АлАТ — аланинаминотрансфераза

АЛК — δ-аминолевулиновая кислота

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ВКПУ — вторичная копропорфиринурия

ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза

КП — копропорфирин

ПАС — постинтоксикационный алкогольный синдром

СППК — симптоматическое повышение уровня порфиринов в кале

УП — уропорфирин

ХДЗП — хронические диффузные заболевания печени

ЦП — цирроз печени

ЩФ — щелочная фосфатаза

HBV — вирус гепатита В

HCV — вирус гепатита С

ХЛПП — хроническая латентная печеночная порфирия

ПБГ — порфобилиноген

В структуре хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) почти в 70% случаев цирроз печени (ЦП) является следствием хронической алкогольной интоксикации или ранее перенесенной гепатотропной инфекции, обусловленной вирусами гепатита В (HBV) или С (HCV) [1—3]. Сравнительно рано при ЦП возникают биохимические расстройства, характеризующие снижение функции печени. Страдает синтез белков, нарушается углеводный, пигментный, жировой обмен, изменяются ферментативная активность, электролитный баланс [4, 5]. Проводимые нами исследования позволили установить, что при ХДЗП могут возникать неспецифические расстройства метаболизма порфиринов в виде вторичной копропорфиринурии (ВКПУ) и симптоматического повышения уровня порфиринов в кале (СППК) [6—8]. Вместе с тем интерес клиницистов к обмену порфиринов при различных патологических состояниях не случаен. Нарушения порфиринового метаболизма регистрируются при многих заболеваниях. Обнаружено негативное влияние неспецифических нарушений порфиринов на течение и прогноз ХДЗП. Определяемые в динамике основные показатели этого обмена могут быть отнесены к дополнительным критериям, свидетельствующим об индивидуальных особенностях течения болезни и вероятном ее исходе. Таким образом, указанные лабораторные тесты наряду с диагностическим имеют прогностическое значение [9].

Целью настоящей работы явились сравнительное изучение нарушений порфиринового обмена при ЦП различной этиологии и оценка диагностического и прогностического значения выявленных расстройств.

Наблюдали 71 больного (24 женщины и 47 мужчин) в возрасте от 21 до 67 лет (средний возраст 48,9±2,8 года). По результатам комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования у 34 больных диагностировали ЦП алкогольной, у 15 — вирусной, у 22 — алкогольно-вирусной этиологии. В разработку не включали больных с идиопатическим гемохроматозом, первичным билиарным ЦП и болезнью Коновалова—Вильсона, а также с ЦП неясной этиологии.

На автоанализаторе Cobas Emira (Швейцария) определяли активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), содержание общего билирубина и его фракций, показатели белкового обмена (общий белок крови, альбумин и глобулины), обмена железа (содержание железа сыворотки крови, общую железосвязывающую способность сыворотки, рассчитывали насыщение трансферрина железом), оценивали показатели гемостаза (протромбиновый индекс, фибриноген, фибринолитическая активность).

Методом иммуноферментного анализа на анализаторе Cobas Cor II (Швейцария), используя диагностикумы, созданные ЗАО «Вектор Бест» (Новосибирск), проводили исследования на маркеры HBV: HBsAg, HBeAg, HBcAb, HBsAb и HCV: суммарные анти-HCV. С помощью полимеразной цепной реакции определяли ДНК HBV и РНК HCV на термоциклере Elmere Perkin в стандартном температурном режиме; определяли генотип HCV методом обратной гибридизации (стандартная автоматизированная методика) и вирусную нагрузку.

Экскрецию уропорфирина (УП) и копропорфирина (КП), а также предшественников порфиринов: δ-аминолевулиновая кислота (АЛК) и порфобилиноген (ПБГ) с мочой определяли методом хроматографии и спектрофотометрии с помощью тест-набора Biosystems (Испания). Содержание КП и ПП в кале определяли элюционным спектрофотометрическим методом [10]. Количественный расчет фракций КП и ПП в кале осуществляли по спектрофотометрическому измерению оптической плотности на спектрофотометре APEL PD-303UV (Япония) с последующим использованием формул корреляционных коэффициентов С. Rimington [11].

У 43 больных дополнительно к клиническим и биохимическим исследованиям проводили морфологическое исследование печени.

