Влияние использования фармакогенетического тестирования на риск развития кровотечений и эпизодов чрезмерной гипокоагуляции при применении варфарина: первый метаанализ отечественных проспективных исследований

Варфарин широко применяется в современной терапевтической практике. Этот препарат имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому при применении варфарина имеется риск развития гипер- или гипокоагуляционных осложнений [1-4]. На фармакокинетику и фармакодинамику варфарина оказывают существенное влияние печеночные ферменты - CYP2C9, VKORC1 и CYP4F2 [5-8]. Полиморфизмы генов, кодирующих данные ферменты, приводят к изменению метаболизма варфарина и как следствие к непрогнозируемым побочным эффектам [8-10]. Во избежание этого в 2007 г. Администрация США по контролю за качеством пищевых препаратов и лекарственных средств (FDA) регламентировала в инструкции фармакогенетическое тестирование (ФГТ) при назначении варфарина с целью повышения эффективности антикоагулянтной терапии [1]. Однако по мере внедрения ФГТ в практику возникали споры относительно его эффективности и целесообразности использования в клинической практике. Результаты некоторых исследований ставят под сомнение целесообразность проведения ФГТ у пациентов определенных групп [11, 12]. Даже современные проспективные исследования, различающиеся по дизайну, представляют разные результаты. Так, в рандомизированном исследовании M. Pirmohamed [13] получены данные о том, что фармакогенетический подход достоверно увеличивает продолжительность поддержания международного нормализованного отношения (МНО) в пределах терапевтических значений. Напротив, работа S. Kimmel [14] отрицает это - различия между группами пациентов недостоверны. Кроме того, результаты многих работ оспаривают экономическую выгоду от использования фармакогенетического подхода [15, 16].

Для более точной оценки эффективности метода лечения используются метаанализы [17]. Метаанализ проспективных исследований эффективности фармакогенетического подхода при назначении варфарина проведен K. Kangelaris и соавт. в 2009 г. [18]. В нем показано, что значимых различий между экспериментальной и контрольной группами по числу эпизодов кровотечения нет. Стоит принять во внимание, что в метаанализ включены только 3 исследования, а это влияет на результат.

До сих пор не проведено метаанализа отечественных проспективных исследований по данной теме. Известно, что полиморфизмы генов CYP2C9, CYP4F2 и VKORC1 неравномерно распространены в разных этнических группах. По-видимому, риск развития кровотечений, чрезмерной гипокоагуляции на фоне терапии варфарином и эффективность ФГТ должны оцениваться по этническому и территориальному признакам, что особенно актуально для такого многонационального государства, как Россия [19, 20]. Кроме того, известно, что большинство российских статей не цитируются в PubMed, что снижает их доступность для широкого круга специалистов. Данное обстоятельство также исключает попадание отечественных работ в зарубежные метаанализы. Так как генетические факторы метаболизма варфарина имеют межэтнические различия, результаты зарубежных фармакогенетических исследований сложно экстраполировать на российских пациентов. Таким образом, есть необходимость провести метаанализ, включив в него только отечественные проспективные исследования по оценке эффективности фармакогенетического подхода при терапии варфарином.

Для обобщения доказательной базы фармакогенетического алгоритма дозирования варфарина в России мы провели метаанализ отечественных фармакогенетических исследований, в которых сравниваются группы пациентов, которым варфарин был назначен с учетом ФГТ, с теми, у кого подбор дозы осуществлялся по стандартной методике.

Источники данных. Поиск публикаций проводили в системах eLibrary (www.elibrary.ru), PubMed (www.pubmed.ru) до 30 сентября 2013. Кроме того, отбирали статьи из списков литературы найденных публикаций, связывались с экспертами для получения рекомендаций по поиску методологически качественных исследований.

В метаанализ включены исследования, в которых сравнивались клинические исходы между группой ФГТ (экспериментальная) и контрольной. Подбор дозы варфарина пациентам экспериментальной группы осуществлялся с учетом результатов генетического тестирования на полиморфизмы генов CYP2C9 либо CYP2C9 и VKORC1, либо CYP2C9, VKORC1 и CYP4F2. В группе контроля эти данные не учитывались.

