Сахарный диабет (СД) представляет реальную угрозу здоровью и качеству жизни (КЖ) населения всех стран мира, являясь одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Сосудистые осложнения СД (микро- и макроангиопатии), такие как нефропатия, ретинопатия, поражение магистральных сосудов сердца, мозга, нижних конечностей, ежегодно приковывают к инвалидному креслу и уносят жизни миллионов людей, страдающих этим заболеванием [1].
Современные методы достижения нормогликемии, предлагаемые для пациентов с СД, включают новые формулы инсулинов (генно-инженерный инсулин человека и его аналоги), совершенствование способов доставки инсулина (шприц-ручки, инсулиновые дозаторы), самоконтроль гликемии (глюкометры, мониторирование гликемии). Однако улучшение контроля гликемии, как правило, приводит к увеличению числа осложнений, связанных с эпизодами гипогликемии. Одним из решений данной проблемы может быть трансплантация поджелудочной железы (ТПЖ) [2]. Операционный риск, вероятность отторжения и последствия иммуносупрессивной терапии настолько велики, что существенно снижают ожидаемую продолжительность и КЖ пациентов после такого вмешательства.
Критериями включения пациентов в список для трансплантации только поджелудочной железы (ПЖ) признаны очень высокая вариабельность гликемии, наличие тяжелой автономной дисфункции или очень низкое КЖ из-за выраженных осложнений СД [3]. Выживаемость трансплантата в течение 1-го года, по данным IPTR (International Pancreas Transplant Registry) от 2010-2011 гг., составляет от 79,9 до 88,4% в зависимости от вида трансплантации (рис. 1) [4].
Первая в мире ТПЖ человеку выполнена в 1966 г. хирургами Вильямом Келли (William Kelly) и Ричардом Лиллехеем (Richard Lillehei) в Университете Миннесоты (США). Наиболее сложным для врачей оказался вопрос о дренировании экзокринного секрета ПЖ.
Аллотрансплантация трупной почки и сегмента ПЖ с лигированным протоком выполнена 28-летней женщине с СД 1-го типа (СД-1) и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН). Иммуносупрессивная терапия включала два препарата - азатиоприн и преднизолон. Послеоперационный период осложнился формированием панкреатического свища, что привело к удалению обоих трансплантатов через 2 мес после операции. Вскоре пациентка умерла от эмболии легочной артерии.
У второго пациента, операция которому выполнена на 2 нед позже, развилась реакция отторжения, потребовавшая лечения пульс-терапией глюкокортикостероидами и облучения трансплантата. Пациент умер от сепсиса через 4,5 мес после операции. Несмотря на то что начальные результаты были неудовлетворительными, этот опыт показал возможность контроля гликемии без экзогенного инсулина. Таким образом, сделан вывод о том, что после трансплантации васкуляризированной ПЖ полностью восстанавливается эндогенная секреция инсулина с нормальным механизмом ее регулирования [5, 6].
Успешная СТПЖиП является, возможно, единственным способом лечения СД, ассоциированного с диабетической нефропатией в стадии ТСПН, которая может обеспечить свободу от диализа и введения экзогенного инсулина, нормализацию гликемии, стабилизацию или улучшение в ряде случаев течения вторичных осложнений СД и в конечном итоге улучшение КЖ больного.
В последние два десятилетия СТПЖиП стала технически более усовершенствованной и стандартизированной. В настоящее время в мире проведено более 32 тыс. операций с хорошими результатами [7].
Начиная с 2000 г. выживаемость реципиентов в течение первого года достигла 95-97%, при этом годичная выживаемость трансплантата ПЖ - 88,4%, трансплантата почки - 94% [8]. По данным IPTR, 15-летняя выживаемость пациентов после СТПЖиП составила 56% (у 36% с функционирующей ПЖ), 42% - при ТПЖ после изолированной трансплантации почки - ТП (18% - выживаемость ПЖ), 59% - при изолированной ТПЖ (16% - функционирующий трансплантат ПЖ) [9].
