В последние годы пристальное внимание уделяется изучению роли неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в развитии кардиометаболических нарушений и заболеваний при ожирении. Согласно результатам исследований НАЖБП при ожирении существенно повышает риск развития сахарного диабета 2-го типа (СД-2) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), влияя таким образом на продолжительность и прогноз жизни больных [1, 2].

НАЖБП - распространенное хроническое заболевание, основным признаком которого является накопление жира в гепатоцитах, не связанное с злоупотреблением алкоголем, и объединяющее различные клинико-морфологические изменения в печени: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и фиброз, с возможным исходом в цирроз.

Ожирение, особенно абдоминальное, является независимым предиктором развития жировой инфильтрации печени. При ожирении распространенность НАЖБП значительно выше, чем в общей популяции, и составляет 75-93%, причем НАСГ выявляется у 18,5-26%, фиброз - у 20-37%, цирроз печени (ЦП) у 9-10% больных [3-5].

НАЖБП, особенно на стадии стеатоза, характеризуется относительно доброкачественным и медленно прогрессирующим течением, однако НАСГ в отсутствие свое­временного лечения в 40-50% случаев может прогрессировать и приводить к ЦП, а в 3% случаев - к развитию гепатоцеллюлярной карциномы [5, 6]. У пациентов с НАЖБП смертность выше, чем в общей популяции, не только из-за ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы, но и сердечно-сосудистых осложнений [2].

Патогенез НАЖБП у больных ожирением изучен недостаточно. По данным исследований наиболее значимыми факторами, способствующими развитию жировой дистрофии печени и ее прогрессированию в НАСГ с последующим развитием фиброза, а затем и ЦП, являются ожирение, особенно абдоминальное, инсулинорезистентность (ИР) и гипертриглицеридемия. В развитии НАЖБП также важную роль играет ассоциированное с ожирением изменение секреции адипоцитокинов, в первую очередь адипонектина [7-9].

В большинстве случаев НАЖБП диагностируют случайно при повышении уровней печеночных трансаминаз и ультразвуковом исследовании (УЗИ) печени [10, 11]. Клинические симптомы НАЖБП неспецифичны и, как правило, не коррелируют с морфологическими изменениями структуры печени. УЗИ печени, обычно используемое в клинической практике для верификации НАЖБП, обладает определенной диагностической информативностью, однако «золотым стандартом» диагностики НАЖБП, определения стадий ее развития и активности процесса является пункционная биопсия печени (ПБП) [10, 11]. В литературе практически отсутствуют исследования по сопоставлению клинико-лабораторных и морфологических данных при НАЖБП.

Цель нашего исследования - сопоставление клинико-лабораторных и морфологических показателей у больных абдоминальным ожирением (АО) с НАЖБП и оценка взаимосвязи степени выраженности, стадии НАЖБП и кардиометаболических факторов риска развития СД-2 и ССЗ.

Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 30 до 50 лет с АО (окружность талии - ОТ ≥80 см у женщин и ≥94 см у мужчин по критериям МС IDF 2005 г.) и НАЖБП (по данным УЗИ печени), подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: СД-1 и СД-2; патологическое и вторичное ожирение; тяжелые соматические и психические заболевания; злоупотребление алкоголем; использование гепатотоксичных препаратов; вирусные гепатиты; хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания.

Обследование и лечение пациентов проводили на базе отделения терапии с группой ожирения ФГБУ ЭНЦ Минздрава России (зав. - д.м.н., проф. Е.А. Трошина).

В ходе исследования проводили сбор жалоб, анамнеза, в том числе для исключения алкогольного и лекарственного поражения печени, определяли антропометрические параметры (рост, масса тела, окружность талии, индекс массы тела - ИМТ). У всех включенных в исследование подтверждено отсутствие злоупотребления алкоголем (менее 40 г этанола в день для мужчин и 20 г для женщин). Диагноз НАЖБП устанавливали на основании изу­чения морфологической картины при ПБП, проведенной на базе Московского областного гепатологического центра при научно-исследовательском клиническом институте (МОНИКИ) им. М.Ф. Владимирского (зав. - к.м.н. П.О. Богомолов).

Комплексную оценку морфологических изменений в печени при НАЖБП проводили по шкале NAS (NAFLD activity score, D. Kleiner), позволяющей оценить выраженность стеатоза, лобулярного воспаления (внутридольковой воспалительной инфильтрации) и баллонной дистрофии гепатоцитов; индексу гистологической активности (ИГА, R. Knodell), оценивающему выраженность некровоспалительной реакции в печени и степени активности НАСГ; выраженности фиброзных изменений в ткани печени (по методике R. Knodell и К. Ishak) [10, 12].

