Калюжин В.В.

Сибирский государственный медицинский университет Минздрава РФ

Сибирева О.Ф.

Томская областная клиническая больница

Беспалова И.Д.

Сибирский государственный медицинский университет Минздрава РФ

Калюжина Е.В.

Сибирский государственный медицинский университет Минздрава РФ

Ткалич Л.М.

Томская областная клиническая больница

Милованова Т.А.

Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России;
Томская областная клиническая больница

Осихов И.А.

Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России;
Томская областная клиническая больница

Мурашев Б.Ю.

Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России;
Томская областная клиническая больница

Протромботический статус у пациентов с метаболическим синдромом: связь с воспалением

Авторы:

Калюжин В.В., Сибирева О.Ф., Беспалова И.Д., Калюжина Е.В., Ткалич Л.М., Милованова Т.А., Осихов И.А., Мурашев Б.Ю.

Подробнее об авторах

Журнал: Терапевтический архив. 2013;85(10): 29‑33

Просмотров: 2045

Загрузок: 267


Как цитировать:

Калюжин В.В., Сибирева О.Ф., Беспалова И.Д., и др. Протромботический статус у пациентов с метаболическим синдромом: связь с воспалением. Терапевтический архив. 2013;85(10):29‑33.
Kaliuzhin VV, Sibireva OF, Bespalova ID, et al. Prothrombotic state in patients with metabolic syndrome: an association with inflammation. Therapeutic Archive. 2013;85(10):29‑33. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Пре­дик­то­ры ус­пе­ха экстра­кор­по­раль­но­го оп­ло­дот­во­ре­ния с кри­опе­ре­но­сом у па­ци­ен­ток с хро­ни­чес­ким эн­до­мет­ри­том по дан­ным ла­зер­но­го кон­вер­си­он­но­го тес­ти­ро­ва­ния. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(2):62-73
Це­реб­раль­ные ге­мо­ди­на­ми­чес­кие на­ру­ше­ния у боль­ных ши­зоф­ре­ни­ей с ме­та­бо­ли­чес­ким син­дро­мом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):80-85
Ста­тис­ти­чес­кий ана­лиз пре­дик­то­ров эф­фек­тив­нос­ти при­ме­не­ния ком­плексно­го фи­зи­оте­ра­пев­ти­чес­ко­го воз­действия у па­ци­ен­ток с ин­во­лю­тив­ны­ми из­ме­не­ни­ями ко­жи. Вос­ста­но­ви­тель­ные би­отех­но­ло­гии, про­фи­лак­ти­чес­кая, циф­ро­вая и пре­дик­тив­ная ме­ди­ци­на. 2024;(1):13-20
Ди­на­ми­ка ин­тер­лей­ки­на-6 как мар­ке­ра ге­не­ра­ли­за­ции ин­фек­ции при раз­ви­тии не­она­таль­но­го сеп­си­са. Анес­те­зи­оло­гия и ре­ани­ма­то­ло­гия. 2024;(3):35-42
Мо­че­вая кис­ло­та сы­во­рот­ки кро­ви — ме­та­бо­ли­чес­кий мар­кер не­ал­ко­голь­ной жи­ро­вой бо­лез­ни пе­че­ни. До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2024;(2):36-42
Оцен­ка сос­то­яния ор­га­нов и тка­ней рта у лиц с де­фек­та­ми зуб­ных ря­дов на фо­не ме­та­бо­ли­чес­ко­го син­дро­ма. Сто­ма­то­ло­гия. 2024;(3):31-38
Осо­бен­нос­ти ло­каль­ной экспрес­сии ге­нов мРНК про- и про­ти­во­вос­па­ли­тель­ных ци­то­ки­нов при до­но­шен­ной бе­ре­мен­нос­ти. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):6-13
Пер­со­ни­фи­ци­ро­ван­ное при­ме­не­ние ле­чеб­ных фи­зи­чес­ких фак­то­ров у боль­ных с ме­та­бо­ли­чес­ким син­дро­мом. Вос­ста­но­ви­тель­ные би­отех­но­ло­гии, про­фи­лак­ти­чес­кая, циф­ро­вая и пре­дик­тив­ная ме­ди­ци­на. 2024;(2):5-11
Рас­простра­нен­ность те­ра­пев­ти­чес­ких за­бо­ле­ва­ний в за­ви­си­мос­ти от уров­ней ци­то­ки­нов/хе­мо­ки­нов у лю­дей в воз­рас­те до 45 лет. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(7):46-52
Кож­ные из­ме­не­ния как воз­мож­ные кли­ни­чес­кие мар­ке­ры са­хар­но­го ди­абе­та и ме­та­бо­ли­чес­ко­го син­дро­ма. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(7):101-107

