АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

ВНС — вегетативная нервная система

ВР — вегетативная реактивность

ВРС — вариабельность ритма сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ИН — индекс напряжения

ИН_орт — ИН во время ортопробы

ИН_фон — фоновый ИН

ПП — постинфарктный период

ТДР — тревожно-депрессивные расстройства

ТР — тревожные расстройства

ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой

ФК — функциональный класс

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКГ — электрокардиограмма

CV — коэффициент вариации

HADS — госпитальная шкала тревоги и депрессии

HF — высокочастотная составляющая

LF — низкочастотная составляющая («медленные волны»)

IC — индекс централизации

SDNN — среднеквадратичное отклонение

SI — индекс напряжения

TR — суммарная мощность спектра

VLF — очень низкочастотные колебания («медленные волны 2-го и 3-го порядка»)

Распространенность тревоги у пациентов, госпитализированных с инфарктом миокарда (ИМ), по разным оценкам, составляет от 16,7 до 59,5% [1—3]. Тревожные расстройства (ТР) способствуют клиническому утяжелению течения постинфарктного периода (ПП) [4, 5] и ассоциируются с увеличением в 2,5—5 раз числа осложнений ишемической болезни сердца [6]. Так, у пациентов, перенесших ИМ, тревожные и тревожно-депрессивные расстройства (ТДР) встречаются в 4 раза чаще, а смертность в 2—6 раз выше, чем в общей популяции [1, 7—10].

Неблагоприятные эффекты тревоги и депрессии обусловлены включением ряда нейрогуморальных механизмов: гиперкортизонемией, симпатико-адреналовой стимуляцией и ослаблением тонуса парасимпатической части вегетативной нервной системы (ВНС), дисфункцией эндотелия, нарушением функции тромбоцитов, повышением уровня цитокинов, активацией иммуновоспалительных механизмов. Эти нарушения приводят к усилению атерогенеза [11, 12], снижению вариабельности ритма сердца (ВРС) [13], снижению порога желудочковых аритмий, провокации острых коронарных осложнений, повышению риска сердечно-сосудистой смерти [14]. В связи с этим очень важно своевременно выявлять и устранять у коронарного больного невротические, тревожно-астенические и тревожные симптомы [15—17].

Для лечения ТР патогенетически обосновано назначение анксиолитических (противотревожных) препаратов [18, 19], которые уменьшают невротические расстройства, оказывают вегеторегулирующее действие [20].

«Атипичный» анксиолитик адаптол (тетраметилтетраазабициклооктандион) не вызывает миорелаксацию, седацию, сонливость, мнестические расстройства, нарушения координации движений и скорости реакции, чем выгодно отличается от «типичных» транквилизаторов [21—23]. Адаптол не вызывает привыкания и синдрома отмены, что позволяет принимать его длительно, от нескольких дней до 2—3 мес.

Имеются сообщения о возможности применения адаптола у пациентов с ТР в раннем ПП [22—24], о терапевтической эффективности и безопасности использования адаптола в составе комплексной терапии у больных с ТР в ПП. Однако мы не встретили исследований, посвященных поиску предикторов эффективности адаптола у больных с ТР в ПП. Ранее сотрудником нашей кафедры И.А. Тыщенко выполнено исследование у пациентов с ТДР, перенесших ИМ, и определены предикторы эффективности медикаментозного лечения по результатам исследования ВРС [25].

Таким образом, представляется целесообразным не только оценить терапевтическую эффективность и безопасность адаптола в составе комплексной терапии у больных с ТР в раннем ПП, но и выявить предикторы эффективности назначения этого препарата.

Целью нашей работы явилась оценка эффективности, безопасности и возможности дифференцированного назначения адаптола (АО «ОлайнФарм») в составе комплексной терапии больных с ТР в ПП.

Больные с установленным диагнозом ИМ отобраны в соответствии с критериями включения и исключения.

Критерии включения: возраст от 45 до 65 лет; наличие ТР; 3—4-я неделя после перенесенного ИМ; наличие симптомов хронической сердечной недостаточности II—III функционального класса (ФК) тяжести согласно классификации ОССН (2002 г.); наличие информированного согласия пациента.