Состояние органов пищеварения и брюшной полости оценивали в ходе гастроскопии, которую осуществляли при помощи фиброгастродуоденоскопа GIF-Q20 фирмы «Olimpus» (Япония). УЗИ органов брюшной полости и допплерографию сосудов портальной системы проводили на аппарате Esaote Megas CVX (Италия).

У всех обследованных пациентов осуществляли экспресс-диагностику признаков хронической алкогольной интоксикации. Наличие или отсутствие ее симптомов определяли с помощью модифицированного теста «Сетка Lego», опросника CAGE (Congress on Alcohol and Healft, 1994), анкеты ПАС (Постинтоксикационный алкогольный синдром), теста для выявления скрытой алкогольной зависимости [12]. Дополнительно оценивали привычку к употреблению алкоголя, используя рекомендации А.М. Калининой и соавт. [13]: употребляющие алкоголь редко (несколько раз в год), употребляющие алкоголь умеренно (не более 2—3 раз в месяц), часто (не реже 1—2 раз в неделю) и систематически (не менее 3—4 раз в неделю или ежедневно). Результаты клинических и лабораторных исследований обрабатывали при помощи комплекса программ по расчету статистических показателей и сравнивали с результатами обследования лиц контрольной группы, которую составили 40 практически здоровые. Различия между средними величинами изучаемых биохимических признаков в абсолютном исчислении считали достоверными при р<0,05.

При поступлении в клинику больные ЦП предъявляли многочисленные и разнообразные жалобы. Из них 63 (88,7%) отмечали общую слабость и снижение трудоспособности, 59 (83,1%) — ощущение тяжести в правом подреберье, 26 (36,6%) — диспепсические явления (тошнота, рвота, изжога, горечь во рту, снижение аппетита), 24 (33,8%) — желтуху, 22 (31%) — кожный зуд, 13 (18,3%) — сухость во рту и жажду. 11 (15,5%) человек беспокоили кровоточивость десен и частые носовые кровотечения. Реже больные предъявляли другие жалобы, в том числе на похудание — 8 (11,3%), периодическое повышение температуры тела до 37,5—37,8 °С — 5 (7%), одышку — 4 (5,6%) и боли в суставах — 2 (2,8%). У всех больных обнаружена гепатомегалия: болезненный, плотный или бугристый край печени выстоял ниже реберной дуги на 4—8 см, а у 58 (81,75) из них констатирована спленомегалия. Телеангиоэктазии и пальмарная эритема обнаружены у 66 (92,5%) пациентов, асцит — у 29 (40,8%).

При УЗИ у всех больных выявлены выраженные диффузные изменения печени и увеличение ее размеров. У 67 (94,4%) больных зарегистрированы признаки портальной гипертензии: увеличение диаметра портальной вены до 12—14 мм (норма 9—11 мм) и селезеночной вены до 9—11 мм (норма 6—8 мм). Результаты допплерографии у 40 (56,3%) больных также свидетельствовали о формировании портальной гипертензии (замедление скорости кровотока в системе портальной вены до 14 см/с при норме 18—26 см/с). При гастроскопии у 54 (76,1%) больных обнаружено варикозное расширение вен нижней трети пищевода.

В 1-ю группу вошли 15 больных с ЦП вирусной этиологии. Из них у 14 (93,3%) ЦП сформировался на фоне хронической HBV-инфекции и у 1 (6,7%) — на фоне HCV-инфекции (генотип вируса 1b). На эпизод желтухи в прошлом указывал только один больной. Злоупотребление алкоголем отрицали все пациенты. Признаки хронической алкогольной интоксикации согласно рекомендациям П.П. Огурцова и В.П. Нужного [12] не отмечены.

HBV-инфекцию в этой группе обследованных диагностировали на основании обнаружения в крови HBsAg и ДНК HBV, а HCV-инфекцию — при выявлении анти-HCV и РНК HCV. Фаза репликации HBV зарегистрирована у 4 (ДНК HBV 10^4-5 копий/мл) и HCV — у 1 больного (РНК HCV 10⁵ копий/мл). Вероятные условия инфицирования (гемотрансфузия в одном и длительный контакт с больным вирусным гепатитом в другом случае) и сроки (9 и 25 лет) установлены только у 2 больных с хронической HBV-инфекцией.