Доказано, что ТП по сравнению с диализом способна увеличить выживаемость пациентов, страдающих СД в ТСПН [10]. За последние 10 лет проведено несколько исследований, продемонстрировавших эффективность СТПЖиП в увеличении выживаемости пациентов. P. Mohan и соавт. [11] оценивали выживаемость 101 пациента с СД в ТСПН после СТПЖиП (50 реципиентов) и после изолированной ТП (51 реципиент). В течение 1, 3, 5 и 8-летнего наблюдения явное преимущество достигнуто в группе СТПЖиП (96, 93, 89 и 77% против 93, 75, 57 и 47% соответственно). В аналогичном исследовании E. Orsenigo и соавт. [12] подтвердили тот же результат в когорте более чем из 200 больных СД-1. Примечательно протективное влияние трансплантата ПЖ на выживаемость и функцию почечного трансплантата по данным этих исследований.
Особая проблема реабилитации больных после трансплантационных процедур - обеспечение высокого КЖ. N. Demartines и соавт. [10] провели обзор 2481 статьи, включавшей 48 рандомизированных контролируемых и 214 клинических исследований, по данным которых СТПЖиП значительно улучшает КЖ и превосходит комбинацию диализ/ТП с использованием инсулина.
Еще в 2005 г. A. Kwiatkovwski и соавт. [13] оценили КЖ и психологический статус больных после СТПЖиП с использованием простых тестов. В исследование включили 19 реципиентов с функционирующими трансплантатами ПЖ и почки. Опросник состоял из 7 простых вопросов, оценивающих жизненный комфорт, активность и самоконтроль. Улучшение КЖ выражалось в большей удовлетворенности жизнью, ощущении полного контроля ситуации и независимости, лучшего физического и психического здоровья. Все пациенты признали хорошие исходы проведенной трансплантации, обеспечившей восстановление функции почек и нормогликемию без инъекций инсулина. Однако у большинства отмечена тревога в связи с боязнью потери трансплантата.
Значение достижения инсулинонезависимости для пациента бесспорно, но возможность приостановить или вызвать регрессию вторичных осложнений СД после СТПЖиП неясна до сих пор и продолжает исследоваться.
Ряд работ посвящены влиянию ТПЖ на прогрессирование предсуществущей диабетической ретинопатии (ДР). Многие из них дают противоречивые данные (улучшение, стабилизация, отсутствие эффекта, ухудшение состояния глазного дна).
В проспективном исследовании R. Koznarová и соавт. [14] оценивалось влияние на ДР гликемии в 2 группах пациентов с СД: (1-я - 43 пациента с нормогликемией после СТПЖиП и 2-я - 45 реципиентов с нефункционирующим трансплантатом ПЖ и одиночной ТП). Обследование проводили до трансплантации, в конце исследования (через 1 год) и у 63 реципиентов через 3 года после операции. Получены статистически значимые различия в прогрессировании осложнения между двумя группами (p<0,05). Через 1 год в группе СТПЖиП зарегистрировано улучшение ДР у 21,3%, стабилизация - у 61,7% и прогрессирование - у 17% пациентов. Соответствующие цифры в контрольной группе составили 6,1, 48,8 и 45,1% (p<0,001). При обследовании через 3 года получены аналогичные результаты. У 78% пациентов в группе СТПЖиП и у 81% в контрольной до трансплантации произведена лазерная коагуляция сетчатки (ЛКС). После трансплантации число пациентов в группе СТПЖиП, нуждающихся в проведении дополнительной ЛКС, значительно меньше (31%), чем при ТП (58%; p<0,001).
A. Pearce и соавт. [15] обследовали 20 реципиентов после проведения СТПЖиП, из них 17 пациентов с 2 функционирующими трансплантатами (средний период наблюдения составил 5,1 года). Критериями прогрессирования ДР в этом исследовании были необходимость в проведении ЛКС или витрэктомии, выраженное снижение зрения больше, чем на 3 строки за последние 2 года перед операцией. Перед трансплантацией у 13 человек проведена панретинальная ЛКС на разных стадиях ДР, у 9 диагностирована ДР высокого риска. После трансплантации у 8 пациентов с исходно стабильной ДР прогрессирования ДР не наблюдалось, в то время как в группе пациентов с ДР высокого риска только в 1 случае потребовалось проведение ЛКС, а в 8 случаях отмечалась стабилизация ДР.