Отобранные исследования проведены в группах взрослых российских пациентов, которым был показан прием варфарина по любому из следующих показаний: фибрилляция предсердий, тромбоз глубоких вен, замена клапана сердца и др.

Извлечение данных. Два соавтора (Д.И. и И.Р.) независимо друг от друга извлекали данные из статей по следующей схеме: число участников в обеих группах, методологическое качество исследования, длительность наблюдения, алгоритм подбора дозы, клинические исходы («конечные точки»): число «малых» кровотечений, число «больших» кровотечений, общее число кровотечений.

Критерии включения: проспективное исследование, проведенное в группах российских пациентов, которые получали варфарин, с разделением на контрольную и экспериментальную группы, с указанием числа случаев кровотечений в каждой из групп. Не было ограничений, связанных с демографическими данными пациентов (пол, возраст, сопутствующие заболевания, прием препаратов, кроме варфарина).

Все возникающие противоречия разрешали путем обсуждения и согласования. Связывались с авторами статей для получения дополнительной информации, если это было необходимо.

Качество включенных исследований определяли по шкале Jadad, согласно которой каждый из пунктов оценивался 1 баллом: рандомизация; метод рандомизации описан и одобрен; двойное ослепление; метод ослепления описан и одобрен; исключения и критерии исключения. Таким образом, каждая статья может быть оценена от 0 до 5 баллов.

Объединение и статистическая обработка данных. Объединение данных проведено с помощью программы MIX Pro 2.0. Метаанализ проводили по установленным клиническим исходам: отдельно по числу «малых» кровотечений, «больших» кровотечений, общему числу кровотечений. Степень влияния фармакогенетического подхода при подборе дозы варфарина на риск кровотечения выражали в виде отношения шансов (ОШ). Объединенные данные протестированы на гетерогенность при помощи Q-теста Кохрана [21] и метода I2, показывающего, что различия между результатами исследований по выборке обусловлены учтенными факторами, а не случайностью [22-24]. Для оценки влияния демографических данных пациентов (помимо изучаемого фактора - фармакогенотипирования) на клинические исходы проведен метарегрессионный анализ. Влияние результатов отдельных исследований на общий «форест»-график оценивали путем поочередного исключения из расчетов отдельных работ.

Характеристики исследований. Найдены 15 исследований, из которых 7 [12, 25-30] удовлетворяли критериям включения в метаанализ и не подпадали под критерии исключения. Характеристики исследований представлены в табл. 1.

Работы включали от 61 до 306 пациентов. Длительность периода наблюдения варьировала от 6 мес до 5 лет. Пациенты - взрослые россияне из различных регионов страны, получающие варфарин как амбулаторно, так и в условиях стационара. Демографические характеристики исследований были сходными. Основными показаниями к назначению варфарина являлись фибрилляция предсердий, тромбоз глубоких вен, замена клапанов сердца и т.д. Характеристики пациентов представлены в табл. 2.

Методологическое качество включенных статей. Оценка методологического качества включенных статей варьирует от 0 до 2 баллов по шкале Jadad (табл. 3).

Клинические исходы.Кровотечения. Перед проведением собственно метаанализа мы предприняли метарегрессионный анализ включенных исследований. Метарегрессия не выявила влияния на клинические исходы каких-либо характеристик пациентов: возраста (p=0,47), применения других препаратов (р=0,85), наличия/отсутствия рандомизации (р=0,152), амбулаторного/стационарного положения пациентов (р=0,77).

В табл. 4 представлены клинические исходы пациентов из включенных исследований.

Обобщение и анализ данных по числу «малых» кровотечений представлены на рис. 1.

Метаанализ по общему числу кровотечений (рис. 2) показал преимущество группы ФГТ по сравнению с контролем (объединенное ОШ 0,49 при 95% ДИ от 0,31 до 0,78; p=0,002).

Метаанализ числа «больших» кровотечений (рис. 3) проводили только по результатам работ Е.С. Кропачевой [28] и Е.В. Гаврисюк [29].

Эпизоды гипокоагуляции. Случаи увеличения МНО более 3,0 считаются эпизодами чрезмерной гипокоагуляции. В 6 работах учитывался данный показатель [25-30], их результаты использованы для метаанализа.

