Артериальная гипертония (АГ) и нарушение обмена мочевой кислоты (НОМК) относятся к важным популяционно-значимым проблемам внутренней медицины ввиду широкой распространенности среди населения разных возрастных групп, в том числе молодой трудоспособной его части, а также возможности развития тяжелых осложнений [1-6]. Развивающиеся у больных АГ осложнения, включая поражения почек, изучены более подробно, как и методы их лечения и меры профилактики. В то же время варианты поражения почек, ассоциированные с НОМК, изучены в меньшей степени. Кроме достаточно редкой острой мочекислой канальцевой блокады, прогностическое значение при НОМК имеет хроническое поражение тубулоинтерстициальной ткани (ТИТ) почек, ведущее к тубулоинтерстициальному фиброзу и почечной недостаточности (ПН) [7-9]. При этом АГ, сочетающаяся с гиперурикемией (ГУ), может быть как причиной, так и следствием поражения ТИТ почек [10-12]. По современным представлениям одним из возможных сопрягающих АГ и ГУ механизмов повреждения почек являются дисфункция эндотелия (ДЭ), развитие эндотелиально- и эпителиально-мезенхимальной трансдифференциации с про­дукцией экстрацеллюлярного матрикса - основы тубулоинтерстициального фиброза [13-18]. Клинические работы этого направления единичны [19].

Обследовали больных (n=81) АГ 1-й степени, которые распределились в группу контроля и 3 группы исследования. В 1-ю группу вошли 7 больных с гиперурикозурией - ГУУ (2 мужчин и 5 женщин, средний возраст 48,9±3,3 года). Наиболее многочисленную, 2-ю группу, составили 53 пациента с ГУ (43 мужчины и 10 женщин, средний возраст 48,3±1,5 года). В 3-ю группу исследования вошли 6 больных с длительным анамнезом ГУ и развитием ПН: 5 мужчин и 1 женщина, средний возраст 59,8±2,1 года, средняя скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 61 (37,5; 69) мл/мин. Контрольную группу составили 15 пациентов АГ без НОМК, сопоставимых с пациентами групп исследования по возрасту и полу (8 мужчин, 7 женщин, средний возраст 54,1±2,3 года).

Критериями исключения были уровень креатинина в сыворотке крови >1,4 мг/дл, СКФ <80 мл/мин (кроме 6 пациентов 3-й группы с ПН), индекс массы тела >30, сахарный диабет, полный метаболический синдром, клинические проявления атеросклероза, пороки сердца, кардиомиопатии, хроническая сердечная недостаточность, острые инфекционные заболевания и обострение хронических инфекций, системные васкулиты и заболевания соединительной ткани, курение, работа в условиях превышения предельно допустимых концентраций вредных веществ.

Всем больным проведено общеклиническое обследование, включавшее биохимическое исследование крови и мочи с измерением уровня мочевой кислоты (МК) в крови, суточной экскреции МК, клиренса МК, фракционной экскреции МК (клиренс МК/клиренс креатинина ·100%), анализ липидного состава крови, гликемический профиль. Изучали функциональное состояние почек (определение СКФ с применением расчетной формулы Кокрофта-Голта/1,73 м², проба Зимницкого), выполняли суточное мониторирование артериального давления (АД), ультразвуковое исследование почек и трансторакальную эхокардиографию.

Специальные методы исследования включали количественное определение биомаркеров у всех больных методом ELISA: в плазме крови эндотелина-1 - ЭТ-1 (Biomedica Gruppe, Германия, №9113C), в суточной моче: микроальбуминурии - МАУ (Biomedica Gruppe, Германия, №9113C), β2-микроглобулина - β2-МГ (Orgentec, Германия, 5ВМ03514), моноцитарного хемотаксического белка-1 - МСР-1 (Orgentec, Германия, 5ВМ03514). Использовали нормативы и стандартные растворы, прилагаемые к наборам реактивов. Измерение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий при эходопплерографии выполнено у 33 пациентов.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета программ SPSS. Для сравнения величин использовали непараметрический метод (критерий U Манна-Уитни). Для оценки достоверности различий частот признака в сравниваемых группах применяли критерий &khgr;². Корреляционный анализ проводили с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена (Rs), многофакторный - с помощью метода множественной линейной регрессии с построением ROC-кривой. Достоверными считали различия при р<0,05; при 0,05<p<0,1 констатировали тенденцию к различию.

Клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

В первой части работы при исследовании биомаркеров системной ДЭ повышение уровня ЭТ-1 в сыворотке крови выявлено у 27% больных без НОМК, у 28,6% больных с ГУУ (1-я группа), у 49% больных с ГУ (2-я группа) и в 100% случаев у пациентов с ПН (3-я группа). Между группами больных отмечены достоверные различия по абсолютному уровню ЭТ-1 (рис. 1): у больных с ГУ он был выше, чем у пациентов без НОМК, причем у больных с ГУ (2-я и 3-я группы) различия были достоверными (р<0,001).

Отмеченная тенденция касалась и МАУ - показателя как системной, так и локально-почечной ДЭ (рис. 2).

Проведенное нами изучение ТИМ показало, что у всех больных АГ как с сопутствующей ГУ, так и в ее отсутствие ТИМ увеличена (соответственно 66,7 и 80%, однако у больных с ГУ 2-й группы достоверно в большей степени, чем у больных без НОМК, - 1,175 (0,95; 1,3) и 1,0 (0,86; 1,10) мм соответственно; р=0,044). Это подтверждает сочетанное влияние АГ и ГУ на ремоделирование сосудистой стенки. Нами выявлена тенденция к наличию корреляции между ТИМ и степенью повышения уровня МК в крови (Rs=0,322; р=0,067), а также сильная прямая корреляция между ТИМ и двумя другими изученными показателями ДЭ - уровнем ЭТ-1 (Rs=0,548; р=0,001) и МАУ (Rs=0,480; р=0,005), что указывает на роль этих биомаркеров как независимых факторов ремоделирования сосудистой стенки.

Данное положение подтверждается также наличием у больных с АГ зависимости уровня (рис. 3) и частоты МАУ от уровня ЭТ-1, более значимой у больных с ГУ: МАУ более 30 мг/сут во 2-й группе выявлена у 26% больных с нормальным уровнем ЭТ-1 в сыворотке крови и у 65% с повышенным (р<0,05).

С помощью многофакторного анализа методом множественной линейной регрессии мы изучили спектр факторов риска развития ДЭ, оцененной по величине ЭТ-1, и показали, что в качестве независимых факторов риска кроме ГУ дополнительное значение у больных АГ имеют также уровень креатинина в сыворотке крови и ИА (табл. 2).

Во второй части исследования изучена экскреция с мочой биомаркеров повреждения ТИТ у больных АГ с ГУ (2-я группа). Показано, что уровень экскреции с мочой β2-МГ у этих больных был достоверно выше - 3,78 (2,88; 5,33) мг/сут, чем у больных АГ 1-й группы с ГУУ - 2,03 (1,18; 2,36) мг/сут (р<0,001) и без НОМК - 2,83 (2,38; 3,29) мг/сут (р=0,010). Наиболее высоким он был у больных 3-й группы с ГУ и наличием ПН - 11,33 (4,56; 12,66) мг/сут (рис. 4).

Сходный характер изменений обнаружен и в отношении экскреции МСР-1 (рис. 5): у больных 2-й группы с ГУ в среднем она была достоверно выше - 57,58 (38,68; 88,66) пг/сут, чем в контрольной группе без НОМК, - 41,11 (32,10; 53,90) пг/сут, а у отдельных больных - сопоставима и даже превышала ее уровень у больных 3-й группы с уратным дисметаболизмом и ПН - 177,46 (21,26; 260,21) пг/сут.

Достоверная прямая корреляция обнаружена нами и между двумя биомаркерами повреждения ТИТ (β2-МГ и МСР-1) и показателем системной ДЭ - ЭТ-1 (Rs=0,399; р<0,001 и Rs=0,295; р=0,008 соответственно), а также между обоими биомаркерами повреждения ТИТ и показателем системной и локально-почечной ЭД - МАУ, но более сильная - у β2-МГ (Rs=0,462; р<0,001).