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

вч-СРБ — высокочувствительный С-реактивный белок

МС — метаболический синдром

СД — сахарный диабет

ЭТ-1 — эндотелин-1

IL-1β — интерлейкин-1β

IL-6 — интерлейкин-6

IL-8 — интерлейкин-8

IL-10 — интерлейкин-10

NF-κB — ядерный транскрипционный фактор каппа-би

IFN-γ — интерферон-гамма

TNF-α — α-фактор некроза опухоли

Несмотря на то что предрасположенность к тромбозам не входит в число диагностических критериев метаболического синдрома (МС), является его неотъемлемым компонентом, тесно связанным с развитием сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений [1—7]. Исследование системы гемостаза у больных с этой патологией в условиях стационаров и специализированных клиник регламентируется рекомендациями экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению МС [8]. При этом лабораторная диагностика тромбофилии и предтромботических состояний у пациентов с МС в первую очередь предполагает определение маркеров гипофибринолиза, так как в серии работ, выполненных в последнее десятилетие, установлен факт связанного с активацией ядерного транскрипционного фактора каппа-би (NF-κB) профицита в крови этих больных ингибитора активатора плазминогена 1-го типа [9—13].

В то же время эндокринная и паракринная активность избыточно развитой жировой ткани (в первую очередь висцеральной) у пациентов с МС ассоциируется с гиперпродукцией целого ряда других адипокинов (в частности, провоспалительных цитокинов), которые способны изменить состояние первичного и вторичного гемостаза. При этом маркеры активации сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза также могут отвечать требованиям необходимой специфичности и информативности для отбора больных из группы риска развития тромботических осложнений [14—20].

Сложность полного распознавания тромбофилии в конкретном клиническом случае состоит в том, что с помощью лабораторных методов диагностики необходимо не только документировать склонность к тромбозам по характерным маркерным сдвигам в тех или иных звеньях системы гемостаза, но и определить ведущие механизмы предтромботического состояния [21]. Среди последних к наименее изученным при МС можно отнести механизмы иммунного воспаления.

Целью настоящего исследования было комплексное изучение у пациентов с МС патологии гемостаза, а также ее взаимосвязи с лабораторными маркерами и медиаторами воспаления.

Материалы и методы

В клинических условиях обследовали 111 больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа, у которых в соответствии с критериями Международной ассоциации диабета, Национального института сердца, легких и крови, Американской кардиологической ассоциации, Всемирной организации здравоохранения, Международного общества атеросклероза и Международной ассоциации по изучению ожирения [22] диагностировали МС. Контрольную группу составили 50 практически здоровых доноров, сопоставимых по демографическими характеристиками с больными основной группы (табл. 1).

Лиц с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, с острыми и/или хроническими воспалительными заболеваниями в стадии обострения, а также принимающих лекарственные средства, которые влияют на состояние гемостаза, в исследование не включали. Протокол исследования одобрен этическим комитетом Сибирского государственного медицинского университета (регистрационный №1707).

Материалом для исследования являлась периферическая кровь. Образцы крови брали из локтевой вены утром строго натощак до приема или введения лекарственных препаратов, а также проведения рентгеновского, эндоскопического и ультразвукового исследования. Взятие крови осуществляли в пробирки емкостью 5 мл с цитратом натрия для анализа показателей свертывающей системы крови, без добавления антикоагулянтов — для выполнения биохимических исследований, определения уровня цитокинов и так называемого высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ), в микроветы — для общего анализа крови.

Наряду с обычными клиническими и параклиническими тестами, принятыми в специализированной эндокринологической клинике, выполняли исследование состояния сосудисто-тромбоцитарного (длительность кровотечения, количество и индуцированная адреналином и ристомицином агрегация тромбоцитов, активность фактора Виллебранда и концентрация эндотелина-1 — ЭТ-1 в крови) и вторичного (концентрация в крови фибриногена, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время — АЧТВ, тромбиновое время, каолиновое время и международное нормализованное отношение, активность V, VІІ, VІІІ факторов свертывания крови) гемостаза, а также антикоагулянтной (уровень в крови антитромбина III и белка С) и фибринолитической (уровень в крови плазминогена, растворимых фибринмономерных комплексов, D-димера) систем [21].

С помощью реактивов фирмы «Siemens diagnostics» (Великобритания) на автоматическом анализаторе IMMULITE 1000 («Diagnostics Products Corporation», США) определяли концентрацию в крови цитокинов: интерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-8 (IL-8), интерлейкина-10 (IL-10), интерферона-гамма (IFN-γ) и α-фактора некроза опухоли (TNF-α).

При статистической обработке данных использовали пакет прикладных программ Statistica for Windows 5.0 (StatSoft, Inc). Количественные данные представлены в виде медианы и процентилей (25-го и 75-го), качественные признаки — в виде абсолютного числа больных с данным признаком (процент от их числа в группе). Статистическую значимость различий между двумя независимыми количественными переменными оценивали с помощью U-критерия Манна—Уитни. Силу связи между изучаемыми количественными показателями и ее направленность выражали через коэффициент корреляции (rs) Спирмена.

Результаты и обсуждение

Патология гемостаза у пациентов с МС может быть классифицирована как комбинированная форма предтромботического состояния, обусловленная различными вариантами констелляции нарушений сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза, а также дефицита физиологических антикоагулянтов (табл. 2).

