систем, в том числе иммунной и дыхательной. Роль лептина в патогенезе воспаления в дыхательных путях однозначно не определена. Отмечено, что гиперреактивность дыхательных путей у мышей увеличивается во время инфузии лептина при одинаковом уровне выраженности Th2-цитокинового воспаления [27].
Е.М. Радченко и соавт. [28] выявили, что уровень лептина крови у больных БА достоверно выше, чем у пациентов без БА, а у больных с тяжелым течением БА — достоверно намного выше, чем у больных со средней степенью тяжести болезни. Кроме того, более высокий уровень лептина наблюдался у женщин, причем как при избыточной массе тела, так и при ожирении.
В исследовании О. Sideleva и соавт. [29], цель которого состояла в определении патогенетической связи между ожирением и развитием БА, наблюдали женщин с ожирением и БА и контрольную группу женщин с ожирением без БА, сравнивали уровень маркеров воспаления в дыхательных путях (щеточная биопсия, бронхоальвеолярная лаважная жидкость — БАЛЖ) и подкожной и висцеральной жировой ткани до и через 12 мес после бариартрической операции. У больных БА наблюдались инфильтрация макрофагами висцеральной и подкожной жировой ткани и высокий уровень экспрессии лептина и низкий — адипонектина. Обнаружили связь между экспрессией рецепторов к лептину на поверхности эпителиальных клеток дыхательных путей и экспрессией лептина висцеральной жировой тканью. Уровень воспалительных цитокинов в БАЛЖ были аналогичны у лиц с БА и с ожирением и без БА до операции и имели тенденцию к снижению через 12 мес после операции. Кроме того, авторы обнаружили достоверную связь с высоким уровнем экспрессии лептина в висцеральной жировой ткани и гиперреактивностью дыхательных путей. На основании этого авторы сделали вывод, что ожирение ассоциировано с повышением уровня маркеров воспаления в сыворотке и жировой ткани, но в развитии БА у этих лиц ведущая роль, вероятно, принадлежит прямому воздействию лептина на дыхательные пути, а не повышению интенсивности воспаления в них [29].
Адипонектин, возможно, также участвует в патогенезе БА у больных с висцеральным ожирением. В отличие от лептина его уровень обратно коррелирует с ИМТ. Адипонектин обладает широким спектром физиологических эффектов, но особенно стоит отметить его противовоспалительное действие и повышение чувствительности периферических тканей к инсулину [30]. На моделях животных показано, что адипонектин через регуляцию внутриклеточных сигнальных систем приводит к снижению гиперреактивности бронхов и уровня нейтрофильного воспаления [31].
Следует отметить, что БА развивается у взрослых лиц как с ожирением, так и без него, преимущественно у женщин. Это позволило предположить, что женские половые гормоны участвуют в механизмах развития Б.А. Висцеральное ожирение приводит к повышению уровня эстрогенов за счет конвертирования андрогенов в эстрогены в жировой ткани. В некоторых экспериментальных исследованиях на животных показано влияние эстрогенов на развитие гиперреактивности бронхов. На этом основании сделано предположение, что клетки дыхательных путей имеют на своей поверхности рецепторы к эстрогенам. Однако точный механизм участия эстрогенов в развитии БА, в том числе у лиц с ожирением, неясен [32—34].
Как уже отмечалось, в основе патогенеза МС лежат ИР и гиперинсулинемия (ГИ). В ряде исследований указывается, что ИР и ГИ являются более строгими предикторами развития БА, чем ожирение. Возникает все больше доказательств влияния гипергликемии, ГИ, инсулиноподобного фактора роста на структуру дыхательных путей. В. Brumpton и соавт. [20] выявили, что среди компонентов МС именно ожирение и уровень глюкозы в крови в наибольшей степени ассоциированы с риском развития БА.
Инсулин — плейотропный гормон, экспрессия рецепторов к которому, в том числе имеется и на поверхности эпителиальных и гладких мышечных клетках (ГМК) дыхательных путей. Так, в исследовании, проведенном в Дании, продемонстрирована выраженная связь ИР с риском развития БА в отличие от других антропометрических параметров. Правда, в исследовании не предполагалось изучение уровня инсулина в сыворотке крови независимо от уровня глюкозы или наличия СД, но показано, что ИР и как следствие ГИ являются центральным механизмом развития МС [35, 36].
Инсулин участвует в росте и развитии легких в эмбриональном периоде. По данным некоторых зарубежных исследований, касающихся развития легких у плода, на ранних этапах эмбриогенеза эпителиальные клетки легких содержат большое количество инсулиновых рецепторов. Это объясняет развитие респираторного дистресс-синдрома у новорожденных, матери которых страдали СД, т. е. обусловлено в первую очередь ГИ у новорожденных в ответ на материнскую гипергликемию [36]. В популяционном исследовании, проведенном в Канаде и включавшем 3575 детей в возрасте 7—8 лет, продемонстрировано, что у детей, чьи матери страдали СД, чаще наблюдалось развитие БА [37].
