АД — артериальное давление

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

АС — альдостерон

АТII — ангиотензин II

БАБ — β-адреноблокаторы

БРА — блокаторы рецепторов к АТII

ДИ — доверительный интервал

ЛЖ — левый желудочек

МКР — минералокортикоидные рецепторы

МНУП — мозговой натрийуретический пептид

НПВС — нестероидные противовоспалительные средства

НУП — натрийуретический пептид

ОИМ — острый инфаркт миокарда

ОР — относительный риск

про-МНУП — N-концевой предшественник МНУП

СН — сердечная недостаточность

ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой

ФВ — фракция выброса

ФК — функциональный класс

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ХСН-ССФ — ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ

NYHA — Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация

В многочисленных клинических исследованиях убедительно доказано, что применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов (МКР) увеличивает выживаемость, уменьшает число госпитализаций и улучшает клиническое состояние больных с легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью — ХСН (II—IV функционального класса — ФК) и сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка — ЛЖ (≤35%) когда они назначены в дополнение к стандартной терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ, β-адреноблокаторы — БАБ, диуретики, дигоксин). Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2012 г. всем больным с симптомами сердечной недостаточности — СН (II—IV ФК) и сниженной ФВ ЛЖ (≤35%) рекомендована терапия антагонистами МКР [1].

Альдостерон (АС) — минералокортикоидный гормон, который секретируется корковым веществом надпочечников. АС вызывает повышение артериального давления (АД), увеличивает реабсорбцию натрия, задержку жидкости и снижение уровня калия, воздействуя на рецепторы эпителиальных и неэпителиальных тканей [2]. Увеличение секреции АС в свою очередь является ответом на активацию ренин-ангиотензиновой системы и повышение синтеза ангиотензина II (АТII) или повышение уровня калия в плазме крови. В 1957 г. впервые синтезирован первый конкурентный антагонист АС, появившийся в клинической практике в начале 60-х годов прошлого столетия (альдактон) [3] и применявшийся в качестве калийсберегающего диуретика в дополнение к активной мочегонной терапии у больных с тяжелой ХСН [3—6]. Положительный эффект препарата объяснялся его блокирующим действием на АС на уровне МКР эпителиальных клеток дистальных почечных канальцев [7], что обеспечивало устранение задержки Na⁺ и жидкости в организме и негативного влияния на электролитный баланс у больных с ХСН. В 70-е годы прошлого столетия спиронолактон занял свое место в качестве основного компонента комбинированной диуретической терапии у пациентов с тяжелой ХСН [3, 6—8].

С начала 80-х годов на фоне широкого использования ингибиторов АПФ в комплексной терапии ХСН [9—11] стало известно, что их применение также приводит к снижению зависимого от ангиотензина синтеза АС [12]. Возник вопрос о целесообразности и необходимости применения антагонистов АС у больных с ХСН при условии, что лечение ингибиторами АПФ позволяет контролировать активность АТII и АС. Более того, в исследовании CONSENSUS показано, что сочетанное применение эналаприла и спиронолактона в значительной степени увеличивало риск возникновения нежелательных явлений, прежде всего ухудшения функции почек и гиперкалиемии [13]. В итоге в выводах клинического испытания CONSENSUS записано, что перед назначением ингибиторов АПФ больному с ХСН необходимо отменить антагонисты АС. Следует отметить, что подобные наблюдения относились к сочетанию ингибиторов АПФ и высоких доз спиронолактона, составлявших 100 мг/сут и более. В результате антагонисты АС стали постепенно вытесняться из комплекса терапии ХСН, и их применение не рекомендовано в комбинации с ингибиторами АПФ.

В 90-е годы появился целый ряд публикаций, свидетельствующих об отсутствии у ингибиторов АПФ способности эффективно контролировать активность АС при длительном применении у больных с ХСН [13—17]. Оказалось, что первоначальный эффект применения ингибиторов АПФ нестабилен.

С течением времени у больных с ХСН наблюдается постепенное увеличение активности АС, что связано как с активацией альтернативных стимулов его синтеза, так и наличием дополнительных путей, обеспечивающих реактивацию образования АТII [18, 19]. Тем не менее повышение концентрации АС у пациентов с ХСН встречается чаще и развитие феномена «ускользания» блокады синтеза АС возможно в отсутствие реактивации образования AТII [16, 20]. Так, несмотря на применение ингибиторов АПФ, почти у 40% пациентов концентрация АС в плазме превышает 144 пг/мл [20], а развитие феномена «ускользания» блокады синтеза АС может в значительной степени варьировать и отмечается у 20—50% пациентов с ХСН и левожелудочковой дисфункцией [16, 20, 21].

