В последние годы большое внимание уделяется синдрому обструктивного апноэ во сне (СОАС) - состоянию, являющемуся фактором риска развития таких угрожающих жизни состояний, как инсульт, инфаркт миокарда, нарушение ритма сердца, а также внезапной смерти во сне [1-8]. У больных с СОАС обнаружена высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний - артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний [9-13]. Помимо медицинских проблем, СОАС имеет негативное социальное значение в плане общественной безопасности. СОАС не только вызывает выраженную дневную сонливость, но и отрицательно влияет на концентрацию внимания, что приводит к значительным отрицательным социально-экономическим последствиям в виде снижения производительности труда, увеличения числа случаев производственного травматизма и дорожно-транспортных происшествий [14-16].
В настоящее время установлено, что СОАС способствует развитию поражений органов-мишеней, в том числе почек.
У больных с СОАС выявляются как структурные, так и функциональные изменения в почках [17-21].
Впервые наличие высокой протеинурии у 2 мужчин с тяжелым течением СОАС в литературе упомянуто в 1988 г. В пользу функционального характера протеинурии в данном клиническом случае свидетельствовали отсутствие гематурии и исчезновение протеинурии после лечения СОАС путем трахеостомии, а также наличие нормальной функции почек [22]. Та же научная группа, проводя сравнительный анализ между группой больных с СОАС и контрольной, выявила протеинурию у больных с СОАС, что и стало первым научным фактом о взаимосвязи СОАС и протеинурии [23]. R. Bailey и соавт. [24] у больного с СОАС констатировали фокальный гломерулосклероз почек, что, очевидно, само приводит к снижению их функциональной активности.
В дальнейшем с помощью биопсии у больных с СОАС обнаружены морфологические изменения почек - гломеруломегалия и гломерулосклероз. Несмотря на то что у больных с СОАС средний индекса апноэ/гипопноэ при «тяжелой» протеинурии на 2% выше, однако не наблюдалось достоверной взаимосвязи выраженности дыхательных нарушений и степени выраженности протеинурии [25].
Наличие у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) высокой частоты развития СОАС позволило предположить возможное влияние уремии на дыхательные нарушения во время сна [21, 26, 27]. Однако дальнейшие исследования показали, что не ХПН служит причиной возникновения дыхательных нарушений, поскольку при осуществлении хронического диализа не регулирует степень тяжести СОАС [28, 29]. По этой причине сделано заключение, что СОАС играет отрицательную роль в поражении и способствует углублению существующей болезни почек.
Результаты многоцентровых исследований, проведенных в течение почти 25 лет, подтвердили, что при СОАС часто наблюдается протеинурия, более того, лечение больных с СОАС с помощью терапии продолжительным положительным давлением воздуха в дыхательных путях (ППВД-терапия) приводит к снижению протеинурии [22, 23, 25, 30-32]. Это служит еще одним доказательством того, что СОАС самостоятельно может являться непосредственной причиной поражения почек.
По данным исследований, проведенных в последующие годы, при СОАС в основе развития поражения почек лежат следующие основные патофизиологические звенья (см. рисунок):
- перемежающаяся гипоксемия;
- активация С-ВНС, в результате чего наблюдается суживание периферических сосудов и повышение периферического сопротивления;
- выраженные колебания скорости и объема кровоснабжения почек, обусловленные, в частности, снижением уровня оксида азота (NO), что и приводит к развитию гипоксии и ишемии в почках;
- повышение уровня АТII, вызывающее гиперфильтрацию;
- дисфункция эндотелия (ДЭ) сосудов почек и развитие изменений атеросклеротического характера;
- повышение внутрипочечного венозного давления и развитие гломеруломегалии;
- стимулирование синтеза ПНУП.
Перемежающаяся гипоксемия. В ряде исследований установлено прямое воздействие гипоксии на функцию почек [33, 34]. Наличие гипоксии является важнейшим стимулом прогрессирования ХПН, а также механизмом повреждения тубулоинтерстициальных тканей [35]. Выявлено, что гипоксемии в ночные часы у больных, страдающих хронической обструктивной болезнью легких, является условием повышения внутриклубочкового давления [36]. Примечательно, что взаимосвязь СОАС и клубочковой гиперфильтрации в основном носит независимый характер. Более того, у больных с СОАС после ППВД-терапии наблюдается значительное понижение внутриклубочкового давления, что и приводит к улучшению функции почек [30].
