Предикторы развития остеопенического синдрома при идиопатическом фиброзе легких

ГКС — глюкокортикостероиды

ИКЧ — индекс курящего человека

ИМТ — индекс массы тела

ИФЛ — идиопатический фиброз легких

КЖ — качество жизни

МПКТ — минеральная плотность костной ткани

ОП — остеопороз

ОПС — остеопенический синдром

ОФВ₁ — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

П6-МХ — проба с 6-минутной ходьбой

ПЗЛ — паренхиматозные заболевания легких

р_аО₂, р_аСО₂, — парциальное напряжение газов в артериальной крови

ТЛ — трансплантация легких

ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ШБК — шейка бедренной кости

DL_СО — диффузионная способность легких

S_аO₂ — насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом

SD — стандартное отклонение

Традиционно большинство исследований посвящено проблеме остеопороза (ОП), ассоциированного с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), эмфиземой, муковисцидозом и бронхиальной астмой [1—4]. Вместе с тем большой интерес представляет изучение данной патологии у больных с другими хроническими прогрессирующими заболеваниями легких, такими как интерстициальные заболевания легких, легочная гипертензия. Интересные данные представили C. Caplan-Shaw и соавт., которые изучали развитие остеопенического синдрома (ОПС) при диффузных паренхиматозных заболеваниях легких (ПЗЛ) [5]. Так, у 13% больных имелся ОП в различных отделах скелета, у 57% — остеопения, и только у ¹/₃ пациентов минеральная плотность костной ткани (МПКТ) соответствовала норме. Большинство случаев ОП отмечено у лиц с идиопатическим фиброзом легких (ИФЛ). Вариант течения ИФЛ у конкретного пациента в момент постановки диагноза непредсказуем. У большинства больных наблюдается медленное постепенное прогрессирование на протяжении нескольких лет. Состояние некоторых пациентов остается стабильным, тогда как у других наблюдается быстрое прогрессирование. Тем не менее единственным методом лечения ИФЛ, сопровождающегося прогрессирующим изменением функциональных и физиологических показателей, остается трансплантация легких (ТЛ). В свою очередь ТЛ, повышающая как выживаемость пациентов, так и их качество жизни (КЖ), может провоцировать снижение МПКТ. Поэтому ОП и нетравматические переломы являются серьезными осложнениями в первый год после ТЛ, оказывающими негативное влияние на КЖ пациентов.

К сожалению, в литературе имеются только фрагментарные данные, свидетельствующие о состоянии костной ткани у больных ИФЛ в до- и посттрансплантационном периоде.

Цель настоящего исследования: оценить функциональное состояние костной ткани у пациентов с ИФЛ, ожидающих ТЛ, и определить возможные предикторы снижения МПКТ в дотрансплантационном периоде при данной патологии.

В популяционное исследование включили 39 больных ИФЛ, ожидающих ТЛ, средний возраст которых составил 53,4±6,4 года. Всего было 13 женщин, средний возраст 58,6,3±4,3 года (от 52 до 63 лет) и 26 мужчин, средний возраст 60,2±4,5 года (от 54 до 65 лет). Пациенты находились на обследовании в отделении пульмонологии университетской больницы Страсбурга с 2007 по 2011 г. При установлении диагноза использовали рекомендации Американского торакального общества и Европейского респираторного общества. Диагноз ИФЛ подтверждали результатами рентгенологического и/или гистологического исследования.

Контрольную группу составили 35 практически здоровых, некурящих добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу с больными ИФЛ.

Критериями включения в исследование были подтвержденный тяжелый ИФЛ с прогрессирующим изменением функциональных показателей в период ремиссии (снижение диффузной способности легких менее 39% от должного и/или снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) на 10% в течение 6 мес наблюдения, снижение насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом, или десатурация, при физической нагрузке ниже 88%), а также получение информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критериями исключения являлись цереброваскулярные заболевания, клинически выраженные заболевания сердца (прежде всего ишемическая болезнь сердца — инфаркт миокарда в анамнезе, коронарная реваскуляризация, хроническая сердечная недостаточность IIБ и III стадии, устойчивая форма мерцательной аритмии), сахарный диабет, онкологические заболевания, тяжелая почечная или печеночная недостаточность, эндокринная патология; прием антирезорбтивных препаратов до начала исследования, отказ пациента от участия в исследовании.

При расспросе больных ИФЛ обнаружено, что 22 (56%) страдают табакозависимостью, из них 12 являются «бывшими курильщиками». Индекс курящего человека (ИКЧ) в среднем составил 28,7±16,9 пачко-года. Длительно (больше 3 мес в году) принимали системные глюкокортикостероиды (ГКС) 24 (62%) пациента.