Следует отметить, что развитие феномена «ускользания» блокады синтеза АС характерно не только для ингибиторов АПФ, но и для блокаторов рецепторов к АТII (БРА), а также комбинации ингибиторов АПФ и БРА.

Длительная повышенная активность АС приводит к развитию целого ряда нежелательных изменений в сердечно-сосудистой системе, что предполагает многообразие потенциальных положительных эффектов у антагонистов АС; подтверждением этому служат результаты ряда проведенных за последние годы исследований [22].

МКР, отвечающие за физиологические эффекты АС, принадлежат к семейству ядерных рецепторов, к которым также относят стероидные рецепторы; тиреоидные рецепторы; рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом; большую группу рецепторов, лиганды к которым не найдены (так называемые рецепторы-«сироты») и т.д. В структуре любого ядерного рецептора имеются 4 независимых, но функционирующих совместно модуля: модуляторный (А/В) домен; домен, связывающий ДНК; скрепляющий (hinge) регион; домен, связывающий лиганды. Максимально вариабельную структуру имеет модуляторный домен. За счет этого один и тот же ген может кодировать разные изоформы рецептора. Этот регион отвечает за изменение активности рецептора независимым от лиганда путем.

Наименее изменчива структура домена, связывающего ДНК. Он является своеобразным маркером принадлежности к тому или иному подклассу ядерных рецепторов. Домен формируется двумя содержащими цинк пальцевидными структурами, сложенными в глобулярную структуру, которая распознает целевой участок ДНК.

Домен, связывающий лиганды, расположен ближе к С-концу рецептора. Его пространственная структура напоминает своеобразный карман. Сравнительно низкая избирательность этих рецепторов в отношении лигандов при сравнительно низком сродстве определяется особенностями кармана, связывающего лиганд; этот карман, во-первых, по объему значительно превышает объем самих лигандов, во-вторых, имеет T- или Y-образную форму, обеспечивающую адаптацию разных лигандов, и, в-третьих, содержит дополнительный вход.

Кроме того, обнаружен локальный синтез АС в эндотелиальных и гладких мышечных клетках сосудов, в сердечной мышце. Рецепторы АС обнаружены в почках, сердце и ЦНС. Местная секреция АС также регулируется АТII и изменениями водно-электролитного баланса. В целом ряде работ продемонстрирована корреляция уровня АС с массой миокарда ЛЖ [8—10]. Показано, что стимуляция АС гипертрофии и фиброза миокарда не связана с его влиянием на уровень АД, а вызывается прямой стимуляцией рецепторов кардиомиоцитов [11]. При этом терапия блокаторами АС (спиронолактон) вызывает уменьшение массы миокарда ЛЖ, улучшает его сократительную функцию, а также приводит к одновременному уменьшению уровня мозгового натрийуретического пептида (МНУП) — одного из важных предикторов гипертрофии миокарда и ремоделирования ЛЖ у больных с СН [12]. Показано и уменьшение продукции коллагена в сердечной мышце при лечении спиронолактоном больных с СН [13]. Терапия спиронолактоном приводит и к изменению вариабельности ритма сердца, снижая ее и предупреждая утреннее увеличение частоты сердечных сокращений [14].

Влияние блокаторов рецепторов АС на прогноз у больных с ХСН впервые показано в исследовании RALES (Randomized Aldacton Evalution Study), в котором изучалось влияние неселективного блокатора рецепторов АС спиронолактона на выживаемость больных с тяжелой СН (III—IV ФК по классификации NYHA) и тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ 25,4%). В исследование были включены 1663 больных, рандомизированных в 2 группы. Одна из групп получала в дополнение к стандартной терапии (ингибиторы АПФ, диуретики и др.) плацебо, вторая — спиронолактон в минимальной дозе (25 мг). Главной целью исследования являлась оценка влияния низких доз спиронолактона (12,5—50 мг/сут) на смертность больных с ХСН от всех причин. Средняя доза спиронолактона в протоколе составила 26 мг/сут. Срок наблюдения составил 2 года, в результате в группе спиронолактона было достигнуто снижение общей смертности на 30% (p<0,001) и уменьшение количества повторных госпитализаций на 35%. При анализе «вторичных конечных точек» оказалось, что в группе лечения антагонистами АС значимо снижался риск смерти от заболеваний сердца на 31%, от прогрессирования СН — на 36% и внезапной смерти — на 29%. Кроме того, длительная терапия антагонистами АС сопровождалась выраженным клиническим улучшением со снижением количества госпитализаций больных из-за прогрессирования симптомов ХСН.