Все биохимические и гормональные исследования проводили в лаборатории клинической биохимии ФГБУ ЭНЦ Минздрава России (зав. А.В. Ильин). Образцы крови брали из локтевой вены утром натощак после не менее чем 12 ч голодания. Определяли следующие показатели: глюкоза, общий холестерин (ОХС), холестерин (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицериды (ТГ), аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ). С целью оценки состояния углеводного обмена проводили стандартный пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ) с определением концентрации глюкозы в плазме крови натощак и через 120 мин после приема 75 г глюкозы. Уровни липидов, глюкозы и активность трансаминаз печени определяли на автоматическом биохимическом анализаторе Architect («Abbott»). При уровне глюкозы в плазме крови натощак от 6,1 до 6,9 ммоль/л диагностировали нарушение гликемии натощак (НГН), при уровне глюкозы плазмы на 120-й минуте ПТТГ от 7,8 до 11,0 ммоль/л - нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Уровень инсулина определяли на электрохемилюминесцентном анализаторе Cobas 6000 («Roche»); референсные значения: 2,7-10,4 ед/л. Косвенный показатель ИР - индекс НОМА-IR (Homeostasis Model Assessment - Insulin Resistance) рассчитывали по формуле: глюкоза натощак (в ммоль/л)·инсулин натощак (в ед/л)/22,5. ИР диагностировали при индексе HOMA ≥2,7. Уровень адипонектина в сыворотке крови определяли конкурентным иммуноферментным методом на анализаторе BioVendor; референсные значения 18-39 мкг/мл.

Статистический анализ проведен с использованием пакета статистических программ Portable Statistica 8. Данные представлены в виде медиан, интерквартильных интервалов и частотных показателей (в %). Оценку взаимосвязи изучаемых признаков проводили с использованием метода ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

В исследование включены 80 пациентов с АО в возрасте от 30 до 50 лет (45 [41,5; 47,5] лет). Масса тела включенных в исследование составила 90,0 [82; 100] кг, ИМТ - 32,1 [29,4; 35,3] кг/м², ОТ - 102 [95,5; 110] см.

После проведения ПБП и изучения морфологической картины НАЖБП подтверждена у 77 (96,3%) обследованных, причем у большинства диагностирован НАСГ у 64 (80%), стеатоз у 11 (13,8%), ЦП у 2 (2,5%). Фиброзные изменения в печени на фоне стеатоза и НАСГ выявлены у всех пациентов с НАЖБП. Проведенное нами сопоставление результатов УЗИ и ПБП подтверждает высокую диагностическую информативность УЗИ печени для верификации НАЖБП и необходимость проведения ПБП при уточнении клинико-морфологической формы НАЖБП и определения стадии и активности процесса. По данным литературы, практическая значимость диагностики НАЖБП до проведения биопсии с использованием неинвазивных методов составляет всего 50% [6, 13].

В нашей работе у 80% пациентов с ожирением имелся НАСГ, что не согласуется с результатами исследований по распространенности клинических форм НАЖБП при ожирении [1, 3]. По данным литературы, распространенность НАСГ среди больных данной категории составляет 18,5-26%, что можно объяснить различной выборкой обследованных: все пациенты имели АО, а в других работах обследовались больные с различными типами ожирения [1, 5, 11].

Уровень ОХС в сыворотке крови обследованных составил 6,2 [5,9; 7,0] ммоль/л, ХС ЛПНП - 3,9 [3,4; 4,4] ммоль/л, ХС ЛПВП - 1,1 [1; 1,3] ммоль/л, ТГ - 2,1 [1,8; 2,5] ммоль/л. В целом дислипидемия выявлена у 96,6% пациентов с ожирением и НАЖБП, из них у 90,9% уровень ОХС был выше 5,2 ммоль/л, у всех - гипертриглицеридемия от 1,7 ммоль/л и выше, у 74% - снижение концентрации ХС ЛПВП менее 1,03 ммоль/л у мужчин и 1,29 ммоль/л у женщин и у 79,2% обследованных повышение ХС ЛПНП более 3,37 ммоль/л. Выявлена положительная корреляция уровня ТГ с выраженностью стеатоза печени (r=0,46; p=0,001), что закономерно, поскольку избыточное образование ТГ в гепатоцитах вследствие массивного поступления свободных жирных кислот в печень приводит к развитию стеатоза, а также секреции повышенного количества ТГ в составе липопротеидов очень низкой плотности, способствующих накоплению продуктов их перекисного окисления, и в итоге - повреждению гепатоцитов и их некрозу (рис. 1) [9, 14].

