Предварительные результаты открытого наблюдательного исследования по оценке эффективности и безопасности применения препарата Пролиа у женщин с постменопаузальным остеопорозом

Для лечения остеопороза (ОП) используются препараты, клиническая эффективность которых в отношении снижения риска переломов доказана в длительных многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ).

Деносумаб (Пролиа) - новый уникальный препарат для лечения остеопороза, представляющий полностью человеческое моноклональное антитело к лиганду рецептора активатора фактора xВ (RANKL) [1]. В процессе работы над созданием деносумаба появилась новая возможность разъяснения механизмов ремоделирования костной ткани в системе взаимодействия продуцируемых остеобластами конкурентных молекул RANK-лиганда (RANKL), остеопротегерина (OPG) и рецепторов активаторов ядерного фактора x-β (RANK), экспрессируемыми остеокластами [2]. Сам RANK является важнейшим звеном активации остеокластов, однако без присутствия лиганда (RANKL) его активации не происходит. Показано, что избыточная продукция остеобластами RANKL лежит в основе развития постменопаузального остеопороза (ПМО). Она приводит к образованию большого количества и чрезмерной активности остеокластов, что проявляется в усилении резорбции кости (РК). Блокада RANKL моноклональным антителом деносумабом обусловливает быстрое снижение в сыворотке крови концентрации маркеров РК и увеличение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) во всех отделах скелета [1].

Хотя эффективность и безопасность Пролиа доказана в ходе интервенционных исследований [3-6], данные, полученные в подобных исследованиях, не всегда можно свести к рамкам общепринятой клинической практике, в частности вследствие следующих факторов: в интервенционные исследования включены специально отобранные пациенты, которые могут не отвечать в полной мере истинной гетерогенности больных ПМО, в том числе получающих терапию препаратом Пролиа; в таких исследованиях пациентам назначается лечение в соответствии со строго оговоренными рекомендациями по лечению ПМО, которые не во всех случаях отражают практические клинические подходы (например, многие изучаемые показатели в клинической практике наблюдаются реже).

В России препарат Пролиа зарегистрирован в декабре 2011 г. К настоящему времени имеется ограниченное количество данных о применении Пролиа в реальной клинической практике. Вместе с тем крупные клинические исследования доказали его способность снижать риск переломов тел позвонков на 68%, внепозвоночных переломов - на 20%, переломов проксимального отдела бедренной кости - на 40% [3]. Пролиа имеет преимущество перед азотсодержащими бисфосфонатами по эффективности увеличения МПКТ и быстрому снижению маркеров РК, а также удобству применения [5-8]. Пролиа вводится 1 раз в 6 мес в дозе 60 мг подкожно.

Таким образом, до настоящего времени знания и опыт применения Пролиа преимущественно получены в ходе клинических исследований. Информация, собранная в ходе данного исследования, позволит оценить эффективность и безопасность препарата Пролиа в практике.

Представлены промежуточные результаты открытого проспективного наблюдательного исследования с участием пациенток в возрасте 50 лет и старше с ПМО, получающих в обычной практике препарат Пролиа («Амджен», США). Данное исследование инициировано Российской ассоциацией по ОП. В нем принимают участие 8 исследовательских центров из 4 городов Российской Федерации (Екатеринбург, Москва, Уфа, Ярославль).

Набор пациенток в исследование осуществляли с 12 марта по 30 мая 2013 г. Период наблюдения каждой пациентки составил 12 мес от момента включения в исследование. В наблюдение планировалось включить около 50 женщин. Сбор данных проводили с помощью индивидуальных регистрационных карт.

Все включенные в исследование пациентки объединены в 2 группы: 1-я - лица, которые получали медикаментозную терапию ПМО до включения в исследование и переведенные на терапию Пролиа не более чем за 3 мес перед включением в исследование; 2-я - лица, ранее не получавшие медикаментозную терапию ПМО или прекративших ее прием в течение ≥1 года до начала лечения Пролиа (de novo). Лечение Пролиа начато не более чем за 3 мес перед включением в исследование.

Через 6 и 12 мес после начала терапии препаратом Пролиа производиться оценка динамики МПКТ.

Динамика маркеров костной ткани путем определения в сыворотке крови С-концевого телопептида (CTX - маркер РК) оценивали только у пациенток, которым ранее не назначалась медикаментозная терапия ПМО.

Гипотеза исследования заключается в предположении, что у пациенток в возрасте 50 лет и старше с ПМО на фоне лечения препаратом Пролиа будет отмечен прирост МПКТ через 6 и 12 мес от начала лечения, а также произойдет снижение маркера РК СТХ на 30% и более при оценке у пациенток de novo через 3 мес от начала лечения. Кроме того, целью исследования является получение российского опыта применения препарата Пролиа у пациенток с ПМО.