При этом, несмотря на применение минимальных доз спиронолактона, значительной оказалась частота побочных эффектов, основной причиной выбывания больных стало развитие гинекомастии в группе спиронолактона — 10% по сравнению с группой плацебо — 1%. В то же время роста числа случаев выраженной гиперкалиемии в группе спиронолактона не отмечалось [23].

Первым селективным блокатором АС, прошедшим III фазу клинических исследований, оказался эплеренон (эпоксимексренон), представляющий собой 9α,11α-эпоксидериват спиронолактона. Эплеренон приблизительно в 20 раз менее активен в отношении МКР, чем спиронолактон, однако в значительно меньшей степени связывается с белками плазмы. В итоге это обеспечивает сравнимый со спиронолактоном эффект в отношении МКР [24]. В отличие от спиронолактона у эплеренона период полувыведения составляет 4—6 ч, не имеет активных метаболитов (метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450) и насыщение препаратом наступает уже через 48 ч от начала терапии [25]. Ввиду более низкого сродства к МКР in vitro для развития адекватной альдостероновой блокады доза эплеренона in vivo составляет 50—75% от дозы спиронолактона [26]. Эплеренон выводится почками и через желудочно-кишечный тракт. Основные эффекты спиронолактона реализуются благодаря наличию активных метаболитов канреноата и канренона (период полувыведения составляет от 17 до 22 ч), которые выводятся из организма с мочой и желчью (метаболизируется в печени) [27].

Первым доказательством возможности применения эплеренона для лечения больных с ХСН (II—IV ФК по классификации NYHA) стали результаты исследования, в котором он сравнивался со спиронолактоном [28]. Целью этого исследования была оценка эффективности и безопасности эплеренона, назначаемого больным со стабильным течением ХСН в дополнение к стандартной терапии, включающей ингибиторы АПФ, диуретики и дигоксин. Эплеренон назначался в дозах 25, 50 и 100 мг/сут. Больные из группы контроля получали спиронолактон в дозе 25 мг/сут или плацебо. Всего в исследование был включен 321 больной. Через 12 нед от начала лечения и в группе эплеренона, и в группе спиронолактона отмечались значительное снижение уровня натрийуретического пептида (НУП), а также увеличение уровня АС и ренина в мочи по сравнению с таковыми в группе плацебо. Достоверными различия становились при приеме эплеренона в дозе 50 мг/сут и выше. У пациентов, принимавших 100 мг эплеренона в сутки, отмечалось статистически значимое увеличение числа случаев гиперкалиемии (уровень калия выше 6 мэкв/л) — 12% против 8,7% в группе спиронолактона. У мужчин, получавших спиронолактон, увеличение уровня тестостерона встречалось чаще, чем в группе эплеренона. По влиянию на толерантность к физическим нагрузкам группы не различались. При этом, несмотря на применение минимальных доз спиронолактона, значительной оказалась частота побочных эффектов, связанных, в первую очередь, со стимуляцией спиронолактоном других видов стероидных рецепторов. Так, частота развития гинекомастии в группе спиронолактона составила 10%, а в группе плацебо — 1%. В то же время увеличение числа случаев выраженной гиперкалиемии в группе спиронолактона не отмечалось [22]. Таким образом, неселективный блокатор рецепторов АС спиронолактон продемонстрировал очень высокую эффективность у больных с СН, но в большом числе случаев плохо переносился.

Эплеренон связывает МКР более длительно и сильно, чем их естественный агонист АС, и блокирует их. При этом наблюдается увеличение концентрации АС в плазме, особенно в начале применения препарата, в последствии синтез АС подавляется по механизму отрицательной обратной связи. Хотя сродство эплеренона к МКР меньше, чем у спиронолактона, он обладает высокой степенью селективности в отношении этих рецепторов по сравнению с рецепторами андрогенов и прогестерона. Этим объясняются его лучшая по сравнению со спиронолактоном переносимость и меньшая частота развития побочных эффектов (гинекомастия, масталгия, импотенция, гирсутизм, нарушение менструального цикла) [29].

