АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

ГТ — гипотиреоз

ДАД — диастолическое АД

ЗТЛ — заместительная терапия левотироксином

ИМТ — индекс массы тела

КЛСИ — кардиолодыжечный сосудистый индекс

КПГТ — клинически проявляющийся гипотиреоз

ЛПИ — лодыжечно-плечевой индекс

ОР — относительный риск

ОХС — общий холестерин

ОШ — отношение шансов

САД — систолическое АД

свТ₃ — свободный трийодтиронин

свТ₄ — свободный тироксин

СКГТ — субклинический гипотиреоз

СПВ_пл — скорость распространения пульсовой волны, рассчитанная плечелодыжечным методом

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССС — сердечно-сосудистая система

ТГ — триглицериды

ТТГ — тиреотропный гормон

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЩЖ — щитовидная железа

Результаты многочисленных исследований, выполненных в последние десятилетия, подтверждают связь между функцией щитовидной железы (ЩЖ) и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Гипотиреоз (ГТ) является наиболее частым вариантом нарушения функции ЩЖ. У женщин он встречается почти в 2 раза чаще, чем у мужчин [1]. Распространенность первичного ГТ в популяции составляет от 5 до 15% [2, 3]. Помимо диастолической дисфункции левого желудочка, нарушений функции эндотелия, дислипопротеидемии, наиболее характерными изменениями сердечно-сосудистой системы (ССС) при клинически проявляющемся гипотиреозе (КПГТ), является повышение жесткости артерий [4—8]. Влияние субклинического гипотиреоза (СКГТ) на структуру и функцию магистральных сосудов мало изучено. Кроме того, у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) и ГТ влияние этих состояний на сосудистую стенку может быть синергичным.

Цель работы состояла в изучении влияния снижения функции ЩЖ на жесткость магистральных артерий у женщин с АГ в постменопаузе.

В исследование включили 76 пациенток в постменопаузе (не менее года после последней менструации): 24 — с КПГТ, 52 — с СКГТ (уровень тиреотропного гормона — ТТГ — от 4 до 10 мкЕд/мл) и АГ I—II стадии. Диагноз КПГТ и СКГТ ставили в соответствии с критериями Российской ассоциации эндокринологов [9]. При выявлении КПГТ пациенткам сразу назначали заместительную терапию левотироксином (ЗТЛ). При выявлении СКГТ проводили повторную оценку функции ЩЖ и в случае подтверждения стойкого снижения ее функции пациенток включали в исследование. В контрольную группу вошли 40 женщин с АГ I—II стадии в постменопаузе без нарушения функции ЩЖ.

Все женщины наблюдались в Научно-диспансерном отделе НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова по поводу АГ. При включении в исследование длительность АГ была не менее 3 лет. До включения в исследование всем пациенткам подобрана адекватная гипотензивная терапия. Целевой уровень АД достигнут у 73% больных. Никто из пациенток ранее не получал заместительной терапии препаратами гормонов ЩЖ. Характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

Критериями исключения из исследования были постоянная форма мерцания предсердий и наличие имплантированного электрокардиостимулятора, ограничивающие оценку артериальной жесткости; возраст старше 75 лет, облитерирующие заболевания периферических сосудов; ишемическая болезнь сердца; недостаточность кровообращения, инсульт или преходящая ишемия головного мозга; злокачественные новообразования.

У всех пациенток оценивали основные антропометрические показатели (рост, масса тела, индекс массы тела — ИМТ), определяли уровень ТТГ, свободного тироксина (свТ₄) и свободного трийодтиронина (свТ₃), показатели липидного состава крови — общий холестерин (ОХС) и триглицериды (ТГ).

Артериальное давление (АД) измеряли на правой руке после трехминутного отдыха, в положении сидя. Измерения проводили трижды с интервалом 3 мин. Регистрировали среднее арифметическое значение последних двух измерений. Частоту сердечных сокращений (ЧСС) в положении сидя подсчитывали дважды за 30-секундный интервал после 10-минутного отдыха. В базу данных вносили среднее арифметическое значение из этих измерений, умноженное на 2, — число ударов за 1 мин.

Для оценки жесткости магистральных сосудов использовали объемную сфигмографию (VaseraVS-1000, «Fukuda Denshi», Япония). Аппарат автоматически рассчитывал скорость распространения пульсовой волны, так называемым плечелодыжечным методом (СПВ_пл) по ранее описанной методике [10, 11].