Критерии исключения: нестабильное состояние или тяжелые, декомпенсированные сопутствующие соматические заболевания, которые непосредственно угрожают жизни больного; острые психотические состояния; органическое психическое расстройство (деменция или эпилепсия); эндогенные психические заболевания; злоупотребление алкоголем; одновременный или менее чем за 14 дней прием лекарственных средств, оказывающих снотворный эффект; индивидуальная непереносимость адаптола по данным анамнеза (у одного пациента было указание на крапивницу).

Все включенные в исследование 94 больных (62 мужчины и 32 женщины) проходили стационарный этап реабилитации после ИМ. Средний возраст больных составил 57,6±0,6 года. Структура диагноза складывалась следующим образом: ИМ с зубцом Q имелся у 57,4%, ИМ без зубца Q — у 42,6% больных; постинфарктный кардиосклероз в анамнезе определяли у 19,1% обследуемых. Течение подострого периода ИМ осложнилось развитием аневризмы левого желудочка у 1,5% больных, постинфарктной стенокардией у 14,7%, нарушениями ритма (частая желудочковая и предсердная экстрасистолия, пароксизмы мерцательной аритмии) у 20,6%. Артериальная гипертония отмечалась у 80,9% пациентов.

Для оценки психоэмоционального состояния изучали жалобы больных, а также использовали госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS) [26]. Уровень стресса оценивали по шкале психологического стресса Ридера [27]. В целях оценки выраженности астенического синдрома применяли шкалу для оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, или MFI-20), состоящую из 5 подшкал и включающую общую астению, физическую астению, пониженную активность, снижение мотивации и психическую астению [28].

Качество сна изучали по данным анкеты субъективной оценки нарушений сна [29] и анкеты для скрининга синдрома апноэ во сне, по которой при оценке более 4 баллов с большой вероятностью можно предполагать у больного синдром апноэ во сне. Шкала позволяет определить наличие противопоказаний к назначению лекарственных средств, а также оценить их безопасность [29].

ВРС исследовали на коротких участках записи электрокардиограммы (ЭКГ) в течение 5 мин с использованием аппаратно-программного комплекса ВАРИКАРД-1,41 (Россия). Учитывали следующие показатели ВРС: MxDMn — разность между максимальным и минимальным значением интервала R—R, SDNN — среднеквадратичное отклонение, CV — коэффициент вариации, SI — индекс напряжения, TR — суммарную мощность спектра, HF — высокочастотную составляющую, LF — низкочастотную составляющую («медленные волны»), VLF — очень низкочастотные колебания («медленные волны 2-го и 3-го порядка»), IC — индекс централизации. Для обработки кардиоинтервалов использовали статистический (временно`й), спектральный (частотный), геометрический и автокорреляционный методы анализа [30].

Для оценки вегетативной реактивности (ВР) обоих отделов ВНС проводили пробу, предложенную Р.М. Баевским [30]. Исходный вегетативный тонус (ваго-, нормо- и гиперсимпатикотония) анализировали по фоновой пробе в положении больного лежа путем расчета индекса напряжения (ИН). Вегетативную реактивность оценивали с помощью отношения показателя ИН во время ортопробы (ИН_орт) к фоновому ИН (ИН_фон) с учетом значения ИН_фон. При этом выделяли нормальную, а- и гиперсимпатикотоническую ВР [30].

Объективные данные о состоянии пациентов получали при физическом обследовании, а также с помощью эхокардиографии на аппарате Siemens Sonoline G 50 (Германия) с допплеровским датчиком и электрокардиографии. ФК хронической сердечной недостаточности (ХСН) устанавливали согласно классификации ОССН и теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ) [31].

Для оценки безопасности терапии регистрировали все побочные эффекты, установленные по жалобам, по данным опросников и анализу динамики продолжительности интервалов ЭКГ (P—Q, Q—T).

