Ассоциация лептина с ожирением и артериальной гипертонией в группе этнических киргизов

Во всем мире в последние годы отмечается рост распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ),

которые служат основной причиной смертности и инвалидности трудоспособного населения [1]. Не является исключением и Кыргызстан, где согласно статистическим данным ССЗ занимают первое место в структуре общей смертности [2].

Результаты клинических исследований свидетельствуют о существовании этнических различий в распространенности факторов риска (ФР) развития ССЗ. Так, показано, что азиаты по сравнению с европейцами предрасположены к существенно большему накоплению в организме жировой клетчатки, особенно в абдоминальной области, что, вероятно, приводит к большей распространенности ФР развития ССЗ [3].

Среди ФР развития ССЗ особый интерес вызывает сочетание ожирения с артериальной гипертонией (АГ), о чем свидетельствует линейная связь между уровнем артериального давления (АД) и массой тела [4]. Ожирение и АГ наряду с другими ФР развития ССЗ значительно увеличивают вероятность неблагоприятных исходов. Механизмы, ответственные за сосуществование АГ и ожирения, до конца не изучены. Наряду с повышением активности симпатической части вегетативной нервной системы (СВНС) [4] значимую роль в патогенезе АГ и ожирения играют вырабатываемые жировой тканью гормоны и адипокины [4]. Одним из таких гормонов является лептин - 167-аминокислотный полипептид, секретируемый жировой тканью и обладающий сложными, многообразными функциями [5]. Лептин подавляет аппетит: его уровень увеличивается после еды и снижается при голодании [5]. Наряду с регуляцией пищевого поведения лептин стимулирует СВНС, регулирует метаболизм инсулина и глюкозы [4-6]. Тем не менее роль лептина в сочетанном развитии АГ и ожирения до конца не изучена.

Уровень лептина у киргизов ранее никогда не исследовался. Целью настоящей работы было изучение взаимосвязи уровня лептина, ожирения и АГ в группе этнических киргизов.

В исследование включили 322 этнических киргиза (145 мужчин, 177 женщин) в возрасте от 30 до 70 лет, постоянно проживающих в Кыргызстане и откликнувшихся на объявление о предстоящем исследовании. Обследование пациентов проводили с апреля по июль 2008 г. В исследование не включали лиц, перенесших длительное голодание, с тяжелыми хроническими заболеваниями печени, почек, дисфункцией щитовидной железы, беременных, больных сахарным диабетом (СД), получающих инсулин. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования одобрен этическим комитетом Национального центра кардиологии и терапии им. М.М. Миррахимова.

Пациентам проведено общеклиническое обследование, включавшее сбор жалоб, анамнеза, объективный осмотр с измерением антропометрических параметров (рост, масса тела, окружность талии - ОТ, бедер - ОБ) и АД. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м)². Ожирение констатировали при ИМТ ≥30 кг/м², а избыточная масса тела - при ИМТ 25-29,9 кг/м². Все пациенты заполнили опросники, включавшие сведения о потреблении овощей (ежедневно или не каждый день) и физической активности (более или менее 30 мин в день) [7]. Лабораторные исследования включали анализ глюкозы (натощак) в плазме крови и лептина сыворотки крови. В результате центрифугирования из образцов крови отделялась сыворотка, которую замораживали до –20 °С. Все биохимические анализы проведены в Dir adjoint du département Hommes, Natures, Musée de l'Homme (Париж, Франция). Концентрацию лептина исследовали с использованием твердофазного иммуноферментного анализа.

Статистический анализ проводили с помощью программы SPSS 12.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL). Для сравнения переменных с нормальным распределением использовали критерий t Стьюдента, данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Переменные с непараметрическим распределением сравнивали при помощи критерия Манна-Уитни, данные представлены как медиана (25-й процентиль; 75-й процентиль). При сравнении количественных данных в группах использовали дисперсионный анализ ANOVA и Крускала-Уоллиса. Группы по бинарному признаку сравнивали по критерию &khgr;². С целью изучения связи между переменными применяли ранговую корреляцию по Спирмену. Для выявления основных факторов, влияющих на развитие ожирения, использовали логистические регрессионные модели с пошаговым включением переменных. Значения уровней лептина логарифмированы для корректировки асимметричного распределения. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Клиническая характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1.

При сравнительном анализе по группам выявлены статистически значимые различия возрасту у мужчин: в 4-м квартиле участники исследования были моложе (p=0,02). В то же время пациенты, отнесенные к верхним квартилям уровней лептина, по сравнению с теми, у кого уровни лептина соответствовали нижним квартилям, обладали большими ИМТ, ОТ, более высокими САД и ДАД, уровнем глюкозы в крови. Распространенность АГ увеличивалась с повышением уровня лептина (см. табл. 2). Описанная динамика прослеживается и у женщин, хотя по возрасту пациентки сравниваемых групп были сопоставимы. Кроме того, в отличие от мужчин у женщин не выявлено значимых различий в группах по распространенности СД 2-го типа, что, вероятно, обусловлено малым числом больных СД (см. табл. 3).