Эплеренон разрушается печенью, период полувыведения препарата составляет 4—6 ч, активных метаболитов нет. Почками выводится менее 5% дозы. Эплеренон метаболизируется цитохромом CYP3А4, поэтому его концентрация может возрастать при сочетанном применении с кетоконазолом, эритромицином и верапамилом. Слабое увеличение концентрации эплеренона наблюдается при употреблении грейпфрутового сока. Эплеренон не влияет на другие системы цитохромов, поэтому при сочетанном применении с лозартаном, амиодароном, метопрололом, симвастатином и другими препаратами, метаболизирующимися печенью, не требуется коррекции дозировок. Не выявлены и межлекарственные взаимодействия с варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами.

Пиковая концентрация в крови достигается через 1,5 ч после приема препарата. Эплеренон на 50% связывается с белками плазмы.

Противопоказаниями к назначению эплеренона являются уровень калия в крови более 5,5 мэкв/л, сахарный диабет 2-го типа при наличии микроальбуминурии, уровень креатинина в крови более 2 мг/дл у мужчин и 1,8 мг/дл у женщин или клиренс креатинина менее 50 мл/мин. Нельзя применять эплеренон вместе с калийсберегающими диуретиками амилоридом, триамтереном, а также со спиронолактоном. Следует учитывать, что при применении эплеренона в сочетании с ингибиторами АПФ и БРА наблюдается нарастание уровня калия в плазме крови, поэтому у больных с нарушением функции почек эти препараты не рекомендуется комбинировать. Частота побочных эффектов при применении эплеренона, как правило, не превышает таковую при приеме плацебо. Побочные эффекты (гинекомастия у мужчин и вагинальные кровотечения у женщин) при приеме эплеренона встречаются менее чем в 1% случаев. Нарастание уровня калия у больных с сохранной функцией почек наблюдается только при приеме высоких доз эплеренона — более 200 мг/сут. При лечении эплереноном возможно увеличение уровней триглицеридов, общего холестерина, креатинина, а также активности печеночных трансаминаз. Все эти эффекты зависят от доз лекарства. Явлений передозировки препарата не описано. Обычная доза (для лечения артериальной гипертонии) составляет 50 мг 1 или 2 раза в сутки, максимальная — 200 мг/сут.

В плацебо-контролируемое клиническое исследование EMPHASIS—HF [30, 31] с эплереноном были включены 2737 пациентов с ХСН II ФК и выраженной систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ в исследовании составила 26,1%). Критерием включения в исследование являлась ФВ ЛЖ ≤30% или ≤35% при величине комплекса QRS >130 мс, рандомизация в исследование была возможной или после госпитализации больного в течение ближайших 6 мес по поводу какого-либо сердечно-сосудистого заболевания или, если такового не было, при наличии повышенного уровня одного из НУП: МНУП ≥250 пг/мл или N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (про-МНУП) ≥500 пг/мл у мужчин и ≥750 пг/мл у женщин. В исследование не включались пациенты после острого инфаркта миокарда (ОИМ), с тяжелой ХСН III—IV ФК, тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации ≤30 мл/мин) и исходным уровнем калия крови >5,0 ммоль/л. Сопутствующая терапия: 94% пациентов в группе активного лечения антагонистами МКР перед включением принимали ингибиторы АПФ/БРА и 86,6% — БАБ. Несмотря на то что исходно у пациентов СН соответствовала низкому ФК и они принимали адекватную рекомендованную терапию, добавление к лечению селективного антагониста МКР эплеренона в средней дозе 39,1±3,8 мг/сут (25—50 мг) в значительной степени улучшало клиническое течение заболевания и прогноз. Так, применение эплеренона сопровождалось снижением риска смерти по сердечно-сосудистой причине и/или госпитализации из-за ХСН на 37% (p<0,001), что являлось «главной конечной точкой» исследования. Последующий анализ показал, что эффект применения эплеренона прослеживался во всех группах больных и не зависел от возраста, пола, расовой принадлежности, этиологии СН, сопутствующей терапии, уровня АД, функции почек и ФВ ЛЖ (больше или меньше 30%). Причем вклад в достижение «комбинированной конечной точки» был равноценным как по влиянию эплеренона на снижение только риска смерти по сердечно-сосудистой причине (24%; p=0,01), так и числа госпитализаций из-за прогрессирования ХСН (42%; p<0,001).