Исходно 94 включенных в исследование пациента с ТР были разделены на 2 группы: 1-я группа (основная) — 60 пациентов, которые в дополнение к базисной терапии (β-адреноблокатор бисопролол, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) эналаприл, антиагреганты ацетилсалициловая кислота и клопидогрел, статин симвастатин, при необходимости диуретики и нитраты) получали по 1500—2000 мг адаптола, разделенные на 2—3 приема в течение 30±2 дня; 2-я группа (контрольная) — 34 пациента, которые получали только базисную терапию в течение 30±2 дня. Больные обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания, основным клинико-гемодинамическим параметрам. Средние дозы препаратов базисной терапии в 1-й и 2-й группах достоверно не различались.

Оценку эффективности и безопасности применения адаптола проводили исходно и через 30±2 дня от начала исследования. Для оценки безопасности регистрировали все побочные эффекты терапии, установленные как по жалобам, так и при целенаправленном расспросе и анализе динамики продолжительности интервалов ЭКГ.

Обработку полученных данных осуществляли методами параметрической и непараметрической статистики. Использовали встроенный пакет статистического анализа Microsoft Excel для Windows XP 2002. Для оценки достоверности полученных результатов применяли t-критерий Стьюдента, критерий знаков, а для вычисления значимости различий процентных долей — метод углового преобразования Фишера. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

В проведенном исследовании подтверждена высокая анксиолитическая эффективность адаптола в составе базисной терапии ТР у пациентов с ХСН в ПП. Уровень тревоги в 1-й группе снизился на 72,6%, во 2-й — на 4,4%. Среди пациентов, дополнительно принимавших адаптол, у 84% зарегистрирован значительный регресс тревожной симптоматики (снижение показателя более 75%) и в 16% случаев эффект оказался удовлетворительным (снижение показателя на 50—75%). В группе контроля в конце наблюдения у 12% больных отмечалось небольшое снижение общего уровня тревоги (удовлетворительный эффект) и у 88% пациентов сохранялась тревожная симптоматика (табл. 1).

Результаты исследования свидетельствуют об уменьшении стрессогенности, по данным шкалы Ридера, на фоне терапии адаптолом. Это находит отражение в купировании проявлений психологического стресса высокого уровня и статистически значимом увеличении средней оценки у пациентов, принимавших адаптол (см. табл. 1).

В группе больных, получавших адаптол в составе базисной терапии, в результате лечения достоверно снизились показатели астении (см. табл. 1). Значительное улучшение (оценка общей астении после лечения стала меньше 12 баллов) наблюдалось у 32 (53,4%) пациентов, улучшение (оценка общей астении уменьшилась, но не достигла 12 баллов) — у 14 (23,3%), без эффекта (оценка общей астении не изменилась) — у 8 (13,3%), ухудшение (оценка общей астении увеличилась) — у 6 (10%). У больных, получавших только базисную терапию, достоверных изменений не выявлено. Значительное улучшение наблюдалось у 6 (17,6%) пациентов, улучшение — у 12 (35,2%), без эффекта — у 7 (20,6%), ухудшение — у 9 (26,6%).

Купирование тревоги и депрессии, уменьшение уровня психологического стресса на фоне 4-недельного курса терапии адаптолом у пациентов в раннем ПП сопровождалось нормализацией сна (см. табл. 1) по результатам анкеты субъективной оценки нарушений сна (более быстрое засыпание, отсутствие частых ночных и ранних утренних пробуждений).

Таким образом, включение адаптола в схему лечения больных с ТР в раннем ПП способствует повышению психической и физической устойчивости к стрессовой ситуации, т.е. оказывает адаптогенное и стресспротекторное действие.

Полученные данные свидетельствуют о снижении уровня тревоги, стресса, общей астении на фоне терапии адаптолом, что сопровождается улучшением клинического течения раннего ПП в виде уменьшения ФК ХСН, увеличения расстояния, пройденного при ТШХ, статистически значимого уменьшения количества ангинозных приступов и кратности приема таблеток нитроглицерина (см. табл. 1).

Поскольку у больных с тревожной симптоматикой нарушен баланс между симпатическим и парасимпатическим отделами ВНС, мы провели оценку ВРС. Исходно у пациентов обеих групп выявлено как снижение среднего квадратического отклонения (SDNN), так и уменьшение процента больных с SDNN <50 мс, что указывает на повышение активности симпатического отдела ВНС и является прогностически неблагоприятным признаком (свидетельствует о высоком риске возникновения опасных аритмий и внезапной коронарной смерти) [30] (табл. 2).