Установлено также, что при гипоксемии усиливается скорость выделения из организма ионов натрия и воды [37]. J. Krieger и соавт. [38] у больных с апноэ определили объем ночного диуреза и содержание в моче электролитов до и после ППВД-терапии. По результатам исследования зафиксированы ускорение фракционного потока мочи, фракционного выделения ионов натрия и хлора с мочой, более низкая скорость реабсорбции фильтрованных ионов натрия. После ППВД-терапии перечисленные показатели нормализовались.
Активация С-ВНС и вазоконстрикция. Эпизодическая гипоксемия и гиперкапния, обусловленные СОАС, посредством активации хеморецепторов приводят к стимулированию С-ВНС [39]. Активация С-ВНС может произойти также непосредственным путем, будучи обусловленной периодическими прерываниями сна и частыми пробуждениями [40, 41]. С целью оценки степени возбуждения (активации) С-ВНС E. Fletcher и соавт. [42] изучили количество выделения адреналина и норадреналина у больных с СОАС. Высокие уровни зафиксированы не только в ночные, но и в дневные часы. Выяснилось, что после исчезновения ночной гипоксии активность С-ВНС продолжала оставаться высокой и в дневное время [43]. Это объясняется тем, что перемежающаяся гипоксия приводит к снижению порога возбуждения С-ВНС и увеличению чувствительности к более слабовыраженной гипоксии [44, 45].
Активация С-ВНС преимущественно вызывает сосудорасширяющее действие, при этом начинает превалировать сосудосуживающая реакция. Равновесие между сосудосуживающими и сосудорасширяющими воздействиями имеет большое значение для обеспечения нормального кровоснабжения жизненно важных органов, в том числе почек. В результате нарушения равновесия снижается скорость кровоснабжения почек, приводя к развитию гипоксии и ишемии. Более того, стимулированная С-ВНС активизирует синтез ренина в почках, вызывая повышение уровня АТII [46].
К числу других механизмов активизации С-ВНС относятся также нарушение барорефлекса и активация продукции мощного сосудосуживающего вещества эндотелина-1 (ЭТ-1) [47-49].
У больных с СОАС определяется высокий уровень ЭТ-1, который образуется из циркулирующего ЭТ-1 с участием фермента, трансформирующего эндотелин [50]. В условиях гипоксии стимулируется синтез ЭТ-1 эндотелиальными клетками. Этот процесс в норме ингибируется участием NO [50, 51]. Снижение синтеза и биодоступности NO при СОАС вероятно, приводит также к активации синтеза ЭТ-1 [52-54].
Согласно результатам других исследований у больных с СОАС уровень циркулирующего ЭТ-1 в плазме крови был в пределах нормы, в то время как уровень эндотелиального ЭТ-1 был высоким и достоверно снижался после ППВД-терапии [55, 56].
Показано также, что для больных с СОАС характерны высокая активность С-ВНС, высокий уровень катехоламинов в плазме крови и понижение чувствительности, уменьшение количества α- и β
Резкие колебания скорости и объема кровоснабжения почек, обусловленные изменением уровня NO. Известно, что перемежающаяся гипоксия приводит к образованию свободных радикалов кислорода [60]. Последние взаимодействуют с NO, нейтрализуя его и приводя к возникновению пероксинитритов [61]. В результате у больных, страдающих СОАС, в частности в почках, снижается сосудорасширяющая реакция, обусловленная NO [62, 63].
У больных с СОАС зафиксировано также нарушение зависимой от эндотелия реакции расширения сосудов. Так, после внутривенного введения ацетилхолина у таких больных наблюдалось замедление роста кровообращения верхних конечностей на 39% [64]. Аналогичные данные получены у больных с СОАС с нормальным артериальным давлением (АД) [65]. В сыворотке крови у больных с СОАС обнаружен также низкий уровень производных NO, который регулировался после ППВД-терапии [58].
Активизация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и повышение уровня АТII. Повышение уровня АТII приводит к стимулированию клубочковой фильтрации и гиперфильтрации. Согласно результатам экспериментальных исследований перемежающаяся гипоксемия, повышая активность С-ВНС в почках, приводит к стимулированию РАС и, следовательно, повышению АД [66, 67]. Установлено также, что полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента обусловливает высокую предрасположенность и вероятность развития АГ у больных с СОАС, причем активация РАС взаимосвязана с клубочковой гиперфильтрацией, что и является маркером поражения почек [68]. У больных с СОАС зафиксировано также усиление опосредованной АТII сосудосуживающей реакции [69-71].