Более того, терапия эплереноном приводила как к снижению риска смерти, так и числа госпитализаций больных с ХСН по любой причине соответственно на 24% (p=0,008) и 23% (p<0,001), а также снижению риска смерти из-за прогрессирования СН на 32% (р=0,05). Следует отметить, что на фоне приема эплеренона частота возникновения мерцательной аритмии была гораздо ниже, чем в группе сравнения: 25 (2,7%) из 911 против 40 (4,5%) из 883 , относительный риск (ОР) 0,58 при 95% ДИ от 0,35 до 0,96; p=0,034 [32].

Лечение антагонистами МКР по сравнению с плацебо чаще приводило к развитию гиперкалиемии — уровень калия >5,5 ммоль/л в исследовании был у 158 (11,8%) пациентов в группе эплеренона и 96 (7,2%) в группе плацебо (p<0,001). Это обусловливало необходимость коррекции дозы препарата, но не служило причиной прекращения лечения эплереноном: число пациентов, выбывших из исследования из-за гиперкалиемии, было абсолютно сопоставимым в обеих группах — соответственно 1,1 и 0,9% за весь период наблюдения. Терапия эплереноном не провоцировала развитие гинекомастии и не сопровождалась ухудшением функции почек — в группе плацебо это происходило даже несколько чаще (2,3%), чем у больных, получавших активное лечение (1,9%). Важно, что эпизоды гипокалиемии (<3,5 ммоль/л) достоверно чаще возникали у больных в группе плацебо (11% против 7,5%; р=0,002). Таким образом, показано, что безопасность эплеренона в исследовании очень высокой.

Данные RALES и EMPHASIS-HF подтверждены результатами исследования EPHESUS у больных ОИМ, осложнившимся развитием СН и систолической дисфункцией ЛЖ. В рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EPHESUS оценивалось влияние эплеренона на заболеваемость и смертность пациентов с ОИМ, осложненным дисфункцией ЛЖ и СН [33]. Всего в исследование включены 6632 пациента с ФВ ЛЖ ≤40% и признаками СН, которые были рандомизированы в 2 группы: 1) эплеренон (25—50 мг/сут; n=3313) или 2) плацебо (n=3319) в дополнение к стандартной медикаментозной терапии. Включение пациентов проводилось в среднем на 7-е сутки после ОИМ. Исследование было завершено по достижении 1012 смертельных исходов. Основной целью испытания явилась оценка влияния эплеренона на общую смертность и комбинированный показатель сердечно-сосудистой смертности, а также повторных госпитализаций по поводу СН, ОИМ, инсульта или желудочковых нарушений ритма сердца. В результате за время наблюдения (медиана 16 мес) в группе эплеренона умерли 478 пациентов, в группе плацебо — 554 (ОР 0,85 при 95% ДИ от 0,75 до 0,96; р=0,008), из них от сердечно-сосудистых причин — соответственно 407 и 483 пациента (ОР 0,83 при 95% ДИ от 0,72 до 0,94; р=0,005). Применение эплеренона сопровождалось уменьшением комбинированных показателей сердечно-сосудистой смертности и частоты сердечно-сосудистых госпитализаций (ОР 0,87 при 95% ДИ от 0,79 до 0,95; р=0,002), общей смертности и частоты любых госпитализаций (ОР 0,92 при 95% ДИ от 0,86 до 0,98; р=0,02), а также риска внезапной смерти от заболевания сердца (ОР 0,79 при 95% ДИ от 0,64 до 0,97; р=0,03). В группе эплеренона по сравнению с группой плацебо чаще регистрировалась клинически значимая гиперкалиемия (соответственно 5,5 и 3,9%; р=0,002) и реже — гипокалиемия (соответственно 8,4 и 13,1%; р<0,001). Всего в группе эплеренона умерли 478 (14,4%), в группе плацебо — 554 (16,7%) больных (ОР =0,85; p=0,008), при этом от сердечно-сосудистых причин — 407 (12,3%) в группе эплеренона и 483 (14,6%) в группе плацебо (OP 0,83; p=0,005). По сравнению с группой плацебо в группе эплеренона было на 15% меньше случаев госпитализаций по поводу прогрессирования недостаточности кровообращения (OP 0,85; p=0,03), на 8% меньше госпитализаций из-за всех причин (OP 0,92; p=0,02). Статистически значимого различия между группами по числу инсультов, повторных ИМ, случаев возникновения желудочковых нарушений ритма не отмечалось.