Критерии пригодности пациенток для включения в исследование: возраст ≥50 лет; диагноз ПМО, подтвержденный по DXA перед началом терапии Пролиа - Т-критерий –2,5 стандартного отклонения (СО) и ниже в поясничном отделе позвоночника, шейке бедренной кости или проксимальном отделе бедренной кости.

Критерии непригодности пациенток для включения в исследование: злокачественное заболевание, диагностированное в течение последних 5 лет; тяжелые сопутствующие хронические заболевания, влияющие на состояние костного метаболизма и прогноз жизни пациентки; прием других препаратов для лечения ОП после включения в исследование, кроме препаратов кальция и витамина D; применение заместительной гормональной терапии женскими половыми гормонами; прием системных глюкокортикостероидов.

В исследования могли быть включены только те пациентки, которые подписали добровольное информированное согласие, соответствовали критериям пригодности и не имели критериев непригодности для включения в исследование.

Никакие дополнительные лабораторные или диагностические процедуры, отличные от используемых, как части обычного курса лечения пациента, не проводились. Согласно инструкции по применению Пролиа все пациентки в данном исследовании получают терапию препаратами кальция и витамина D3 [1]. Перед началом лечения препаратом Пролиа в целях повышения эффективности и безопасности терапии проведено насыщение участниц исследования витамином D (100 000 МЕ за 10 дней) с последующим переводом на его поддерживающий прием (800-1200 МЕ/сут) вместе с препаратами кальция (1000 мг/сут).

Статистическая обработка данных. Для непрерывных переменных использованы описательные статистические показатели - среднее значение, СО, медиана (25-й процентиль; 75-й процентиль), минимум и максимум. Для категориальных переменных определены число и процент участников по каждой из категорий, а также 95% двусторонний доверительный интервал.

Общее число женщин, включенных в исследование, составило 51, из них 20 вошли в 1-ю группу наблюдения - лица, которые получали медикаментозную терапию ПМО до включения в исследование и переведенные на терапию Пролиа не более чем за 3 мес перед включением в исследование. Остальные, 31 женщина, составили 2-ю группу, ранее не получавшие медикаментозную терапию ПМО или прекратившие ее прием в течение ≥1 года до начала лечения Пролиа (de novo). Средний возраст включенных в исследование составил 68,0±8,6 года.

Медиана длительности периода с момента установления диагноза ПМО равна 1,8 (0,7; 4,8) года. При этом диагноз ПМО основывался на данных двухэнергетической рентгеновской остеоденситометрии в соответствии с классификацией ВОЗ по T-критерию ≤–2,5 СО. Средние значения Т-критерия по позвоночнику составили 3,0±0,8 СО, по шейке бедренной кости - 2,3±0,6 СО, общий показатель бедренной кости - 1,9±0,7 СО. Обращает внимание, что у ⅓ женщин имелись в анамнезе предшествующие переломы костей скелета, т.е. женщины страдали тяжелым ОП: переломы тел позвонков у 19,6%, предплечья у 15,7%, множественные переломы на момент начала исследования отметили 11 (21,6%) пациенток. Средний возраст, в котором произошел перелом, достигал 62,0±11 лет.

У всех участниц исследования определен абсолютный 10-летний риск развития переломов: медиана оценки риска по основным переломам равна 17%, по переломам бедренной кости - 3%.

До включения в данное исследование 20 женщин принимали другие антиостеопоротические препараты, причем некоторые использовали несколько лекарственных средств последовательно. Так, прием алендроната в анамнезе отметили 12 (23,5%) женщин, ризедроната - 6 (11,8%), ибандроната 2 (3,9%) и золедроновую кислоту также 2 (3,9%). Стронция ранелат для лечения ОП применялся у 7 (13,7%) больных. Большинство пациенток использовали до включения в исследование препараты витамина D, при этом средняя длительность его приема составила 12 (3; 48) мес.

У многих вошедших в исследование пациенток отмечено наличие сопутствующих заболеваний: сахарным диабетом страдали 4 (7,8%) пациентки, патология щитовидной железы имелась у 5 женщин: у 2 (3,9%) тиреотоксикоз, у 3 (5,9%) гипотиреоз; заболевания почек у 3 (5,88%), патология органов желудочно-кишечного тракта у 20 (39,2%). Несколько заболеваний одновременно отмечено у 10 (19,6%) женщин.

Первый промежуточный анализ для оценки эффективности и безопасности терапии выполняли через 3 мес от момента введения препарата. В рамках данного исследования измеряли следующие лабораторные показатели: СТХ, общий кальций, щелочная фосфатаза (ЩФ) и креатинин в сыворотке крови (см. таблицу).

Наряду с этим на визите проводилась оценка побочных эффектов при использовании препарата Пролиа. В целом нежелательные явления отмечены у 9 (17,6%) пациенток. Среди них наиболее частым оказалось снижение уровня общего кальция в сыворотке крови - менее 1,88 ммоль/л у 3 (5,9%) пациенток, которое, однако, не сопровождалось клиническими проявлениями. Еще 2 (3,9%) женщины отметили артралгии, возникшие после введения препарата, и у 1 (1,9%) выявлено появление экземы левой кисти, которая полностью прошла после соответствующего лечения у дерматолога. Не отмечено развития тяжелых нежелательных явлений, а также случаев выбывания из исследования.