При биохимическом обследовании у всех больных выявлены признаки печеночной недостаточности, которая характеризовалась повышением уровня общего, прямого и непрямого билирубина (54,9±11,4, 20,4±6,7, 34,5±5,4 мкмоль/л соответственно; р<0,001 при сравнении с нормой^[*]) — у 11, повышенной активностью аминотрансфераз (АлАТ 1,72±0,18 мкмоль/л и АсАТ 0,95±0,12 мкмоль/л; р<0,001; АсАТ/АлАТ <1) — у 12 больных. Уровень ЩФ достигал 257,8±35,9 мкмоль/л (норма 81,1±3,5 мкмоль/л; р<0,001), активность ГГТП не превышала контрольных значений 47,3±4,7 мкмоль/л (норма 40,5±1,8 мкмоль/л; р>0,5). У больных с HBV-инфекцией на стадии ЦП отмечено заметное повышение уровня железа в сыворотке крови (28,0±3,2 мкмоль/л; норма 16,1±1,0; р<0,01) и коэффициента насыщения трансферрина железом (47,3±4,4%; норма 21,2±1,9%; р<0,001). У больного с ЦП, сформировавшимся на фоне HCV-инфекции, уровень железа в сыворотке крови достигал 30,2 мкмоль/л, а коэффициент насыщения им трансферрина — 41,8%.

Результаты клинико-биохимического и инструментального обследования позволили верифицировать согласно критериям Чайлд—Пью у 6 больных ЦП класса А, у 3 — класса В и у 6 — класса С. У 9 больных ЦП был декомпенсированным. Длительность заболевания с момента установления диагноза ЦП варьировала от 2,5 до 14 лет, составляя в среднем 10,9±1,7 года. Умерли 8 (53,3%) больных.

У 2 больных с компенсированным ЦП класса А и у одного с декомпенсированным ЦП класса С по Чайлд—Пью показатели, характеризующие состояние обмена порфиринов, оказались нормальными (табл. 1, 2).

Нарушения в обмене порфиринов характеризовались неспецифическими изменениями и выявлены в этой группе у 12 (80%) пациентов (см. табл. 1, 2). Обнаруженные нарушения не сопровождались характерными для печеночных порфирий симптомами фотосенсибилизации кожи и выявлялись при только специальных биохимических исследованиях. Биохимический синдром СППК обнаружен у 2 больных (с компенсированным ЦП класса А и с декомпенсированным ЦП класса В). Порфириновый спектр при этом биохимическом синдроме характеризовался нормальной экскрецией порфиринов с мочой и повышенным содержанием в кале (см. табл. 2). Биохимический синдром ВКПУ выявлен у 5 больных и регистрировался как при компенсированном, так и декомпенсированном ЦП классов А и В. При этом биохимическом синдроме изолированно повышалась только экскреция с мочой фракции КП от 163,0 до 208,8 нмоль/сут, тогда как экскреция с мочой УП и содержание в кале КП и ПП не превышали контрольных значений. У 5 больных с декомпенсированным ЦП класса С патологические отклонения в обмене порфиринов соответствовали биохимическому синдрому ХЛПП. Для него характерно повышение всех фракций порфиринов: экскреция с мочой УП от 56 до 106 нмоль/сут, КП от 168 до 412 нмоль/сут, содержание в кале КП от 18,3 до 42,9 нмоль/сухой массы, ПП от 52,1 до 184,2 нмоль/г сухой массы.

Во 2-ю группу включены 34 больных с алкогольным ЦП. Сроки злоупотребления алкоголем до верификации диагноза ЦП составляли 8,9±1,1 года. При биохимическом обследовании у больных наблюдались признаки печеночной недостаточности, которая характеризовалась у 15 повышением уровня общего, прямого и непрямого билирубина (30,2±4,6, 9,9±2,5 и 20,3±2,3 мкмоль/л соответственно; р<0,001), а также биохимическими признаками, наблюдаемыми преимущественно при алкогольном поражении печени. Доминирует активность аминотрансфераз АсАТ 1,05±0,13 мкмоль/л, АлАТ 0,87±0,08 мкмоль/л; АсАТ/АлАТ >1; высокая активность ГГТП 207,6±24,3 мкмоль/л (р<0,001); прогрессирование синдрома хронической перегрузки железом (уровень железа в сыворотке крови 29,2±1,5 мкмоль/л; р<0,01; коэффициент насыщения трансферрина железом 50,3±2,7%; р<0,001).

Комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование позволило верифицировать согласно критериям Чайлд—Пью у 19 больных ЦП класса А, у 12 — класса В и у 3 — класса С. Декомпенсация заболевания констатирована у 14. За период наблюдения умерли 7 (17,6%) пациентов.

Основные показатели, характеризующие обмен порфиринов, у 2 больных с компенсированным ЦП класса А и одного пациента с декомпенсированным ЦП класса В по Чайлд—Пью соответствовали норме. Патологические отклонения в обмене порфиринов обнаружены у 31 (91,2%) больного (см.табл. 1). У 3 больных с компенсированным ЦП класса А при нормальной общей экскреции порфиринов с мочой (67,7—121,0 нмоль/сут) и общим содержанием в кале (15,4—21,9 нмоль/г сухой массы) зарегистрировано повышение уровня предшественников порфиринов: АЛК 551,9±58,5 нмоль/сут (норма 221,3±38,1 нмоль/сут; р<0,05) и ПБГ 28,4±3,1 нмоль/сут (норма 17,6±4,4 нмоль/сут; р>0,5), которое сопровождалось заметным повышением экскреции фракции УП (до 34,1—64,9 нмоль/сут), что приводило к изменению нормального соотношения фракций порфиринов. В результате коэффициент КП/УП становился менее 1 (0,69—0,98). Биохимический синдром СППК обнаружен у 4 больных с компенсированным ЦП класса А и у 3 с декомпенсированным ЦП класса В. Экскреция с мочой УП и КП оставалась в пределах нормы. У всех больных доминировало повышенное содержание в кале фракции ПП от 48,0 до 96,4 нмоль/г сухой массы, а у одного отмечено повышение фракции КП до 18,1 нмоль/г сухой массы. Биохимический синдром ВКПУ выявлен у 8 больных, из них у 4 с компенсированным ЦП класса А и у 4 с декомпенсированным ЦП класса В. Экскреция с мочой фракции КП достигала 141—596 нмоль/сут. Уровень других фракций порфиринов оставался в пределах нормы. У 6 больных с декомпенсированным ЦП класса В и С патологические отклонения в обмене порфиринов соответствовали биохимическому синдрому ХЛПП. Экскреция с мочой УП от 110 до 376,1 нмоль/сут, КП от 159,5 до 370,0 нмоль/сут. Содержание в кале КП от 24,0 до 166,4 нмоль/г сухой массы и ПП от 55,8 до 178,4 нмоль/г сухой массы (см. табл. 1 и 2). Еще у 7 пациентов обнаружены сочетанные варианты нарушений порфиринового обмена (табл. 3).

В 3-ю группу вошли 22 больных с алкогольно-вирусным ЦП, который у 4 (18,2%) сформировался на фоне хронической HBV-инфекции, у 16 (72,7%) — HCV-инфекции и у 2 (9,1%) — сочетанной гепатотропной инфекции (HBV+HCV). Длительность злоупотребления алкоголем до верификации диагноза ЦП составила 3,7±0,8 года. У 15 (68,2%) пациентов причиной госпитализации явилась желтуха, возникшая после алкогольного эксцесса. Сроки инфицирования гепатотропными вирусами точно установить не удалось. Вместе с тем у 12 (54,5%) больных инфекция была выявлена впервые. У всех больных гепатотропная вирусная инфекция протекала в фазе репликации, что подтверждалось обнаружением ДНК HBV (104 копий/мл) и РНК HCV (10^3-4 копий/мл). HCV у одного пациента соответствовал генотипу 3а, а у остальных — генотипу 1b.

Печеночная недостаточность характеризовалась выраженной гипербилирубинемией (общий билирубин 106,6± 8,1 мкмоль/л, прямой билирубин 60,5±6,1 мкмоль/л, непрямой билирубин 46,1±7,4 мкмоль/л; р<0,001 и р<0,05 при сравнении с показателями в 1-й и 2-й группах). Сохранялся характерный для алкогольного поражения печени биохимический спектр: высокая активность ГГТП 594,8±94 мкмоль/л и аминотрансфераз: АсАТ 1,4±0,2 мкмоль/л и АлАТ 1,1±0,2 мкмоль/л (АсАТ/АлАТ >1). Прогрессировал синдром хронической перегрузки железом (железо в сыворотке крови 27,2±2,9 мкмоль/л, коэффициент насыщения трансферрина железом 64,7±4,2%).

Комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование позволило верифицировать согласно критериям Чайлд—Пью у 8 больных ЦП класса А, у 7 класса В и у 7 класса С. Декомпенсация ЦП отмечена у 11 больных. В данной группе умерли 4 (18,2%) пациентов.

Расстройства порфиринового обмена отсутствовали у 5 (22,7%) пациентов (у 2 с HBV- и у 3 с HCV-инфекцией). У 2 больных ЦП соответствовал классу А, у 1 — классу В и у 2 — классу С. Декомпенсация ЦП констатирована у 3 человек.

Нарушения обмена порфиринов зарегистрированы у 17 (77,3%) больных. Из них у 13 выявленные нарушения сочетались с HCV , у 2 — с HBV и у 2 — с сочетанной вирусной (HBV + HCV) инфекцией. Биохимический синдром СППК наблюдался у 9 пациентов (у 3 с ЦП класса А, у 4 класса В и у 2 класса С). Декомпенсация заболевания отмечена у 5 больных. Содержание в кале фракции ПП было повышено у всех обследованных и колебалось от 52,4 до 146,0 нмоль/г сухой массы, а у 3 пациентов повышалось также содержание фракции КП от 17,5 до 19,4 нмоль/г сухой массы. Экскреция порфиринов с мочой оставалась в пределах нормы. Биохимический синдром ВКПУ выявлен у 3 больных с ЦП классов А, В и С. Декомпенсированный ЦП отмечен у одного пациента. Повышение экскреции КП достигало 158—208 нмоль/сут. Биохимический синдром ХЛПП обнаружен у 2 больных с ЦП класса С и у одного с ЦП класса В. У 2 больных ЦП был декомпенсированным. Экскреция порфиринов с мочой достигала наиболее высоких значений (УП 110—864 нмоль/сут, КП — 163—809 нмоль/сут). Содержание порфиринов в кале также было высоким (КП 21,4—36,8 нмоль/г сухой массы, ПП 67,8—154,3 нмоль/г сухой массы). Сочетанные формы обнаружены у 2 пациентов (см. табл. 1—3).

У отдельных пациентов удалось проследить динамику нарушений порфиринового обмена в течение нескольких лет. Первоначально у 5 пациентов обнаруживалось умеренное повышение ПП в кале (до 72,0—96,4 нмоль/г сухой массы) и у 4 — ВКПУ (до 196—246 нмоль/сут). С течением времени интенсивность нарушений нарастала и на заключительных этапах исследования, проводившегося спустя 8—12 лет (в среднем через 9,7±1,9 года), у всех 9 пациентов обнаружен биохимический синдром ХЛПП. Промежуточные исследования позволили обнаружить сочетанные и/или переходные варианты нарушений порфиринового обмена (см. табл. 3), когда одновременно регистрировались признаки СППК и ВКПУ (4 больных), еще у 4 пациентов на фоне СППК отмечено повышение экскреции УП, что свидетельствовало о начале формирования биохимического синдрома ХЛПП. У всех больных ЦП соответствовал классу А.

Трансформации биохимического синдрома ХЛПП в манифестную позднюю кожную порфирию мы не наблюдали. В связи с этим на данной стадии исследований мы склонны рассматривать биохимический синдром ХЛПП конечным этапом ранних нарушений порфиринового обмена.

Дальнейшего прогрессирования интенсивности дисметаболизма порфиринов у этих больных не наблюдалось. Напротив, у 2 больных с вирусным ЦП и у 4 с алкогольным ЦП при очередном плановом обследовании, оказавшимся в итоге последним, констатировано снижение ранее повышенных фракций порфиринов в моче и кале до субнормальных значений (табл. 4).

Одновременно с изменениями экскреторного профиля порфиринов в моче и кале у пациентов наблюдалось прогрессирование функциональной недостаточности печени: нарастание уровня билирубина, активности цитолиза, повышение фибринолитической активности, снижение уровня фибриногена и протромбинового индекса. У всех этих пациентов в течение ближайших 2 мес возникло массивное кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, во всех 6 случаях с летальным исходом. Нормальные показатели порфиринового обмена были зарегистрированы еще у 2 больных с алкогольно-вирусным ЦП класса С до летального исхода (УП 10—30 нмоль/сут, КП 19—48 нмоль/сут; ПП 11,9—29,2 нмоль/г сухой массы и КП 7,8—5,3 нмоль/г сухой массы).