В группе эплеренона по сравнению с группой плацебо реже встречались жалобы на кашель и одышку (соответственно 5 и 6,3%; p=0,03; 7,3 и 9,3%; p=0,004). Среди получавших эплеренон было меньше больных с вновь диагностированной пневмонией (2,8% против 3,7%; p=0,03). В то же время в группе эплеренона достоверно больше нарушений функции желудочно-кишечного тракта (19,9% против 17,7%; p=0,02). По числу вновь выявленных онкологических, эндокринных, неврологических, психических, кожных заболеваний группа эплеренона достоверно не отличалась от группы плацебо. В группе плацебо и группе эплеренона число случаев гинекомастии и импотенции у мужчин было практически одинаковым. Применение эплеренона влияло на ряд показателей обмена: уровни в сыворотке крови калия, креатинина, глюкозы. По сравнению с группой плацебо у больных, получавших эплеренон, отмечено меньше случаев гипогликемии (1,1% против 0,6%; p<0,001) и достоверно больше случаев как гиперкалиемии в целом (2% против 3,4%; p<0,001), так и выраженной гиперкалиемия (>6 ммоль/л). Гипокалиемия достоверно чаще возникала у принимавших плацебо. В целом уровень калия в сыворотке крови повысился за 1 год наблюдения по сравнению с исходным уровнем на 0,3 ммоль/л в группе эплеренона и на 0,2 ммоль/л в группе плацебо (p<0,001). Повышение уровня креатинина за 1 год наблюдения по сравнению с исходным составило 5,3 мкмоль/л в группе эплеренона и 1,8 мкмоль/л в группе плацебо (p<0,001). На основании полученных результатов был сделан вывод, что добавление эплеренона к стандартной медикаментозной терапии у пациентов с ОИМ, осложненным развитием дисфункции ЛЖ или ХСН, сопровождается снижением смертности и заболеваемости.

Что касается лечения больных с ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ (ХСН ССФ), то согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2012 г. ни одна группа лекарственных препаратов, в том числе антагонисты МКР, не продемонстрировала своего значимого преимущества по улучшению выживаемости и уменьшению заболеваемости у больных данной категории [1]. В первом рандомизированном двойном, слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 30 больных АГ с ХСН ССФ, лечение спиронолактоном в дозе 25 мг/сут привело к улучшению параметров расслабления и наполнения ЛЖ вне зависимости от изменений АД по сравнению с плацебо [34]. Продемонстрировано, что лечение антагонистами МКР предотвращает повышение уровня маркеров обмена коллагена и улучшает диастолическую функцию у больных данной категории [35, 36].

В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивался эффект терапии эплереноном у 44 пациентов с ХСН ССФ по результатам теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ) и дополнительным критериям оценки («вторичным конечным точкам») диастолической функции и биомаркеров обмена коллагена [37]. Через 6 мес наблюдения изменения по увеличению расстояния в ТШХ были сопоставимы в обеих группах, однако лечение эплереноном ассоциировалось со значимым снижением маркеров обмена коллагена в плазме и улучшением эхокардиографических параметров диастолической функции. Исследование Aldo-DHF (блокада рецепторов альдостерона при диастолической СН) было спланировано для проверки гипотезы о том, что блокада МКР спиронолактоном должна улучшать диастолическую функцию и толерантность к нагрузкам у больных с ХСН ССФ [38]. Aldo-DHF было многоцентровым, рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, включившем 422 пациентов с ХСН II—III ФК, ФВ ЛЖ ≥50%, подтвержденной диастолической дисфункцией по данным эхокардиографии. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: спиронолактон 25 мг/сут (n=213) или плацебо (n=209). Основными критериями оценки («главными конечными точками») были изменения диастолической функции (E/e΄) и оценка толерантности к нагрузкам (пиковое потребление O₂) по данным кардиореспираторного теста через 12 мес. В группе антагонистов МКР произошло улучшение диастолической функции (E/e΄ снизилась с 12,7±3,6 до 12,1±3,7 на фоне приема спиронолактона и увеличилась с 12,8±4,4 до 13,6±4,3 в группе плацебо; скорректированная разница средних арифметических –1,5 при 95% ДИ, от –2,0 до –0,9; р=0,001), но не повлияла на толерантность к нагрузкам, клиническую картину и качество жизни больных. Таким образом, требуется проведение дополнительных исследований для оценки влияния улучшения диастолической функции на клинические исходы и прогноз у больных этой категории.