Для изучения взаимосвязи уровня лептина и ИМТ все пациенты распределены на 3 группы: без ожирения (ИМТ <25 кг/м²), с избыточной массой тела (ИМТ 25-30 кг/м²) и с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²). Сравнительный анализ выявил, что с повышением ИМТ увеличивается концентрация лептина у мужчин и женщин (р<0,001) (табл. 4).

При оценке коэффициента корреляции Спирмена между уровнем лептина и показателями ожирения и АГ обнаружена положительная корреляция уровня лептина с ИМТ (у мужчин r=0,719; р<0,001 и у женщин r=0,74; р<0,001), ОТ (у мужчин r=0,684; р<0,001 и у женщин r=0,649; р<0,001). Кроме того, уровень лептина коррелировал с САД (r=0,355; р<0,001 и r=0,277; р<0,001) и ДАД (r=0,426; р<0,001 и r=0,228; р<0,01) у мужчин и женщин соответственно.

С целью оценки влияния различных факторов на развитие ожирения проведен логистический регрессионный анализ с включением в качестве зависимых переменных наличие ожирения, АГ, а в качестве независимых переменных - факторов, способных влиять на их развитие: лептин, возраст, ИМТ, СД, АГ, физическая активность - более (0) или менее (1) 30 мин в день.

По результатам анализа, повышенное содержание лептина увеличивает вероятность обнаружения ожирения у мужчин в 30 раз независимо от наличия СД, а у женщин - в 17,7 раза. Кроме того, физическая активность женщин, составлявшая менее 30 мин в день, повышала вероятность выявления ожирения в 3,2 раза. При построении аналогичной регрессионной модели для АГ выявлено, что лептин в 2,1 раза увеличивает риск развития АГ у мужчин (р=0,003; β=0,76 при 95% доверительном интервале - ДИ от 1,3 до 3,6) и женщин (р=0,01; β=0,75 при 95% ДИ от 1,2 до 3,8). Однако после включения в регрессионное уравнение независимого кофактора ИМТ взаимное влияние лептина исчезло, что, вероятно, связано с ожирением (табл. 5).

В настоящем исследовании концентрация лептина у женщин была в 3,1 раза выше, чем у мужчин. Подобное проявление полового диморфизма выявлено и в других исследованиях (различия составили от 2,4 [8] до 4,8 [9] раза). Половые различия в содержании лептина, очевидно, обусловлены рядом факторов: структурными различиями гипоталамуса [10], влиянием половых гормонов (супрессивное действие андрогенов на концентрацию лептина [11]), высоким содержанием в организме женщин адипозной ткани [11] и подкожных жировых отложений [12]. Так, отмечена взаимосвязь лептина с регионарным распределением жировых депозитов: содержание лептина в большей степени зависело от подкожной, чем околосальниковой, жировой ткани [13], поскольку его секреция осуществляется преимущественно подкожными адипоцитами [14].

Гиперлептинемия ассоциируется с ожирением [8]. Так, показано, что уровень лептина в сыворотке крови связан с объемом жировой ткани в организме [15]. В нашем исследовании получены аналогичные результаты: содержание лептина значимо коррелировало с ОТ и ИМТ как у мужчин, так и у женщин, хотя у женщин отмечался более высокий ИМТ.

Повышение уровня лептина ассоциируется с АГ. Так, прогипертензивное влияние лептина показано в экспериментальных исследованиях на животных [16]. В клинических исследованиях, например в Olivetti Heart Study [17], выявлена позитивная взаимосвязь уровней лептина и АД. В настоящей работе нами также обнаружена ассоциация лептина с АГ. По всей видимости, подобная взаимосвязь уровня лептина и АГ связана с С-ВНС, активация которой, как известно, сопутствует ожирению у человека [18]. В нашем исследовании при проведении логистического регрессионного анализа обнаружена взаимосвязь уровней лептина и АГ, которая исчезла при добавлении в качестве независимого кофактора ИМТ, что свидетельствует о связи с ожирением. Действительно, физиологические эффекты лептина проявляются в снижении массы тела вследствие уменьшения аппетита и повышения расхода энергии как результат центрального стимулирующего воздействия на активность СВНС [19], с вовлечением в процесс почек. В исследованиях показана четкая ассоциация между уровнем циркулирующего лептина и усиленной симпатической стимуляцией почек [20], которая в экспериментальных условиях сопровождалась повышением секреции ренина, усиленной реабсорбцией натрия и воды в проксимальных канальцах [21]. Указанные механизмы, вероятно, способствуют повышению АД.

Таким образом, клинические исследования обнаружили взаимосвязь лептинемии с АД: в одномоментном исследовании по оценке уровня лептина в крови непосредственно ассоциировались с уровнем АД [17], а в проспективном когортном исследовании выявлена взаимосвязь лептина, САД и ДАД вне зависимости от расовой принадлежности [22]. Кроме того, уровень лептина ассоциируется с такими параметрами АГ, как толщина стенки миокарда левого желудочка [23], а также служит предиктором риска развития АГ [24]. В настоящей работе нами впервые исследовано содержание лептина в группе этнических киргизов. Выявлена связь уровня лептина с такими кардиометаболическими ФР развития ССЗ, как ожирение (общее и абдоминальное) и АГ.