На рис. 4 приведен график метаанализа числа эпизодов чрезмерной гипокоагуляции.

Проведенный метаанализ имеет ограничения. Прежде всего это касается методологического качества включенных исследований. Обращает внимание недостаточность предоставленных сведений отдельно по группам ФГТ и контроля [27]. Рандомизацию использовали только Е.С. Кропачева и соавт. [28] и Е.В. Корнева [30]. Остальные работы сопоставимы по качеству выполнения. Сроки наблюдения за пациентами примерно одинаковы (от 6 до 12 мес), кроме исследования Я.В. Новиковой и соавт. [26], в котором длительность наблюдения составила 5 лет. Во всех включенных работах применялся алгоритм В. Gage и соавт. [31], учитывающий генетические и негенетические факторы для подбора дозы варфарина.

Только Е.С. Кропачева и соавт. [28] и Е.В. Гаврисюк [29] учитывали число «больших» кровотечений. Проведенный метаанализ показывает, что фармакогенетический подход достоверно снижает риск развития «больших» кровотечений. Однако работы различаются по числу пациентов и качеству выполнения. В результатах работы Е.С. Кропачевой указано, что число «больших» кровотечений больше в группе контроля (p=0,06). У Е.В. Гаврисюк показана достоверность аналогичных различий при p=0,05. Поэтому к результатам метаанализа, несмотря на их высокую достоверность (p=0,01), следует отнестись с осторожностью.

Наибольшего внимания заслуживает метаанализ риска развития «малых» кровотечений. Для анализа использовано 5 работ. Результаты, несмотря на достоверность объединенного ОШ, являются спорными. Достоверное снижение риска развития «малых» кровотечений отмечается в работе Д.А. Сычева и соавт. [27]. В нашей выборке наиболее высокого методологического качества было исследование Е.С. Кропачевой и соавт. [28], в котором показано большее число «малых» кровотечений в группе контроля (данных достоверности различий в самой работе не представлено). Статья А.С. Рогозиной и соавт. [12] сообщает об отсутствии различий между группами по данному исходу. В итоге только в 3 работах из 5 с разной степенью достоверности авторы, опираясь на число развившихся «малых» кровотечений, сообщают о более высокой эффективности фармакогенетического подхода по сравнению с традиционным. По нашему мнению, стоит учесть различия между исследованиями и не считать результаты окончательными. Однако отметим общую тенденцию к уменьшению числа «малых» кровотечений при применении ФГТ.

Метаанализ общего числа кровотечений выглядит более ясным. Так, только исследование А.С. Рогозиной и соавт. [12] утверждает отсутствие преимуществ фармакогенетического подхода перед традиционным. Объединенное ОШ имеет высокую степень достоверности. В 4 работах из 5 признается уменьшение числа кровотечений при использовании ФГТ пациентов, принимающих варфарин. Из них в 2 работах имеется значимая достоверность различий при отдельном учете ОШ [25, 29]. Таким образом, с определенными ограничениями можно принять данный результат как доказательство преимуществ фармакогенетического подхода по сравнению с традиционным.

Из изложенного следует, что улучшение прогноза у больных, получающих варфарин, связано со снижением риска развития «больших» кровотечений при использовании ФГТ. Анализ общего числа кровотечений обретает достоверность объединенного ОШ за счет присоединения «больших» кровотечений к «малым». Как указано ранее, отдельный метаанализ риска развития «малых» кровотечений не подтвердил четкого преимущества группы ФГТ.

Метаанализ эпизодов чрезмерной гипокоагуляции выявил снижение риска повышения МНО более 3,0 в группе ФГТ по сравнению с контролем. Следовательно, ФГТ позволяет более надежно контролировать МНО в пределах терапевтических значений за счет более корректного подбора дозы.

Первый метаанализ отечественных проспективных исследований показал преимущество применения фармакогенетического подхода у российских пациентов. Результаты метаанализа зависят от методологического качества включенных исследований, поэтому должны быть приняты с осторожностью. Однако полученные выводы не противоречат результатам большинству проведенных в России работ по изучению фармакогеномики варфарина. Фармакогенетический метод подбора дозы, действительно, снижает риск развития у пациентов эпизодов чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений, особенно «больших».