На очередной сессии Американской кардиологической ассоциации (AHA) 18.11.2013 г. в г. Даллас (США) были продемонстрированы результаты исследования TOPCAT, завершившего набор пациентов в апреле 2013 г. [39, 40, 42]. Данное исследование является рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым, с включением 3515 больных с ХСН ССФ на фоне лечения спиронолактоном (15—45 мг/сут или плацебо), главной целью которого является достижение среднего срока наблюдения 3,75 года и минимального периода наблюдения 15 мес после последнего включенного пациента. Основными критериями оценки («главными конечными точками») являются сердечно-сосудистая смерть + госпитализация из-за декомпенсации ХСН или остановки сердца, дополнительными критериями оценки («вторичными точками») стали качество жизни, нефатальные сердечно-сосудистые исходы, возникновение мерцательной аритмии. Результаты исследования продемонстрировали, что в группе спиронолактона не наблюдается достоверного преимущества в достижении главной комбинированной конечной точки, однако достоверно снижается риск повторной госпитализации по причине сердечной недостаточности.

Практические рекомендации по применению антагонистов минералокортикоидных рецепторов у больных ХСН и сниженной систолической функцией ЛЖ (Рекомендации по лечению больных ХСН Минздрава России)

Применение с осторожностью, требующее консультации специалиста-кардиолога в следующих случаях:

— до назначения антагониста МКР концентрация К⁺ в крови >5,0 ммоль/л;

— выраженное нарушение функции почек (креатинин в крови >221 мкмоль/л или 2,5 мг/дл).

Лекарственные взаимодействия возможны в случае применения:

— препаратов, содержащих К⁺ добавки/задерживающие К⁺ диуретики (амилорид и триамптерен), ингибиторов АПФ, БРА, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС);

— «низкосолевых» заменителей с высоким содержанием К⁺.

Тактика назначения антагонистов МКР:

— антагонисты МКР могут назначаться как амбулаторно, так и во время стационарного лечения;

— при лечении больных с ХСН, находящихся в состоянии декомпенсации, максимальные дозы эплеренона и спиронолактона составляют 200—250 мг/сут.

Алгоритм назначения:

— лечение необходимо начинать с малых доз;

— контроль уровня К⁺ и креатинина крови через 1, 4, 8 и 12 нед; 6, 9 и 12 мес; затем каждые 6 мес лечения;

— в случае, если при применении начальных доз антагонистов МКР происходит увеличение концентрации К⁺ более 5,5ммоль/л или креатинина более 221 мкмоль/л (2,5 мг/дл), необходимо уменьшить дозу препарата до 25 мг/через день и тщательно мониторировать уровни К⁺ и креатинина в крови;

— в случае увеличения концентрации К⁺ ≥6,0 ммоль/л или креатинина более 310 мкмоль/л (3,5 мг/дл) необходимо немедленно прекратить лечение спиронолактоном или эплереноном и обратиться за консультацией к специалистам (кардиолог, нефролог).

Возможные варианты решения проблем, связанных с развитием выраженной гиперкалиемии/ухудшением функции почек: наиболее опасно развитие выраженной гиперкалиемии ≥6,0 ммоль/л, что встречается в повседневной клинической практике значительно чаще, чем в проведенных исследованиях.

Предрасполагающими факторами являются:

— высокая «нормальная» концентрация К⁺, особенно в сочетании с приемом дигоксина, наличие сопутствующего сахарного диабета, пожилой возраст пациента;

— важно исключить все препараты, способные задерживать К⁺ или оказывать нефротоксическое действие (НПВС);

— риск развития тяжелой гиперкалиемии при применении антагониста МКР значительно выше, если пациент исходно принимает ингибиторы в АПФ комбинации с БРА: одновременное применение 3 препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, не рекомендуется больным с ХСН. Если такая комбинация по какой-либо причине назначена, требуется тщательное мониторирование функции почек/концентрации К⁺.