Так, количество тромбоцитов у пациентов с МС было статистически значимо ниже (на 30,9%; p<0,05), чем в контроле. Это можно объяснить за счет неферментативного гликозилирования белковых компонентов клеточных мембран тромбоцитов в ситуации с транзиторной или перманентной гипергликемией, приводящего к снижению их количества и продолжительности жизни [23]. При этом стимулированная ристомицином агрегация тромбоцитов при МС оказалась, напротив, повышенной (на 29,9%; p<0,05). Об активации сосудисто-тромбоцитарного компонента гемостаза у пациентов с МС свидетельствовали также сокращение времени агрегации тромбоцитов (на 13,9%; p<0,05) и 9-кратное повышение уровня ЭТ-1 в плазме крови (p<0,001).

Что касается коагуляционного гемостаза, то протромботический статус у пациентов с МС был связан в первую очередь с активацией внутреннего механизма гемостаза, о которой судили по уровню антигемофильного глобулина А (VIII фактор свертывания крови) и АЧТВ.

Следует отметить, что у пациентов с МС инициированная по внутреннему пути активация коагуляционного гемостаза развивались на фоне снижения потенциала его противосвертывающего звена. Так, активность антитромбина III в плазме крови обследованных больных была на 30% меньше, чем у здоровых лиц (p<0,05), а снижение уровня белка С была выражено еще больше (p<0,001). Указанные сдвиги функционального состояния плазменной системы гемостаза у пациентов с МС ассоциировались с признаками внутрисосудистой активации свертывания крови и фибринолиза (высокий уровень плазминогена, растворимых фибрин-мономерных комплексов и D-димера). Приведенные в табл. 2 данные, отражающие усиление плазменного звена гемостаза у пациентов с МС, во многом сходны с данными наблюдений других авторов [7, 12, 14, 20].

В табл. 3

представлены результаты исследования в крови пациентов с МС концентрации цитокинов и вч-СРБ, которые позволяют обсуждать наличие субклинического системного воспаления у этих больных. Вместе с тем концентрация плейотропного провоспалительного цитокина TNF-α в периферической крови пациентов с МС оказалась ниже, чем в контроле (p<0,001). Это согласуется с современной концепцией, в соответствии с которой последний, синтезируемый в избытке макрофагами и адипоцитами жировой ткани, у больных ожирением и инсулинорезистентностью реализует свое действие преимущественно ауто- и паракринным путем [2, 24, 25].

Известно, что среди всех компонентов, входящих в кластер МС, c экспрессией провоспалительных медиаторов наиболее тесно связано висцеральное ожирение [2, 3, 16, 25, 26]. Подтверждением этому служит выявленная нами прямая корреляция индекса массы тела вошедших в исследование пациентов, с одной стороны, с концентрацией в их крови IL-6 (rs=0,53; p<0,05), INF-g (rs=0,47; p<0,05), вч-СРБ (rs=0,45; p<0,05) и фибриногена (rs=0,51; p<0,05) — с другой.

В свою очередь уровень медиаторов и маркеров воспаления в крови пациентов с МС был взаимосвязан с лабораторными показателями, по значению которых судили о наличии и характере протромботического статуса. При корреляционном анализе выявлены статистически значимые (р<0,05) взаимосвязи уровня вч-СРБ и содержания ЭТ-1 (rs=0,69), уровня вч-СРБ и активности фактора VII (rs=0,71), концентрации IL-6 и активности фактора VII (rs=0,62), концентрации IL-6 и активности фактора VIII (rs=0,49), концентрации IL-6 и степени агрегации тромбоцитов с ристомицином (rs=0,62), концентрации IL-6 и уровни антитромбина III (rs=–0,53), концентрации IL-6 и АЧТВ (rs=–0,40), концентрации IL-1β и ЭТ-1 (rs=0,45), а также концентрации INF-g и ЭТ-1 (rs=0,51).

Таким образом, связанное с субклиническим системным воспалением предтромботическое состояние у пациентов с МС может быть диагностировано не только по увеличению концентрации в периферической крови хорошо изученного в такой клинической ситуации ингибитора активатора плазминогена 1-го типа и лабораторным маркерам гипофибринолиза, но и по тромбофилическим сдвигам в механизмах первичного и вторичного гемостаза, а также признакам депрессии активности системы естественных антикоагулянтов.

Заключение

Концентрация в периферической крови пациентов с МС маркеров и медиаторов воспаления находится в прямой зависимости от степени ожирения.

Субклиническое системное воспаление у пациентов с МС имеет существенное значение в механизмах патологии первичного (повышение содержания ЭТ-1, активация индуцированной ристомицином агрегации тромбоцитов) и вторичного (активация факторов I, VII, VIII, укорочение АЧТВ) гемостаза, а также дефицита физиологических антикоагулянтов.

Работа выполнена при финансовой поддержке в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009—2013 гг. (номер государственного соглашения: 8601).

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.