При изучении связи мочевых биомаркеров и ОПМ, оцененной по показателю максимальной ОПМ за сутки, выявлена жесткая обратная корреляция с ОПМ обоих биомаркеров - β2-МГ (Rs=–0,392; р<0,001) и МСР-1 (Rs=–0,530; р<0,001). Эта корреляция оказалась наиболее сильной у больных с ГУ (2-я и 3-я группы), включая больных с ПН (табл. 3), что подтверждает значение мочевых биомаркеров β2-МГ и МСР-1 в оценке степени повреждения ТИТ у больных АГ с ГУ.

У 53 больных АГ с ГУ (2-я группа) проанализирована выраженность клинических проявлений отдельно в подгруппе больных с наиболее высокими, «выскакивающими» уровнями β2-МГ и МСР-1 по сравнению с остальными. При этом больные с высокими уровнями мочевых биомаркеров отличались достоверно большим снижением ОПМ (р=0,002) и более высоким уровнем биомаркеров ДЭ - ЭТ-1 (р=0,028), МАУ (р=0,050). Это указывает на участие маркеров ДЭ в процессах ремоделирования ТИТ почек как ведущего звена формирования хронической болезни почек (ХБП) у этих больных.

По результатам многофакторного анализа, среди всех изученных нами клинико-лабораторных показателей подтверждено ведущее значение мочевых биомаркеров - МСР-1, β2-МГ, МАУ как независимых предикторов снижения ОПМ (табл. 4).

Более сильная, достоверная связь с СКФ получена в результате многофакторного анализа, проведенного с целью установления независимых предикторов повышения уровня креатинина в сыворотке крови (табл. 5).

С одной стороны, полученные данные могут указывать на однонаправленность повреждающего действия АГ и ГУ на сосудистый эндотелий. С другой стороны, полученные результаты отражают роль в поражении почек у больных АГ с ГУ, не только механизма тубулоинтерстициального ремоделирования, но и повреждения клубочков почек.

Аргументом в пользу этого можно считать выявленные нами прямые корреляции между мочевыми биомаркерами ремоделирования почек (β2-МГ, МСР-1) и маркерами ДЭ (ЭТ-1, МАУ), а также показателем ремоделирования миокарда - ТМЖП (Rs=0,251; р=0,024 и Rs=0,249; р=0,040 соответственно).

В заключительной части работы для проверки правильности выводов мы рассмотрели динамику изученных нами биомаркеров в группе из 12 больных АГ с ГУ (мужчины, средний возраст 48,2±3 года), которым в течение 1 года наряду с антигипертензивной терапией ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами рецепторов ангиотензина II проводили антигиперурикемические мероприятия - строгую низкопуриновую диету в сочетании с приемом аллопуринола у 50% из них. В результате у всех отмечена достоверная положительная динамика в виде снижения уровня МК в крови (р=0,002), САД (р=0,002) и ДАД (р=0,002), а также высоко достоверное снижение уровня биомаркеров ЭТ-1 (р=0,005), МАУ (р=0,009), β2-МГ (р=0,002) и тенденция к снижению МСР-1, более значимая при достижении целевого уровня МК (р=0,208).

Таким образом, у больных с сочетанием АГ и ГУ выявляются признаки ДЭ - как системной, так и локально-почечной, в генезе которой имеют значение оба фактора. ДЭ с повышением уровня ЭТ-1 и МАУ способствует ремоделированию сосудов и сердца, а также оказывает локально-почечное влияние, ведущее к ремоделированию почек (возможно, через эндотелиально- и эпителиально-мезенхимальную трансдифференциацию с продукцией экстрацеллюлярного матрикса) [17, 18]. Основным проявлением поражения почек, ассоциированного с ГУ, служит повреждение ТИТ с усилением экскреции биомаркеров β2-МГ и МСР-1 с мочой. Именно определение этих мочевых биомаркеров в совокупности с исследованием МАУ и ЭТ-1 может применяться в мониторировании развития ХБП и оценке прогноза ее течения у больных с АГ и сопутствующим нарушением обмена МК.