Полученные данные показали, что у 15 (21,1%) больных ведущим этиологическим фактором формирования ЦП являлась хроническая HBV- и HCV-инфекция, а у 34 (47,9%) — этанол. У 22 (31%) пациентов эти этиологические факторы обнаружены одновременно. Данное сочетание следует оценивать крайне неблагоприятным, так как при таких условиях сроки формирования ЦП сокращались до 3,7±0,8 года, что в 2,5 раза было меньше, чем при алкогольном ЦП (8,9±1,1 года). Аналогичную динамику наблюдали и другие авторы [14, 15]. Хроническая HBV-инфекция диагностирована у 18 (25,3%), HCV-инфекция — у 17 (23,9%) и у 2 (2,8%) больных выявлена сочетанная гепатотропная инфекция (HBV + HCV). Фаза репликации HBV зарегистрирована у 8 (ДНК HBV 10^4-5 копий/мл) и HCV — у 17 (РНК HCV 10^3-5 копий/мл). У всех обследованных обнаружены глубокие функциональные нарушения печени, а у 34 (47,9%) из них признаки ее декомпенсации (нарушение белково-синтетической функции, высокое содержание общего, прямого и непрямого билирубина, изменение показателей гемостаза, активность ферментов, портальная гипертензия). У отдельных больных наблюдались специфические изменения в активности ферментов, что могло отражать признаки хронической алкогольной интоксикации (АсАТ/АлАТ >1 и активность ГГТП, превышающая в 4—11 раз верхнюю границу нормы) [16].

На фоне хронической HBV- и HCV-инфекции у больных достоверно чаще выявляются повышенное содержание железа в сыворотке крови и насыщение им трансферрина. Нарушения в обмене железа регистрировались в каждой из обследованных групп больных, но чаще при алкогольном ЦП, а наиболее выраженными они оказались у пациентов с вирусно-алкогольным ЦП. Более высокое содержание железа у больных с хронической HCV-инфекцией, по-видимому, не является случайностью, поскольку имеются данные, что тенденция к гиперсидеринемии относится к одному из признаков естественного течения хронического гепатита С [17]. Синдром хронической перегрузки железом, нередко регистрируемый при заболеваниях печени различной этиологии, часто сопутствует основным специфическим нарушениям обмена порфиринов [18, 19]. Экспериментальные данные подтверждают модулирование этим металлом активности ключевых ферментов синтеза гема. Активность декарбоксилазы уропорфириногена может не изменяться под действием железа, но при этом через систему цитохрома Р-450 индуцируются синтетазы АЛК и ПБГ, что усиливает гиперпродукцию порфиринов и способствует формированию хронической печеночной порфирии [20, 21].

В современной литературе гепатотропным вирусам как причинному фактору, способствующему возникновению и прогрессированию нарушений порфиринового обмена, придается большое значение [22, 23]. Полученные нами результаты при обследовании больных с вирусными ХДЗП [24] согласуются с данными других авторов [25, 26] и дают основание предполагать, что сами гепатотропные вирусы не оказывают ингибирующего действия на систему ферментов, регулирующих биосинтез порфиринов и гема. Порфириногенный эффект HВV и HCV, вероятно, связан с индуцируемыми ими деструктивными изменениями гепатоцитов и их клеточных структур и, как следствие этого, с возникающими функциональными нарушениями вначале митохондриальных (оксидазы копропорфириногена и протопорфириногена), а затем и цитоплазматического (декарбоксилазы уропорфириногена) ферментов. В итоге у больных поэтапно в биосубстратах меняется экскреторный профиль порфиринов: на начальных этапах происходит повышение фракции КП в моче и ПП в кале, а на заключительном — УП в моче, что ведет к формированию биохимического синдрома ХЛПП.

Большинство наблюдавшихся нами больных (56, или 78,9%) подвергались частой или систематической алкогольной интоксикации, в сочетании с которой поражение печени HBV и НCV на фоне избыточного содержания железа является наиболее частой причиной возникновения гепатоцеллюлярной недостаточности [3, 27], в том числе нарушений обмена порфиринов [7, 28, 29].