Прибор VaseraVS-1000 позволяет также рассчитывать кардиолодыжечный сосудистый индекс — КЛСИ. Он автоматически вычисляется по формуле: КЛСИ=1/k2(lnСАД/ДАД)·СПВ_пл2, где САД — систолическое АД, ДАД — диастолическое АД. Считается, что этот параметр, являясь производной от СПВ_пл, позволяет судить об истинной жесткости артерий, сводя к минимуму влияние АД [12]. КЛСИ является аналогом индекса жесткости β, рассчитываемого при ультразвуковом исследовании общих бедренных артерий.

Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) вычисляли на приборе VaseraVS-1000 автоматически по формуле: ЛПИ=САД на лодыжке/САД на плече.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета статистических программ Microsoft Exel 2007 и Statistica 6.0. Для каждой из непрерывных величин приведены среднее (M) и стандартное отклонение (SD) или медиана и верхний и нижний квартили распределения в зависимости от типа распределения исследуемой величины. При сравнении групп пациентов использовался U-критерий Манна—Уитни. Для сравнения более 2 независимых выборок использовали тест Крускала—Уоллиса (критерий Н), множественные сравнения между группами проводили с использованием критерия Дана (критерий Q). Для статистического описания связи между различными параметрами вычисляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для построения 95% доверительных интервалов и точечной оценки отношения шансов (ОШ) применяли модели бинарной логистической регрессии. В модели однофакторного анализа включали лишь одну предикторную переменную. Для оценки влияния исследуемого показателя с учетом вклада остальных влияющих переменных применяли модели множественной бинарной логистической регрессии. Статистическую значимость модели оценивали методом максимального правдоподобия. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Группы пациенток с КПГТ, СКГТ и контрольной были сопоставимы по возрасту, ИМТ, уровням САД и ДАД, ЧСС (табл. 2).

Закономерно уровень ТТГ в группе пациенток с ГТ был статистически значимо выше, чем в контрольной группе, а в подгруппе с КПГТ также выше, чем в при СКГТ. Уровень свТ₄ у пациенток с КПГТ был значимо ниже, чем в контрольной группе и подгруппе с СКГТ, и ниже у пациенток с СКГТ, чем в контрольной группе (табл. 3).

СПВ_пл у пациенток с СКГТ и КПГТ была статистически значимо выше, чем в контрольной группе. Значимых различий по КЛСИ и ЛПИ между группами не отмечено (табл. 4).

По данным корреляционного анализа уровней ТТГ, свТ₃ и свТ₄ с показателями АД, жесткости артерий и липидного обмена во всей исследуемой когорте (n=116), ни САД, ни ДАД не коррелировали с уровнем ТТГ (r=–0,02; р=0,175 и r=0,13; р=0,175 соответственно), свТ₃ (r=0,01; р=0,946 и r=–0,02; р=0,817 соответственно) или свТ₄ (r=0,03; р=0,784 и r=–0,14; р=0,124 соответственно). СПВ_пл была достоверно ассоциирована с уровнем ТТГ (r=0,31; р=0,010). Взаимосвязь КЛСИ, уровня ТТГ и гормонов ЩЖ не выявлена. Уровень ТГ также не коррелировал с уровнем ТТГ, свТ₃ и свТ₄. При этом уровень ОХС имел статистически значимую обратную связь с уровнями свТ₃ (r=–0,24; р=0,013) и свТ₄ (r=–0,24; р=0,014) и прямую связь с уровнем ТТГ(r=0,28; р=0,005).

Оценку вклада ГТ в повышение жесткости магистральных сосудов в обследованной когорте больных (n=116) проводили с помощью однофакторного бинарного логистического анализа (табл. 5).

Множественный регрессионный анализ, включивший все медикаментозные средства, исходно получаемые пациентками, не выявил статистически значимого влияния лекарственных препаратов на СПВ_пл в когорте обследованных больных.

Повышение жесткости магистральных артерий у больных АГ трактуется как признак поражения органа-мишени и сопряжено с повышением риска развития ССЗ и смерти от них [14, 15]. Ряд работ по изучению ССС у больных ГТ также выявил негативное влияние снижения функции ЩЖ на ССС [5, 16, 17]. У женщин в постменопаузе эти состояния достаточно часто сочетаются и обладают негативным синергизмом. Пациентки, включенные в наше исследование, длительно страдали АГ и находились под наблюдением кардиологов. Все они получали антигипертензивную терапию. ГТ выявлен у них в результате скринингового обследования, проводимого в рамках нашего исследования. Пациентки были сопоставимы по возрасту и уровню достигнутого при лечении АД, но, несмотря на это, у женщин с ГТ были достоверно более высокие показатели СПВ_пл, характеризующие более выраженное нарушение эластических свойств магистральных артерий. Наличие СКГТ увеличивало шанс поражения сосудистой стенки в 2,66 раза, а КПГТ — в 3,22 раза.