В исследовании R. Giannarelli и соавт. [16] проведена оценка течения ДР (с использованием шкалы ETDRS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) у 48 пациентов с функционирующим трансплантатом ПЖ (СТПЖиП). Период наблюдения составил 17 мес. До операции у 12 (25%) пациентов диагностирована непролиферативная ДР (НПДР), у 36 (75%) - пролиферативная ДР с соответствующей ЛКС. Для пациентов с НПДР критерием прогрессирования было возрастание тяжести осложнения на 1 стадию и более (по принятой шкале), а в группе с пролиферативной ДР - прогрессивный рост новообразованных сосудов, потребовавших проведение дополнительной ЛКС. В результате наблюдения у 5 пациентов из группы с НПДР отмечалось улучшение на 1 стадию и более (41,7%), в 3 случаях (25%) ДР оставалась стабильной, в 4 (33,3%) выявлено прогрессирование ретинопатии согласно принятым критериям. При этом в группе пациентов с пролиферативной ДР стабилизация процесса отмечена в 35 (97%) случаях и только в 1 (3%) - прогрессирование. Несмотря на отсутствие в исследовании группы контроля, следует отметить стабильное течение осложнения после СТПЖиП, обеспечившей нормогликемию.
В обследовании с участием 25 реципиентов после СТПЖиП констатировано улучшение остроты зрения после трансплантации в 32% и улучшение в виде снижения случаев кровоизлияния в стекловидное тело в 46% [17]. Другие обследования показали улучшение остроты зрения, прогноза развития ДР, но только примерно у 10% реципиентов [18-20]. В нескольких исследованиях отмечена стабилизация ДР до 75% при успешно выполненной СТПЖиП [21, 22]. В противоположность этому в ряде работ не выявлено влияние метаболической нормализации гликемии на дальнейшее развитие ДР [23-26]. В данных исследованиях проводились наблюдение за развития ДР у реципиентов с успешно проведенной операцией СТПЖиП и сравнение их с далеко не идеальными контрольными группами, которые состояли из реципиентов, пациентов после ТП или после неудачно проведенной операции и потерявших функцию трансплантата ПЖ, или пациентов из листа ожидания. Результаты этих исследований нуждаются в особом анализе, особенно в случае прогрессирования ДР на фоне нормальной функции трансплантата. Пациенты, подвергшиеся трансплантационным процедурам, должны быть тщательно обследованы по поводу наличия таких заболеваний, как катаракта, глаукома, макулярный отек, которые могут прогрессировать в результате иммуносупрессивной терапии с использованием стероидов и ингибиторов кальциневрина [27].
Таким образом, неоднозначность результатов оценки состоянии органа зрения после трансплантации и иммуносупрессивной терапии у больных СД-1 определяет актуальность целенаправленных исследований с учетом высокой сопряженности микрососудистых осложнений.
СД - главная причина развития ДР, которая приводит к ТСПН, требующей проведения терапии, замещающей функцию почек (диализ или ТП). По сравнению с диализом ТП влияет на долгосрочное выживание и КЖ. Возможными вариантами трансплантации органов, применяемых в клинической практике для пациентов с СД-1, осложненного ДР в стадии ТСПН, являются СТПЖиП, ТП от живого донора или от трупа, а также последовательная пересадка ПЖ на фоне функционирующего почечного трансплантата.
В исследовании T. Jenssen и соавт. [28] оценивалось влияние гликемии на функцию и состояние почечного трансплантата у пациентов с СД-1, перенесших СТПЖиП (n=18), и одиночную ТП от живого донора (n=16) более 8 лет назад. Данные группы были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела, получали один и тот же режим иммуносупрессивной терапии. Уровень гликированного гемоглобина HbA1c составлял 5,7±0,2 и 8,3±0,5% в группах СТПЖиП и ТП соответственно (p<0,01). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в группе СТПЖиП была выше, чем в группе ТП (p<0,03). Данные проведенных биопсий почечных трансплантатов выявили утолщение базальной мембраны на 30% у пациентов с ТП (СТПЖиП 295 нм, ТП 380 нм), что свидетельствует о несомненном морфологическом преимуществе при долгосрочной нормогликемии, обеспеченной функционирующим трансплантатом ПЖ.