Все данные собирали в период от момента поступления пациента для первоначального исследования и до ТЛ. Сведения о переломах получены при опросе больных с учетом наследственности (в частности, наличие ОП и переломов у родственников) и на основании дополнительного рентгенологического исследования. Сбор информации, взятие крови, функциональное исследование проводили одновременно с денситометрическим измерением МПКТ.

Помимо общеклинического обследования у всех пациентов выполняли определение парциального напряжения газов в артериальной крови (р_аО₂, р_аСО₂), насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом (S_аO₂), диффузную способность легких (DL_СО), исследовали функцию внешнего дыхания с помощью спирографии. Всем пациентам проводили пробу с 6-минутной ходьбой (П6-МХ) согласно стандартному протоколу. Расстояние, пройденное в течение 6 мин, измеряли в метрах и сравнивали с должным показателем.

Спирографию выполняли на спирографе Master Screen PFT («Jaeger GmbH», Германия). Газометрию артериальной крови проводили с помощью аппарата ABL 725 radiometer (Дания) в положении пациента сидя в условиях комнатного воздуха.

МПКТ оценивали с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии. Мы исследовали две зоны: поясничный отдел позвоночника (L_II-IV) и недоминантную шейку левой бедренной кости (ШБК). Результаты исследования оценивали в рамах на квадратный сантиметр и в стандартных отклонениях (SD) (T-критерий). Дефиниции ОПС проводили в соответствии с рекомендациями ВОЗ: Т-критерий (число SD от пиковой костной массы) в диапазоне от –1 до –2,5 SD расценивали как остеопения, при Т-критерии ниже –2,5 SD — как ОП. Нормальные показатели МПКТ соответствовали Т-критерию больше –1 SD.

Расчет индекса массы тела (ИМТ) проводили по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост² (м)

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью компьютерной программы Statistica 6. Применяли метод вариационной статистики с вычислением средних величин (М), стандартного отклонения (m). Достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента. Для выявления связи между отдельными показателями применяли метод корреляционного анализа, при котором прямую или обратную связь оценивали по коэффициенту корреляции. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Величину различий оценивали по отношению шансов и соответствующих 95% доверительных интервалов.

У 30 (77%) пациентов с ИФЛ имелся ОПС, из них у 11 (28%) зарегистрирован ОП и у 19 (49%) — остеопения в каком-либо из обследуемых участков скелета. Только у 5 (13%) больных МПКТ соответствовала норме как в L_II-IV, так и в ШБК. В целом МПКТ при ИФЛ была снижена как в L_II-IV, так и в ШБК у 8 (21%) пациентов до степени ОП, у 12 (31%) до уровня остеопении. ОП диагностирован у 3 (8%) пациентов только в L_II-IV, у 2 (5%) в ШБК. Остеопения обнаружена у 4 (10%) пациентов только в ШБК и у 3 (8%) в L_II-IV. В контрольной группе у 26 (74%) пациентов имелись нормальные показатели как в L_II-IV, так и в ШБК. Только у 9 (26%) больных зарегистрировано снижение МПКТ до уровня остеопении в каком-либо из исследуемых отделов скелета.

В целом по группе мы обнаружили положительную корреляцию между возрастом пациентов с ИФЛ и МПКТ только в L_II-IV (r=0,47; p<0,05). Внутригрупповой анализ показал отрицательную взаимосвязь между возрастом и МПКТ у женщин в поясничном отделе позвоночника (r=–0,38; р<0,05), в то время как у мужчин данная ассоциация принимала положительный характер как в L_II-IV (r=0,8; p<0,001), так и в ШБК (r=0,52; p<0,05).

МПКТ в группе женщин в L_II-IV в среднем составила –1,2±1,4 SD, у мужчин — –1,07±2,6 SD; в ШБК у женщин в среднем Т-критерий достигал –0,8±1,5 SD, у мужчин — –1,52±1,2 SD. При этом не выявлено статистически значимых различий между мужчинами и женщинами по снижению Т-критерия ни в одной из этих зон. Однако обнаружена более выраженная тенденция к снижению МПКТ у мужчин в ШБК. Следует отметить, что в обеих зонах снижение МПКТ до уровня ОП определялось преимущественно у 6 (15%) мужчин, в то время как только у 2 (5%) женщин диагностирован ОП как в L_II-IV, так и в ШБК.

Нетравматические переломы различной локализации (1 перелом ШБК, 3 компрессионных перелома позвонков, 2 перелома ребер) произошли у 6 (15%) мужчин с ИФЛ и ОП в обеих зонах.

Из 39 обследованных пациентов у 16 (41%) ИМТ был в диапазоне от 18,5 до 24,9 кг/м², у 11 (28%) — ниже 18,5 кг/м², у 9 (23%) имелась избыточная масса тела и у 3 (8%) — ожирение (ИМТ от 30,1 до 34,9 кг/м²). Анализируя показатели T-критерия и ИМТ, мы нашли прямую корреляцию между ними только в L_II-IV (r=0,37; p<0,05). Таким образом, наиболее низкая МПКТ в поясничном отделе позвоночника отмечалась у больных с ИМТ ниже нормы.