В качестве причинного фактора нарушений обмена порфиринов чаще всего обсуждается хроническая алкогольная интоксикация [30, 31]. Алкоголь (этанол) оценивается как фактор, ингибирующий активность основных ферментов системы биосинтеза гема, инициирующий ранние неспецифические нарушения метаболизма порфиринов и провоцирующий биохимические и клинические симптомы печеночных порфирий [7, 30]. Этанол относится к группе порфириногенных факторов, поскольку острая и хроническая алкогольная интоксикация закономерно сопровождается повышенной экскрецией порфиринов [30]. Алкоголь оказывает специфическое ингибирующее действие на цитохром Р-450 в гепатоцитах, а также на систему ферментов биосинтеза порфиринов и гема [32—34]. В результате по принципу обратной связи в печени происходит трехкратное повышение активности ключевого в системе биосинтеза гема фермента — синтетазы АЛК и резко стимулируется образование порфиринов [35]. Происходит повышение уровня АЛК и ПБГ с изменением соотношения фракций порфиринов в моче при нормальной их общей экскреции. По нашему мнению, данный вариант нарушения является одним из начальных этапов формирования порфиринового дисметаболизма [8].

Результаты проведенных нами клинических исследований состояния порфиринового обмена при ЦП позволили зарегистрировать нарушения у 62 (87,3%) больных. Данные расстройства обнаруживались у 86,7% больных: с вирусным, у 94,1% — с алкогольным и у 77,3% — со смешанным ЦП. Выявленные патологические отклонения в обмене порфиринов оказались не единообразными и соответствовали 4 вариантам порфиринового дисметаболизма, которые наблюдаются при ХДЗП, — повышение предшественников порфиринов, СППК, ВКПУ и ХЛПП [8, 36]. В зависимости от степени выраженности функциональных изменений в печени, индуцируемых гепатотропными вирусами и/или этанолом, прослеживались некоторые особенности в формировании неспецифических нарушений порфиринового обмена. Если начальные этапы дисметаболизма порфиринов в виде повышения предшественников порфиринов (у 3, или 4,2% больных), СППК (у 20, или 28,2% больных) и ВКПУ (у 17, или 23,4% больных) обнаруживались при ЦП классов А и В по Чайлд—Пью, то прогностически менее благоприятный биохимический синдром ХЛПП регистрировался только при декомпенсированном ЦП класса С.

Под действием токсичных факторов биохимический синдром ХЛПП подвергается трансформации, что в начальных этапах развития болезни характеризуется постепенным повышением за счет фракции УП и общей экскреции порфиринов с мочой. На пике развития биохимического синдрома суммарный уровень порфиринов в моче обычно не превышает 1000—1500 нмоль/сут.

Дальнейшая трансформация дисметаболизма порфиринов, по-видимому, может протекать по двум вариантам — специфическому и неспецифическому. У одних больных биохимический синдром ХЛПП на заключительном этапе согласно концепции М. Doss [37] трансформируется в манифестную форму (хроническая печеночная порфирия типа D) со специфичным по качественным и количественным признакам экскреторным профилем порфиринов в биосубстратах. У других больных, как свидетельствуют наши наблюдения, трансформация биохимического синдрома ХЛПП на фоне прогрессирующей гепатоцеллюлярной недостаточности завершается декомпенсированным ЦП, минуя стадию манифестной поздней кожной порфирии. При декомпенсации функционального состояния печени меняется экскреторный профиль порфиринов: в моче снижается фракция УП, в кале — КП, иногда до нормальных или субнормальных уровней. При этом содержание КП в моче и ПП в кале остается относительно высоким, т.е. биохимический синдром ХЛПП постепенно теряет свои специфические признаки. Такую динамику показателей порфиринового обмена следует считать прогностически неблагоприятной, предшествующей или возникающей на фоне развившегося декомпенсированного ЦП, который у больных данного контингента чаще является причиной смерти.

Таким образом, метаболизм порфиринов следует оценивать весьма чувствительным «индикатором», реагирующим многообразными специфическими и неспецифическими отклонениями от нормы под действием широкого спектра токсичных факторов. Дифференцированная оценка экскреторного профиля порфиринов в биосубстратах у больных данного контингента, по-видимому, может быть отнесена к числу дополнительных диагностических и прогностических критериев, указывающих на класс ЦП в соответствии с классификацией по Чайлд—Пью.