Ранее сходные результаты получены в работе P. Fioretto и соавт. [29], в ходе длительного наблюдения за 8 больными СД-1 с начальной или умеренно выраженной диабетической нефропатией после изолированной ТПЖ. Биопсия почек проведена до, через 5 и 10 лет после трансплантации. Продемонстрирован регресс имевшихся морфологических изменений (гломерулярных и тубулоинтерстициальных), характерных для диабетической нефропатии, отмеченный через 10, но не 5 лет после достижения нормогликемии на фоне функционирующего трансплантата. По данным исследования подтверждено с помощью биопсий почечного трансплантата (13 обследуемых после пересадки ПЖ), что повреждения клубочкового аппарата остаются неизменными в течение 5 лет. Более того, происходит постепенный регресс повреждений через 10 лет после изолированной трансплантации ПЖ.
Таким образом, долгосрочная нормализация гликемии может предотвратить повторное развитие ДР аллотрансплантата почки, которое подтверждается данными пункционной биопсии почечного трансплантата через 5-10 лет после успешно проведенной СТПЖиП [30].
Диабетическая полиневропатия является одним из наиболее распространенных осложнений при длительном течении СД и лежит в основе развития болевого синдрома у 21% пациентов [31]. По данным DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) и EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), улучшение контроля гликемии приводит лишь к замедлению прогрессирования диабетической невропатии, даже в отдаленных результатах по исследованию нервных волокон не показало улучшение проводимости [32].
У 18 пациентов с СД-1 и полиневропатией после сочетанной и изолированной ТП оценивалось состояние периферической нервной системы (с использованием электронейрографии) и функции вегетативной нервной системы (RR-тест) через 6 мес, 1, 2 и 4 года после трансплантации. Группу контроля составили 18 пациентов с СД и изолированной ТП. После первичного обследования отмечено улучшения проводимости по нервным волокнам в обеих группах, скорее всего вызванной ликвидацией уремии. Однако дальнейшее улучшение наблюдалось только в группе реципиентов с успешно проведенной СТПЖиП (p<0,01) [33].
W. Kennedy и соавт. [34], в частности, оценивали прогрессирование диабетической вегетативной и сенсорно-моторной невропатии у пациентов после СТПЖиП, сравнивая их с пациентами, получающих интенсифицированную инсулинотерапию. Обе группы сравнивались до и после операции через 12, 24 и 42 мес; отмечено прогрессирование как сенсорно-моторной, так и автономной невропатии в группе, получающих инсулин, тогда как в группе СТПЖиП отмечалось улучшение.
Более поздние исследования подтвердили это открытие, лежащее в основе увеличения скорости проведения по нервным волокнам в сочетании с СТПЖиП по сравнению с группой с нефункционирующим трансплантатом ПЖ [35].
Поддержание эугликемии у 15 пациентов с СТПЖиП в течение 6-12 мес привело к репарации тонких немиелинизированных нервных в исследовании M. Tavakoli и соавт. [32], которое проводилось с использованием конфокальной микроскопии роговицы.
Результаты многих исследований свидетельствуют о несомненной положительной роли СТПЖиП по сравнению с ТП с последующей нормализацией гликемии с целью достижения регресса диабетической полиневропатия.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и поражения коронарных артерий играют ключевую роль в увеличении смертности пациентов с СД-1 и особенно у пациентов с ТСПН [36]. Многие исследователи предполагают, что успешно проведенная операция СТПЖиП по сравнению с изолированной ТП или диализом может предотвратить прогрессирование ССЗ и тем самым обеспечить более высокую выживаемость.