Известно, что наиболее отчетливо кардиометаболические факторы риска определяются при сочетании висцерального ожирения и гипертриглицеридемии. Как показано в исследованиях, ОТ более 90 см у мужчин и женщин старше 40 лет - так называемая гипертриглицеридемическая талия, являющаяся клиническим маркером атерогенной метаболической триады (гиперинсулинемии, повышения уровня аполипопротеина В и повышенной фракции мелких плотных частиц ЛПНП), и гипертриглицеридемия более 2 ммоль/л с большой вероятностью свидетельствуют о наличии метаболического синдрома (МС) у пациентов [2]. В нашем исследовании у 67 (95,7%) пациентов старше 40 лет с АО и НАЖБП выявлена гипертриглицеридемическая талия. При НАСГ гипертриглицеридемическая талия диагностирована у 100% обследованных, при стеатозе - у 70%. Таким образом, гипертриглицеридемию при АО можно рассматривать в качестве косвенного маркера НАЖБП, особенно НАСГ.

Уровень глюкозы в плазме крови натощак у обследованных составил 6,0 [5,5; 6,3] ммоль/л, на 120-й минуте ПТТГ - 7,0 [5,9; 8,2] ммоль/л. При этом различные нарушения углеводного обмена выявлены у 50 (76,6%) пациентов с НАЖБП: НГН имелась у 74%, НТГ - у 33,8%. Сочетание НГН и НТГ выявлено у 31,2% обследованных. Причем НТГ и НГН достоверно чаще встречались в группе больных с НАСГ (p=0,008). Концентрация инсулина в сыворотке натощак составила 18,7 [14; 23,7] ед/л, индекс HOMA-IR - 4,7 [3,6; 6,6]. В целом ИР имелась у 94,8% пациентов с НАЖБП. В группе больных с НАСГ уровни базального инсулина и индекса НОМА-IR оказались статистически значимо выше, чем в группе обследованных со стеатозом печени (p=0,005 и p=0,02 соответственно).

При сравнении показателей углеводного обмена и липидов на разных клинико-морфологических стадиях НАЖБП получены следующие результаты: среди лиц со стеатозом печени дислипидемия имелась у 72,7%, нарушения углеводного обмена - у 63,6%, ИР - у 63,6%; при НАСГ - у 93,8, 78,1 и 100% пациентов соответственно, а при ЦП у всех пациентов выявлены дислипидемия, НГН, НТГ и ИР.

Наши результаты согласуются с данными литературы по частоте выявления метаболических нарушений у больных НАЖБП. Так, G. Marchesini и соавт. [15] и E. Bugianesi и соавт. [7] показали тесную ассоциацию НАЖБП с параметрами МС - более чем у 90% пациентов с НАЖБП и ожирением имелся хотя бы один из компонентов МС (критерии IDF, 2005), а по мере увеличения числа составляющих МС вероятность наличия НАЖБП возрастала.

Нами выявлены положительные корреляции уровня инсулина и индекса HOMA-IR с показателями, характеризующими степень определенных морфологических изменений в печени. Так, уровень инсулина в сыворотке крови положительно коррелировал с ИГА (Knodell) (r=0,36; p=0,026), а индекс HOMA-IR - с ИГА (r=0,35; p=0,035). Достоверных корреляций уровня инсулина и индекса HOMA-IR с выраженностью фиброза печени не выявлено. По данным исследований, НАЖБП встречается у 34-75% пациентов с различными нарушениями углеводного обмена, а ИР при НАЖБП выявляется в 70-100% случаев, что совпадает с результатами нашей работы [2, 7, 15]. С нашей точки зрения, полученные результаты представляют большой практический интерес, поскольку не только подтверждают данные других исследователей о тесной взаимосвязи НАЖБП с ИР и усугублении различных нарушений углеводного обмена по мере прогрессирования НАЖБП, но и объективно указывают на важность ранней диагностики НАЖБП у больных ожирением и проведения терапевтических мероприятий, направленных на предотвращение прогрессирования заболевания и, таким образом, развития нарушений углеводного обмена.

Показатели углеводного и липидного обмена у обследованных пациентов с АО представлены в таблице.