Для всех изученных больных с ХСН в раннем ПП характерна выраженная централизация управлением ритма сердца. Это нашло отражение в увеличении средних значений ИН и IC в 1-й и 2-й группах [30] (см. табл. 2). Терапия адаптолом через 28—32 дня сопровождалась уменьшением IC на 32,9% (р<0,05), в то время как в группе контроля отмечался рост этого показателя на 12,7%. В 1-й и 2-й группах по завершении исследования выявлено снижение ИП, но статистически значимое лишь в 1-й группе (р<0,05 по конечному результату).

На фоне приема адаптола в составе базисной терапии ХСН в раннем ПП наблюдалась тенденция к нормализации ВРС, что сопровождалось увеличением общей мощности спектра на 36,7%, в то время как во 2-й группе этот показатель снизился на 7,7%. Увеличение суммарной мощности спектра в основной группе происходило за счет увеличения мощности волн HF (р<0,05) и уменьшения мощности волн VLF (р<0,05), что отражало восстановление парасимпатической регуляции ритма сердца [30].

Полученные данные свидетельствуют о клинически значимом влиянии адаптола на исходный вегетативный тонус, уменьшение симпатических влияний на деятельность сердца и его вегетостабилизирующем действии.

При анализе результатов пробы на ВР исходно в обеих группах преобладали пациенты с а- и гиперсимпатикотонической ВР (табл. 3).

При изучении связи между типом ВР и эффективностью адаптола в различные сроки лечения оказалось, что через неделю снижение уровня тревоги было достигнуто у всех больных с гиперсимпатикотонической ВР и у 6 больных с нормальным типом ВР (см. табл. 3). У 23 пациентов зафиксирована тревога, из них у 17 исходно был определен асимпатикотонический тип ВР, а у 6 — нормальная ВР. В дальнейшем продолжалось снижение уровня тревоги. Так, к 4-й неделе нормальные оценки по шкале НADS зарегистрированы у 46 (77%) пациентов — группа ответивших на лечение. Признаки тревоги сохранялись у 14 (82%) больных с исходно асимпатикотоническим типом ВР — группа не ответивших на лечение.

Таким образом, адаптол оказался более эффективным у пациентов, исходно имеющих гиперсимпатикотоническую и нормальную ВР. Среди больных с асимпатикотонической ВР число ответивших на лечение к концу исследования оказалось незначительным — 18% (см. табл. 3).

Через 2 нед после завершения исследования пациентам повторно проводили клиническое обследование, по результатам которого установлено отсутствие ухудшения состояния здоровья и самочувствия после отмены адаптола, что позволяет констатировать отсутствие лекарственной зависимости.

Результаты исследования продемонстрировали хорошую переносимость и безопасность адаптола, что выражалось в отсутствии клинически значимого изменения артериального давления, ЧСС и продолжительности основных интервалов ЭКГ (P—Q, Q—T), отсутствии неблагоприятного влияния препарата на проявление синдрома апноэ во сне. Кроме того, не отмечено неблагоприятного лекарственного взаимодействия адаптола с препаратами базисной терапии ХСН ишемической этиологии (β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, статины, антиагреганты, мочегонные), не выявлено признаков лекарственной зависимости после отмены адаптола.

У пациентов с ТР в раннем ПП адаптол в дозе 1500—2000 мг/сут на 28—32-й день лечения дает достоверный анксиолитический, стресспротекторный, вегетонормализующий эффекты и антиастеническое действие. Назначение адаптола в составе базисной терапии сопровождается статистически значимым улучшением клинического течения ПП в виде уменьшения количества ангинозных приступов и кратности приема таблеток нитроглицерина; кроме того, наблюдается увеличение дистанции 6-минутной ходьбы и снижение ФК ХСН.

Лечение адаптолом в дозе 1500—2000 мг/сут сопровождается уменьшением симпатических влияний на деятельность сердца, способствует нормализации ВР. Адаптол оказался более эффективным у пациентов с исходно гиперсимпатикотоническим и нормальным типом ВР, что позволяет дифференцированно назначать препарат в зависимости от исходного типа ВР.