Получены первые промежуточные результаты наблюдения обследованных больных ПМО в течение 3 мес. Значительное снижение уровня CTX коллагена первого типа (на 89%; р<0,0001) демонстрирует мощное и довольно быстрое антирезорбтивное действие препарата Пролиа, который является моноклональным антителом к RANKL, благодаря чему происходит уменьшение числа и активности остеокластов. При сравнении приведенных данных с результатами, полученными в РКИ деносумаба, следует отметить, что в исследовании FREEDOM концентрация маркера РК СТХ оценивалась через 1 и 6 мес после инъекции. При этом через 1 мес уровень СТХ снизился на 86%, а через 6 мес - на 72% по сравнению с таковым в группе плацебо [3].

В проведенном нами открытом исследовании не выявлено достоверных изменений активности общей ЩФ. При этом в исследовании FREEDOM [3] отмечено снижение концентрации маркера образования кости PINP на 18% по сравнению с группой плацебо через 1 мес и на 50% через 6 мес. При анализе показателей концентрации костно-специфической ЩФ в сыворотке крови показано [9], что концентрация ее остается на прежнем уровне в течение 2 нед после введения препарата, после чего дозозависимо снижается. Эти данные позволяют предположить, что влияние деносумаба на образование костной ткани является опосредованным.

Отсутствие существенного изменения уровня общей ЩФ в сыворотке крови в проведенном исследовании можно объяснить целым рядом причин. Во-первых, выполнялось измерение фермента общей ЩФ, который отражает не только концентрацию костного изофермента, но и других его фракций, в первую очередь печеночной, поэтому данный маркер не может служить показателем, в полной мере отражающим уровень образования кости. Во-вторых, учитывая несколько отсроченную реакцию данного маркера в проведенных исследованиях, более выраженные изменения его можно ожидать к периоду наблюдения через 6 мес. В-третьих, группа исследования была небольшой для получения клинически значимых изменений данного показателя, который не претерпевает столь значительных изменений при использовании деносумаба.

При анализе побочных эффектов в течение 3 мес после введения препарата следует отметить, что ни у одной пациентки не возникло серьезных нежелательных явлений или реакций, приведших к отмене препарата.

Основным побочным эффектом оказалась гипокальциемия, причем у 3 (5,9%) женщин данное снижение уровня кальция оказалось менее 1,88 ммоль/л. Гипокальциемия не сопровождалась клиническими проявлениями.

В РКИ деносумаба [3] также отмечено увеличение частоты развития гипокальциемии по сравнению с группой плацебо. В соответствии с рекомендациями по использованию препарата [10] для пациенток, предрасположенных к гипокальциемии и нарушениям минерального обмена, необходимы клинический мониторинг уровня кальция, а также адекватное потребление препаратов кальция и витамина D.

Выявленные случаи гипокальциемии в нашем исследовании могут свидетельствовать о недостаточной регулярности приема препаратов кальция и витамина D пациентками, подтверждая необходимость точного соблюдения рекомендаций по их использованию в требуемых дозировках.

Уровень креатинина в исследовании оставался без изменения, что свидетельствует о безопасности препарата в отношении функции почек. Это совпадает с данными крупных исследований, в которых не отмечено никаких изменений скорости клубочковой фильтрации за 36 мес наблюдения [3].

Еще 2 (3,9%) пациентки отметили артралгии, возникшие после введения препарата. В РКИ также отмечались такие общие симптомы, как боль в спине, в конечностях, в опорно-двигательной системе, при этом частота их была равна или превышала 5% [10].

У 1 (1,9%) пациентки в исследовании отмечено появление экземы левой кисти. При этом при анализе результатов основных исследований [10] оказалось, что эпидермальные и дермальные неблагоприятные явления (дерматит, экзема и сыпь) в группе пациентов, получавших терапию препаратом Пролиа, отмечались достоверно чаще, чем в группе плацебо (в том числе экзема в 0,6% наблюдений в группе плацебо и в 1,1% в группе, получавшей препарат). Большинство этих событий не были специфическими для места инъекции.

Первые промежуточные результаты открытого проспективного наблюдательного исследования препарата Пролиа («Амджен», США) свидетельствуют о выраженном антирезорбтивном действии данного препарата уже через 3 мес после первого использования при незначительной частоте побочных эффектов, что подтверждает безопасность его применения у женщин с ПМО.

Ограничения исследования: отсутствие контрольной группы, которая не предполагалась в данном открытом наблюдательном исследовании; небольшое число включенных в исследование пациенток; небольшой срок наблюдения (промежуточные данные).