В случае развития у мужчин, длительно принимающих спиронолактон, симптомов гинекомастии/дискомфорта в области молочных желез, рекомендована отмена данного препарата и его замена селективным антагонистом МКР эплереноном.

Недавно завершенное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование REMINDER (начато в сентябре 2010 г.; первые результаты доложены АСС-2013 [41]) показало, что назначение эплеренона в течение первых суток после ОИМ у пациентов без инфаркта или дисфункции ЛЖ может улучшить клинические исходы, а также предотвратить развитие систолической дисфункции. Целью исследования было подтверждение того, что применение селективного антагониста альдостерона может улучшить клинические исходы (сердечно-сосудистая смертность, частота повторных госпитализаций по причине СН, угрожающих жизни аритмий), а также оценка безопасности эплеренона.

В исследование REMINDER были включены 1012 больных ОИМ с подъемом сегмента ST, без СН в анамнезе или клинических признаков СН на момент включения, с ФВ ЛЖ <40%, без почечной недостаточности. Пациентам назначался эплеренон от 25 до 50 мг/сут или плацебо на фоне стандартной терапии, желательно до реперфузии миокарда. Подбор дозы эплеренона осуществлялся на 2-е сутки до 50 мг в соответствии с уровнем калия в сыворотке крови и расчетной скорости клубочковой фильтрации. К концу исследования 88,6% пациентов получали 50 мг в группе эплеренона. Лечение начиналось в течение первых 24 ч после диагностики ИМ, желательно в течение первых 12 ч. Основной критерий оценки («комбинированная первичная конечная точка») включал сердечно-сосудистую смертность, первичную продолжительную госпитализацию и повторную госпитализацию в связи с развитием СН, устойчивую желудочковую тахикардию или фибрилляцию желудочков, а также снижение ФВ ЛЖ <40% или повышение уровня НУП по истечение 1 мес после рандомизации.

В результате через 10,5 мес наблюдения «первичная конечная точка» составила 29,6% (150 случаев) в группе плацебо и 18,4% (93 случая) в группе эплеренона (p<0,0001) со значительным (на 43%) снижением ОР. Уровни НУП (МНУП и NT-МНУП) оказались повышенными через 1 мес у 25,9% пациентов контрольной группы и у 16% в группе эплеренона (p<0,0002). Другие элементы «комбинированной конечной точки» существенно не различались между двумя группами, хотя были ниже в группе эплеренона.

Повышенный уровень МНУП обладает высокой отрицательной прогностической значимостью (>90%) в диагностике СН. Уровень как МНУП, так и про-МНУП повышен у пациентов с дисфункцией ЛЖ. При этом концентрация этих НУП в плазме крови достоверно коррелирует с ФК ХСН. Определение уровня МНУП в плазме крови помогает оценить степень тяжести ХСН, прогнозировать дальнейшее развитие заболевания, а также оценить эффект проводимой терапии, выявить больных с дисфункцией ЛЖ раньше, чем появятся ее клинико-инструментальные признаки (включая начальные изменения на эхокардиограмме).

REMINDER стало первым крупным исследованием, продемонстрировавшим низкую безопасность эплеренона при раннем назначении пациентам с инфарктом миокарда. Не выявлено различий уровня калия в крови ни в группе эплеренона, ни в группе плацебо, а в группе контроля (плацебо) было больше случаев гипокалиемии (р=0,0002). Не отмечено существенных различий в динамике АД или лабораторных маркеров почечной недостаточности, не было осложнений, ведущих к прекращению приема препарата, смерти или гинекомастии.

Исследование показало, что по сравнению с плацебо добавление эплеренона к стандартной терапии в течение 24 ч после появления симптомов улучшает исход у пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST без подтвержденной СН или ФВ ЛЖ <40%. Положительное влияние эплеренона на маркер СН — уровень МНУП в течение длительного времени может проявиться в снижении частоты случаев СН.

Таким образом, назначение эплеренона как на ранних стадиях СН после ИМ, так и больным в более поздние периоды, а также пациентам с ХСН любой этиологии повышает выживаемость пациентов, снижает частоту развития осложнений и ИМ, а также прогрессирования СН у пациентов с ХСН.