В 2010 г. J. Medina-Polo и соавт. [37] ретроспективно оценили сердечно-сосудистые осложнения (ССО) у пациентов после СТПЖиП с функционирующими трансплантатами. Срок наблюдения составил в среднем 5 лет. В исследование вошли 89 пациентов: 9 (10%) перенесли ССО, включающие острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) у 4 пациентов, инфаркт миокарда (ИМ) у 3 и эпизоды стенокардии напряжения (СН) с подтвержденными изменениями на электрокардиограмме у 2. У 4 из 9 пациентов ССО развились в периоперационном периоде (2 ОНМК, 1 ИМ и 1 СН). Летальных исходов от ССО не зарегистрировано. Выживаемость пациентов составила 100%, трансплантаты функционировали у 87 (97,8%).
Цель исследования G. Biesenbach и соавт. [38] состояла в определении влияния СТПЖиП и изолированной ТП на развитие сосудисто-мозговых болезней (ССБ), ишемической болезни сердца (ИБС) и заболеваний периферического сосудистого русла (ПСР) спустя 5 и 10 лет после трансплантации. В исследование включили 12 пациентов после СТПЖиП и 10 реципиентов после ТП. Период наблюдения составил на 1-м этапе 5 лет, на 2-м этапе - 10 лет. Спустя 5 лет после трансплантации распространенность сосудистой патологии существенно не различалась между обеими группами. Во время следующих 5 лет распространенность макрососудистых заболеваний увеличилась в группе ТП. После периода наблюдения в 10 лет в группе СТПЖиП отмечена более низкая распространенность сосудистой патологии (41% - ССЗ и 50% - патология ПСР) по сравнению с группой ТП (80 и 90% соответственно). Однако данное различие не было статистически значимым ввиду малочисленной группы наблюдения. Частота развития сосудистых осложнений - ИМ (16% против 50%), инсультов (16% против 40%) и ампутаций (16% против 30%) -в группе СТПЖиП существенно ниже, чем в ТП (p<0,05); 10-летняя выживаемость пациентов составила 83% в группе СТПЖиП и 70% с ТП.
Исследование S. Näf и соавт. [39] ретроспективно оценило макроваскулярные осложнения у пациентов до и после СТПЖиП. Период наблюдения составил 5±3 года. В исследовании участвовали 146 пациентов. У 29 до трансплантации зафиксировано 42 осложнения. В течение последующего периода наблюдения у 25 (86,2%) пациентов остались симптомы перемежающейся хромоты (ПХ), у 10 (34%) развилось 11 новых макрососудистых осложнения (1 инсульт, 1 СН, 1 ИМ, 8 малых ампутаций). Среди 117 пациентов без предшествующих макрососудистых осложнений до СТПЖиП у 38 (32,5%) в общей сложности развились 63 макрососудистых осложнения (у 26 ПХ, 4 инсульта, 8 СН, 7 ИМ, 11 малых ампутаций и 7 больших ампутаций). Перед трансплантацией у 88,4% пациентов имелась артериальная гипертония (АГ), 42,5% курили и 14,4% получали лечение по поводу дислипидемии. После трансплантации наблюдалось значительное сокращение числа пациентов с АГ (48,6%) и курением (25,5%) без изменения распространенности дислипиемии (19,9%). АГ после трансплантации четко связана с появлением или постоянством макрососудистых осложнений. В данном исследовании у 43% пациентов после трансплантации развились макрососудистые осложнения.
В 2002 г. J. Jukema и соавт. [40] проведено исследование по изучению влияния СТПЖиП на прогрессирование коронарного атеросклероза. Целью исследования было сравнение прогрессирования коронарного атеросклероза у больных с функционирующим и нефункционирующим трансплантатом ПЖ после СТПЖиП. По данным коронарографии отмечено уменьшение диффузного и локального коронарного атеросклероза в течение 3,9 года наблюдения в группе пациентов с функционирующим трансплантатом ПЖ по сравнению с пациентами с нефункционирующим трансплантатом ПЖ. Особенно примечательно, что у 38% пациентов с функционирующим трансплантатом ПЖ отмечалось увеличение диаметра в исследуемых сегментах коронарного дерева, свидетельствуя о регрессе коронарного атеросклероза, при этом у пациентов с потерянной функцией ПЖ регресс атеросклеротических бляшек отсутствовал (рис. 2).