Главным патогенетическим звеном в развитии БА считают хроническое воспаление, приводящее к гиперреактивности бронхов. Считается, что в основе бронхообструктивных нарушений лежит увеличение массы ГМК независимо от того, первичны ли эти изменения или обусловлены воспалительным процессом [38]. Влияние инсулина на увеличение массы ГМК в бронхах и нарушение их сократительной функции показано в ряде экспериментальных исследованиях. Инсулин и инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (ИФР-1) действуют синергично и способны перекрестно связываться с рецепторами, чем и объясняется присущая им смешанная биологическая активность. При этом инсулин оказывает более сильное влияние на метаболизм, чем инсулиноподобные факторы роста, однако последние в большей степени стимулируют рост клеток. J. Noveral и соавт. [39] впервые показали наличие рецепторов к ИФР-1 в ГМК дыхательных путей кролика и что их стимуляция способствуют пролиферации гладких мышц бронхов. В дальнейшем показано, что высокий уровень инсулина способствовал сокращению гладких мышц бронхов [32, 39], повышал их сократительный ответ на метахолин и хлорид калия.
Экспериментально показано, что в бронхиальных эпителиальных клетках человека инсулин приводит к торможению апоптоза клеток, а также способствует выживанию и дегрануляции тучных клеток, что может способствовать развитию бронхоконстрикции. В то же время показано, что инсулин активирует рост соединительной ткани, результатом чего является ремоделирование дыхательных путей (рис. 2) [32, 40].
Таким образом, существует немало научных экспериментальных данных, что инсулин и ИФР-1 участвуют в развитии и функционировании бронхолегочной системы. Соответственно он может влиять на структуру и функцию дыхательных путей, в частности способствовать пролиферации и гипертрофии ГМК бронхов, субэпителиальному фиброзу, лежащим в основе гиперреактивности бронхов [41].
В основе МС лежит нарушение внутриклеточного метаболизма, обусловленное дисфункцией митохондрий (ДМ), т. е. дисбаланс между поступлением в клетку питательных веществ и их использованием для выработки энергии. Это приводит к внутриклеточному накоплению жирных кислот и снижению физиологических эффектов инсулина с формированием ИР и Г.И. Соответственно, поскольку БА у больных с ожирением имеет особенности (протекает тяжелее, резистентна к гормонотерапии, низкий уровень атопии), можно предположить общность патогенеза МС и БА [42—44].
Представляет большой интерес концепция ДМ как основы биогенеза М.С. Митохондрии не только участвуют в выработке энергии, но и обеспечивают процессы апоптоза, свободно-радикального окисления, гомеостаза кальция. Таким образом, ДМ приводит к различным дефектам клеточного метаболизма, окислительному стрессу и лежит в основе формирования И.Р. Кроме того, в различных клинических и экспериментальных исследованиях показано, что ДМ может наблюдаться не только в органах — мишенях МС, но и в эпителии и гладкой мускулатуре дыхательных путей, определяя тем самым общность патогенеза МС и Б.А. Эндотелий дыхательных путей играет важную роль в поддержании легочного гомеостаза через секрецию противовоспалительных медиаторов и бронходилататоров. Соответственно Д.М. и окислительный стресс приводят нарушению функций эпителиальных клеток, результатом чего является развитие воспаления, гиперплазии и гипертрофии эпителия и ГМК, метаплазии бокаловидных клеток, фиброз и ремоделирование бронхов [43, 44].
Важно механическое влияние висцерального ожирение на механику дыхания. Увеличение массы и снижение податливости стенок грудной клетки при отложении жира вокруг ребер и связанное с этим затруднение в увеличении объема грудной клетки на вдохе, отложение жира в дыхательных путях нарушает способность хрящевых колец поддерживать нормальный просвет дыхательных путей, отложение жира в средостении, в брюшной полости обусловливают нарушение физиологии дыхания. При ожирении снижаются легочные объемы, особенно резервный объем выдоха и функциональная резервная емкость. Следовательно, при ожирении наблюдается рестрикция — уменьшение легочных объемов и обструкция — сужение дистальных дыхательных путей [22].
Таким образом, БА у лиц с МС имеет патогенетические особенности, обусловливающие особенности течения БА, понимание которых важно для определения целей терапевтического воздействия и разработки программ лечения и реабилитации больных данной категории с коррекцией нарушений, характерных для МС [45].