D. Moller и соавт. [72] изучили суточный ритм АД и уровня АТII, а также альдостерона в плазме крови у больных с СОАС и зафиксировали их высокий уровень, а ППВД-терапия привела к снижению уровней этих показателей и АД. Фактически при таком обстоятельстве поражение почек обусловлено как непосредственным воздействием активированной РАС, так и развитием АГ, обусловленным стимулированием РАС.
ДЭ сосудов почек и обусловленные этим развитие и прогрессирование атеросклеротических изменений. Другим следствием прерывистой гипоксии являются системное, в том числе почечно-сосудистое воспаление и прогрессирование атеросклероза [61, 62, 73, 74]. ДЭ наблюдалась даже у лиц с легкой или средней степенью СОАС [20, 65, 75].
Предполагается, что ДЭ обусловлена стимулированием продукции факторов транскрипции и молекул адгезии в условиях преходящей гипоксемии. Вероятно, накопление, адгезия и взаимодействие лейкоцитов в эндотелиальных клетках сосудов приводят к повреждению этих клеток и нарушению функции почек [76]. В том же исследовании у больных с СОАС авторы обнаружили повышение экспрессии молекул адгезии CD15 и CD11c также в моноцитах, наличие моноцитарных колоний на поверхности эндотелиальных клеток и высокий внутриклеточный уровень свободных радикалов кислорода. У больных с СОАС выявлены также высокие показатели продукции цитокинов T-клетками CD4 и CD8. Последнее, очевидно, служит причиной углубления ДЭ и может стимулировать развитие атеросклероза [76].
В то же время перемежающаяся гипоксия стимулирует вырабатывание фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), который является мощным сосудистым цитокином, способным стимулировать пролиферацию гладких мышечных клеток и прогрессирование атеросклероза. В сыворотке крови больных с СОАС обнаруживается высокий уровень ФРЭС, который прямо коррелирует со степенью тяжести ночной гипоксемии и снижается после ППВД-терапии [77, 78].
Развитие венозной гипертонии в почках и возникновение гломеруломегалии. Предполагается, что тяжелая степень СОАС, способствуя развитию гипертонии в малом круге кровообращения и правожелудочковой недостаточности, впоследствии может привести к застойным явлениям в большом круге кровообращения, в условиях чего в почках повышается венозное давление. Кстати, даже в отсутствие СОАС у больных с аналогичными патологическими состояниями обнаруживается протеинурия [79, 80].
Активация секреции ПНУП. Повышение внутригрудного отрицательного давления, наблюдаемое при СОАС, приводит к расширению предсердий и стимулированию секреции ПНУП, что и повышает скорость выделения мочи [81]. Согласно данным J. Krieger и соавт. [82], скорость секреции ПНУП прямо пропорциональна степени тяжести гипоксемии.
Установлено, что у больных с СОАС стимулированное ПНУП выделение циклического гуанозин-3',5'-монофосфата с мочой повышено, и этот показатель снижается после ППВД-терапии [83]. Примечательно, что у этих больных не наблюдалось достоверного изменения уровней продуктов выделения норадреналина, адреналина и дофамина с мочой. В последующих исследованиях обнаружено повышение уровня ПНУП в сыворотке крови у больных с СОАС, который после ППВД-терапии урегулировался [84].
Таким образом, суммируя изложенное, можно констатировать, что в основе механизмов поражения почек при наличии СОАС лежит ряд патологических процессов, индуцированных в основном перемежающейся гипоксемией. Однако поражение почек у больных с СОАС может быть объяснено не только указанными патологическими процессами, но и тесной взаимосвязью СОАС с такими болезнями, как АГ (в частности, ночные повышения АД), сахарный диабет и метаболический синдром, эритроцитоз, атеросклероз, «легочное сердце» и т.д. Эти состояния самостоятельно могут привести к поражению почек, а в условиях добавления СОАС усугубить течение последнего.
Необходимо иметь в виду и то, что обструктивные нарушения дыхания во время сна являются корригируемым состоянием и, следовательно, их своевременное выявление, специфическое лечение не только улучшают прогноз ряда соматических состояний, но могут обеспечить и высокое качество жизни пациентам, эффективно предотвратить развитие сердечно-сосудистых осложнений.