По данным клинических исследований повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови выявляется лишь у 20-21% пациентов с НАЖБП и не определяет стадию и активность процесса [11, 16]. Полученные нами результаты, как и данные литературы, свидетельствуют о том, что нормальные уровни трансаминаз не исключают вероятность существования некротически-воспалительных и фиброзных изменений в печени. В нашем исследовании уровень АлАТ в сыворотке крови у пациентов с НАЖБП составил 47 [36,1; 59,5] ед/л, АсАТ - 32 [26,0; 41,8] ед/л.

В целом повышение активности АлАТ выявлено у 75,3% обследованных с НАЖБП, активности АсАТ - у 58,4%; причем повышение активности трансаминаз печени отмечалось у обследованных с НАСГ чаще (повышение АлАТ имелось у 76,6%, АсАТ - у 60,9%), чем у пациентов со стеатозом (у 63,6 и 36,4% соответственно). У всех пациентов с ЦП отмечалось повышение активности трансаминаз: АлАТ до 57,4 ед/л, АсАТ до 41,8 ед/л. Выявлены статистически значимые корреляции активности трансаминаз с гистологическими изменениями в печени. Уровень АлАТ положительно коррелировал с выраженностью стеатоза (r=0,45; p=0,005) и внутридольковой воспалительной инфильтрацией (r=0,3; p=0,019). Выявлена также положительная корреляция уровня АсАТ с выраженностью фиброза печени (ИФА, Ishak) (r=0,6; p=0,001).

В ходе работы проводилось определение концентрации адипонектина - единственного протективного адипоцитокина, обладающего противовоспалительными, противодиабетическими, ангио- и кардиопротективными свойствами. Низкий уровень адипонектина в последние годы многими исследователями рассматривается как один из предикторов развития СД-2 и ССЗ [14, 17]. У обследованных нами пациентов с НАЖБП зарегистрированы статистически более низкие уровни адипонектина в сыворотке крови по сравнению с таковыми у здоровых пациентов: (6,1 [4,5; 9,1] и 16,6 [15,7; 17,5] мкг/мл соответственно; р=0,0023). Кроме того, уровень адипонектина снижался при прогрессировании НАЖБП: при стеатозе печени он составил 10,1 мкг/мл [7,4; 10,9], при НАСГ - 5,7 [4,3; 8,3], ЦП - 5,4 [5,3; 5,5]. В целом гипоадипонектинемия выявлена у 68 (88,3%) обследованных с АО и НАЖБП, у 89,1% с НАСГ и 45,5% со стеатозом печени. Подобные результаты представлены и другими авторами. Так, опубликованы исследования, показавшие, что у пациентов с НАЖБП и ожирением уровень адипонектина значительно ниже, чем у обследованных с аналогичным ИМТ без НАЖБП, и отрицательно коррелирует с содержанием жира в печени. Это подтверждает протективную роль адипонектина в отношении развития стеатоза, стеатогепатита и их прогрессирования [8, 17].

По мнению многих исследователей, гипоадипонектинемия играет важную роль в развитии ИР. Так, в работах M. Cnop и соавт. [8], K. Milner и соавт. [17], Н. Tilg и соавт. [14] при обследовании пациентов с ожирением и НАЖБП показано, что уровень адипонектина положительно коррелирует с чувствительностью периферических тканей к инсулину. В нашей работе также выявлены статистически значимые отрицательные корреляции уровня адипонектина с показателями ИР: индексом HOMA-IR (r=–0,45; p=0,023) и концентрацией инсулина (r=–0,35; p=0,024). Это подтверждает данные исследований о роли гипоадипонектинемии в развитии и прогрессировании ИР. Кроме того, выявлена значимая положительная корреляция с концентрацией ХС ЛПВП в сыворотке крови (r=0,45; p=0,007) (рис. 2).

Суммируя результаты исследования, можно сделать вывод, что НАЖБП у пациентов с АО характеризуется развитием целого комплекса кардиометаболических нарушений, ассоциированных с показателями АО, ИР и липидного обмена, а также достоверным снижением уровня протективного адипоцитокина адипонектина. Метаболические нарушения выявлены у абсолютного большинства обследованных с НАЖБП, причем, как правило, носят сочетанный характер и нарастают по частоте и выраженности по мере прогрессирования заболевания. Это может в совокупности увеличивать риск развития ССЗ и СД-2 у пациентов данной категории и диктует необходимость более тщательного обследования больных ожирением с НАЖБП с целью раннего выявления и коррекции патологических изменений липидного, углеводного обмена, а также функции сердечно-сосудистой системы на максимально ранних стадиях.