По мере увеличения ИКЧ отмечено снижение МПКТ в ШБК у больных ИФЛ (r=–0,67; p<0,01).

Нами выявлена прямая корреляция между МПКТ в поясничном отделе позвоночника и ШБК, ФЖЕЛ, DL_СО и S_аO₂, а также обратная корреляция с pCO₂ артериальной крови. Мы не нашли статистически значимой корреляции между результатом П6-МХ, объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁), pO₂ и МПКТ как в L_II-IV, так и в ШБК (см. таблицу).

Не обнаружено взаимосвязи между состоянием МПКТ и кумулятивной дозой, длительностью приема и средней суточной дозой системных ГКС.

В литературе широко обсуждается вопрос о проблеме как пред-, так и пострансплантационного ОП у пациентов с терминальной стадией заболеваний легких. Так, в группе пациентов с терминальной стадией заболеваний легких (ХОБЛ, муковисцидоз, интерстициальные болезни легких) в 50% случаев зарегистрирован ОП в L_II-IV, в 61% — в ШБК. Только у 9% кандидатов для ТЛ показатели МПКТ были в пределах нормы [4]. Аналогичные данные представлены и в ряде других исследований [1, 2, 6]. Состояние костной ткани в предтрансплантационный период у больных ИФЛ изучалось лишь в единичных работах. При этом распространенность и выраженность ОП и остеопении при ИФЛ оказались значительно ниже, чем у больных с другой патологией легких в терминальной стадии [2, 5, 6]. Наше исследование показало, что у 77% пациентов с ИФЛ, ожидающих ТЛ, встречается ОПС. Нормальные показатели МПКТ как в L_II-IV, так и в ШБК были только у 5 (13%) больных, что согласуется с данными литературы [5, 6]. К сожалению, в большинстве случаев МПКТ снижается бессимптомно, а компрессионные переломы позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника, ребер могут быть первым проявлением заболевания и не только приводить к ограничению физической активности, но и значительно ухудшать функцию легких при хронической дыхательной недостаточности. По нашим данным, у 6 больных из 39 с терминальной стадией ИФЛ зарегистрированы нетравматические переломы различной локализации.

Как известно, женский пол, пожилой возраст являются факторами риска развития ОП в общей популяции. В противоположность этим данным в нашем исследовании, как и в ряде других [7—9], не найдено корреляций между полом и МПКТ у больных ИФЛ. При этом обнаружена более выраженная тенденция к снижению МПКТ у мужчин в ШБК. Следует отметить, что у более молодых пациентов имелись более низкие показатели МПКТ в L_II-IV. Причем эти изменения были характерны для мужчин. Напротив, в группе женщин с увеличением возраста наблюдалось снижение МПКТ в L_II-IV. Вероятно, это связано с особенностями гормонального статуса в период менопаузы, что оказывает дополнительное негативное влияние на состояние МПКТ у женщин. Мы не выявили взаимосвязи между возрастом пациентов в целом по группе с ИФЛ и Т-критерием в ШБК.

В настоящее время низкий ИМТ признан надежным предиктором снижения МПКТ и риском развития ОП в общей популяции и у больных с терминальной стадией заболеваний легких [10, 11]. Линейный регрессионный анализ позволил выявить прямую корреляцию между МПКТ в головке бедренной кости и ШБК у пациентов с ПЗЛ [5]. По нашим данным, уровень T-критерия только в L_II-IV у пациентов с ИФЛ имел прямую зависимость от ИМТ.

Известно, что курение может быть дополнительным или независимым фактором нарушения метаболизма костной ткани при патологии легких [12, 13]. Согласно данным нашего исследования, МПКТ у курящих больных ИФЛ достоверно ниже, чем у некурящих. В ряде исследований выявлена связь между МПКТ, изменением функциональных параметров легких и выраженностью гипоксемии и гиперкапнии [5, 14]. В нашем исследовании обнаружены корреляции разной направленности между МПКТ, ФЖЕЛ, DL_СО, S_аO₂ и pCO₂ артериальной крови. Напротив, С. Caplan-Chaw и соавт. не нашли взаимосвязей с параметрами легочной функции и изменением газов крови при ПЗЛ, включая ИФЛ [5]. Снижение физической активности считается одним из механизмов формирования пульмоногенного ОПС в дотрансплантационном периоде. Мы не нашли корреляций между МПКТ и результатами П6-МХ, что согласуется с данными других исследований [4, 5].

Таким образом, ОПС является частым системным проявлением ИФЛ. Выявленные в нашем исследовании ассоциации между функциональными параметрами и МПКТ позволяют рассматривать ИМТ, ФЖЕЛ, снижение насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом при физической нагрузке и DL_СО в качестве предикторов развития ОП, инициированного ИФЛ.