Подобные данные получены и в других исследованиях. Повышение ригидности сонных артерий негативно коррелировало с уровнями высокочувствительного С-реактивного белка и ТТГ у пациентов с СКГТ [18].

В некоторых исследованиях получены противоречивые данные относительно связи ТТГ и гормонов ЩЖ с уровнем АД [19, 20]. В нашей работе не найдено связи между уровнями АД и ТТГ, свТ₃ и свТ₄. Однако необходимо иметь ввиду, что все наши пациентки получали лечение антигипертензивными препаратами.

В нашем исследовании уровень ОХС прямо коррелировал с уровнем ТТГ. Обратная корреляция выявлена между уровнями ОХС и свТ₃ и свТ₄. Подобные данные получены и в других работах [21]. Достоверная связь уровня ОХС не только с уровнем ТТГ, но и с уровнем гормонов ЩЖ может объяснить то, что повышение этого показателя в нашей работе выявлялось только у женщин с КПГТ. Повышение уровней ОХС и липопротеинов низкой плотности на фоне ГТ (существенно более выраженное при КПГТ) и их значимое снижение после заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов получено в исследовании M. Ito и соавт. [22].

Известно, что не только снижение ЛПИ ≤0,9, являющееся результатом стенозирования сосудов нижних конечностей, ассоциировано с увеличением риска развития осложнений ССЗ; о неблагоприятном прогнозе свидетельствует также величина этого показателя более 1,4 [23—25]. Отмечено, что у женщин с ГТ ЛПИ статистически значимо выше, чем у пациенток с сохраненной функцией ЩЖ [26]. Считается, что причиной повышения ЛПИ может быть неатерогенная кальцификация средней оболочки сосудов — артериосклероз [25]. Однако у обследованных нами пациенток достоверных различий по уровню ЛПИ между группами не выявлено.

Необходимость назначения ЗТЛ больным с КПГТ не вызывает сомнений, в то время как целесообразность лечения левотироксином больных с СКГТ вызывает дискуссии [9]. В популяционных исследованиях отмечена связь субклинического снижения функции ЩЖ с риском развития ишемической болезни сердца и увеличением сердечно-сосудистой смертности [27, 28]. Показано, что только повышение уровня ТТГ более 10 мкЕд/мл, даже при нормальных уровнях свТ₃ и свТ₄ ассоциировано с повышением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в популяции [29]. Однако есть иные данные, согласно которым у пожилых мужчин с СКГТ выживаемость даже выше, чем у их сверстников с нормальной функцией ЩЖ [30]. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа не выявлено влияния СКГТ на сердечно-сосудистую смертность (относительный риск — ОР 1,17 при 95% ДИ от 0,89 до 1,53; р=0,25). Однако общая смертность достоверно выше у пациентов без нарушения функции ЩЖ (ОР 0,41 при 95% ДИ от 0,12 до 0,98; р<0,01) [31].

Большинство исследователей сходятся во мнении, что вопрос о назначении ЗТЛ должен решаться в каждом конкретном случае с учетом наличия сопутствующей патологии и факторов риска развития ССЗ. Высказывается мнение о наличии индивидуальной чувствительности к гормонам ЩЖ, т.е. у отдельных пациентов формально нормальный уровень свТ₄ и свТ₃ воспринимается тканями как недостаточный, что приводит к стимуляции выработки ТТГ [32]. Именно наличие индивидуальной чувствительности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси [33] обусловливает необходимость разработки персонифицированного подхода к выбору тактики лечения больных с СКГТ.

То, что в нашей работе степень повышения СПВ_пл не различалась в подгруппах с КПГТ и СКГТ, достоверно превосходя значения этого показателя в контрольной группе, может служить подтверждением сопоставимости поражения сосудистой стенки при обоих состояниях. Значимые изменения органа-мишени у женщин с АГ, выявляемые уже на этапе СКГТ, свидетельствуют о повышении у них риска развития ССО и могут стать основанием для принятия решения о назначении ЗТЛ.

У пациенток с АГ в сочетании с ГТ повышение уровня ХС в крови и жесткости артерий статистически значимо более выражено, чем у их ровесниц с АГ без нарушения функции ЩЖ. При этом повышение в крови уровня липидов статистически значимо выражено только у пациенток с КПГТ, а СПВ_пл возрастает в равной степени как при КПГТ, так и при СКГТ. Повышение ригидности артерий у больных АГ ассоциировано с ростом сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Возможно, что именно повышение СПВ_пл может стать аргументом для назначения ЗТЛ лицам с СКГТ в этой группе больных.