В то же время в работе J. Lindahl и соавт. [41] оценивалось влияние нормогликемии (>8 лет) на течение ИБС (состояние коронарных артерий) у пациентов с СТПЖиП (n=23) по сравнению с ТП (n=18). Анализ коронарного кальция с помощью мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) коронарных артерий (стеноз >50%) выявил у 22 (96%) из 23 пациентов с СТПЖиП и у 16 (89%) из 18 с ТП нарушения в просвете коронарных артерий (р=0,57). Среди них у 15 (65%) СТПЖиП и 8 (44%) ТП (р=0,18) выявлен стеноз коронарной артерии (>50%). В среднем кальциевый индекс по Агатстон составил 2335±2133 и 1701±1657 ед. для групп СТПЖиП и ТП соответственно (р=0,33). При наблюдении в течение 8-12 лет различий по сужению просвета коронарных артерий между группами не выявлено.
M. Elliott и соавт. [42] обследовали 2 группы пациентов (111 - с СД-1 после успешно проведенной ТПЖ, из которых 108 СТПЖиП и 28 после изолированной ТП) до и через 1, 3, 6 и 12 мес после трансплантации. В ходе исследования зафиксировано среднее артериальное давление (АД) 151/88 и 151/83 мм рт.ст. в группе СТПЖиП и изолированной ТП соответственно. После операции среднее АД снизилось до 134/77 мм рт.ст. через 1 мес после СТПЖиП (р<0,001) и в дальнейшем снижалось до 126/70 мм рт.ст. (р<0,001) при среднем сроке наблюдения 18 мес. Это снижение АД после трансплантации произошло, несмотря на уменьшение доз и количества антигипертензивных препаратов, а также иммунодепрессантов. В течение 1-го месяца после СТПЖиП среднее число антигипертензивных препаратов, принимаемых одним пациентом, составляло 0,9±1,0 по сравнению с 2,5±1,1 перед операцией (р<0,001). После 18 мес наблюдения у 34% пациентов регистрировалась нормотензия (АД ≤130/85 мм рт.ст.), и они не получали антигипертензивную терапию. В отличие от этого не достигнуто значительного снижения систолического АД (148/26 мм рт.ст. по сравнению с уровнем до трансплантации) или снижения числа антигипертензивных препаратов (2,0±1,3) у пациентов с ТП.
Как известно, СД является серьезным фактором риска развития микро- и макроангиопатий, которые при развитии поздней стадии поражения периферического сосудистого русла могут стать причиной ампутации даже в молодом возрасте. Риск ампутации у пациентов, страдающих СД, от 10 до 20 раз выше, чем у пациентов без СД [43]. Результаты нескольких небольших исследований свидетельствуют о случаях ампутаций нижних конечностей после успешно проведенной СТПЖиП в 10-23% случаев, а данные крупных исследований - о 19%. В ретроспективном исследовании G. Woeste и соавт. [44] с участием 200 пациентов с СТПЖиП проанализировали частоту ампутаций после СТПЖиП. Общая частота малых и больших ампутаций составила 9,5% (9 пациентов из 200; 33 ампутации; в среднем 18,7 мес после операции). Длительность диализа и наличие ампутаций в анамнезе у больных СД являлись факторами риска ампутаций после СТПЖиП (р=0,014; р<0,001).
J. Larsen и соавт. [45] доказали, что толщина комплекса интима-медия сонных артерий уменьшается после успешно проведенной ТПЖ в течение 2 лет наблюдения после операции и коррелирует с нормализацией уровня HbA1c, улучшением функции почек, независимо от изменений в уровне липидов, индексе массы тела, АД, курения или использования гиполипидемических средств. Данное исследование показало, что риск развития ССЗ, осложнений и смертность могут уменьшаться после ТПЖ в отсутствии других необратимых факторов риска развития ССЗ.
Таким образом, СТПЖиП - высокоэффективный метод лечения больных СД и ТСПН, который наряду с восстановлением почечной функции и эугликемией может приводить к стабилизации поздних диабетических осложнений, определяющих выживаемость пациентов. При проведении данной операции должны быть взвешены все аспекты соотношения риска и пользы, подбора и подготовленности реципиентов, учтены возможности современных методов иммуносупрессии.
Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, связанных с рукописью.