АГА — антитела к глиадину

АГД — аглютеновая диета

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

АтТГ — антитела к тканевой трансглутаминазе

ГЦ — глютенчувствительная целиакия

МЭЛ — межэпителиальные лимфоциты

СНВ — синдром нарушенного всасывания

СОТК — слизистая оболочка толстой кишки

Реабилитация представляет собой комплекс лечебно-профилактических, оздоровительных, социально-экономических, юридических и других мероприятий, направленных на предупреждение обострений заболевания, восстановление нарушенных функций организма, на эффективное и раннее возвращение больных к активной жизни, трудовой и профессиональной деятельности.

Всемирной организацией здравоохранения предложено выделять 3 фазы реабилитации: больничную, начинающуюся с момента поступления больного в больничное учреждение; фазу выздоровления, основной целью которой является подготовка больного к активной жизни (рациональной перестройке жизненного уклада, изменению некоторых привычек, систематическому проведению профилактических мероприятий) и поддерживающую фазу, которая длится всю жизнь и направлена на поддержание достаточного уровня физической работоспособности и завершение психологической адаптации в условиях возобновленной социальной жизни.

Больничная фаза реабилитации больных глютенчувствительной целиакией (ГЦ) представляет собой комплекс лечебных мероприятий, которые в полном объеме предоставлены больному, находящемуся в стационаре, и поэтому данный этап проходит наиболее успешно.

Основные проблемы в реабилитации больных ГЦ возникают на фазе выздоровления. Главной трудностью на данном этапе является необходимость пожизненного и тщательного соблюдения больными аглютеновой диеты (АГД).

Для улучшения организации диспансерного наблюдения за больными ГЦ необходимо определить точные критерии выздоровления. Эта проблема становится еще более актуальной в связи с тем, что даже при строгом соблюдении АГД не всегда удается достичь полной клинической и морфологической ремиссии заболевания.

Невосприимчивость к АГД может составлять от 7 до 30% среди всех больных целиакией. D. Leffler и соавт. считают, что невосприимчивость к АГД развивается у 10—18% больных целиакией, у остальных больных причиной сохранения клинических симптомов болезни служит развитие рефрактерной целиакии (10%), неумышленное нарушение диеты (36%), лактазная недостаточность (8%), микроскопический колит (6%) и синдрома раздраженного кишечника (22%) [1].

Одним из показателей эффективности лечения является изменение статуса питания, который не только служит показателем успешного лечения, но и индикатором сбалансированности АГД [2].

Считается, что одним из критериев эффективности лечения больных ГЦ является также снижение уровня антител к глиадину (АГА) и тканевой трансглутаминазе (АтТГ) под влиянием АГД [3].

У детей при исключении глютена происходило снижение уровня АГА класса IgA в течение первых 2 мес, а АГА класса IgG — в течение 6 мес строгого соблюдения АГД [4]. Однако R. Troncone и А. Ferguson отметили стойкое повышение уровня АГА у 25% детей, тщательно соблюдавших диету. Авторы связали данный факт с сохранением иммунологической «памяти», а не с нарушением АГД [5].

Таким образом, улучшение состояния больного и снижение уровня специфических антител не всегда могут служить критериями выздоровления при ГЦ. Поэтому наиболее объективным критерием эффективного лечения может являться восстановление структуры слизистой оболочки толстой кишки (СОТК) под влиянием АГД. Однако данные литературы по этой проблеме противоречивы.

В связи с изложенным цель исследования состояла в разработке рекомендаций по реабилитации больных ГЦ на основании результатов длительного динамического наблюдения.

Проведен анализ клинических симптомов, лабораторных показателей и морфологической картины у 87 больных (14 мужчин, средний возраст 35,5±18,2 года, и 73 женщины, средний возраст 42,7±13,5 года). Сроки наблюдения от 6 мес до 31 года (всего 142 обследования, наибольшее число — в период от 6 мес 5 лет).

Из общего числа больных повторно госпитализировались один раз 47 (54%), дважды — 25 (28,7%), трижды — 8 (9,2%), четырежды — 3 (3,4%) и по 4 и 5 раз наблюдались по 2 (2,2%) пациента.

Тщательно соблюдали АГД в течение всего периода наблюдения 63 (72,4%) из 87 больных. Постоянное сознательное нарушение АГД в течение всего периода наблюдения отмечено у 16 (18,4%) больных. Остальные 8 (9,2%) пациентов периодически нарушали АГД.

В период от 6 мес до 2 лет 68 (78,1%) из 87 обследованных больных строго соблюдали АГД, в последующем нарушения диеты отмечалось чаще. Наибольшее число наблюдений, связанных с нарушением АГД, приходилось на период от 6 до 10 лет.

Обследование проводили в соответствии со стандартом диагностики болезней кишечника. Кроме того, в сыворотке крови 71 больного (n=105) определяли АГА и АтТГ классов IgА и IgG в сроки наблюдения от 1 года до 19 лет. АГА и АтТГ оценивали иммуноферментным методом (IMMCO Diagnostics). Всем больным проводили эндоскопическое и гистологическое исследование СОТК.

Статистическую обработку данных выполняли с использованием компьютерной программы Статистика 6.0.

Для подтверждения обоснованности соблюдения АГД проанализировали динамику клинических, лабораторных и морфологических показателей у 63 больных, соблюдающих АГД (109 наблюдений, средний возраст 42,3±14,6 года) в течение всего периода наблюдения, и 24 больных, не соблюдающих АГД (33 наблюдения, средний возраст 45,4±14,8 года).

При сравнительной оценке клинических симптомов больных, соблюдающих и не соблюдающих АГД, установлено, что в группе больных, не соблюдающих АГД, чаще наблюдались диарея и синдром нарушенного всасывания — СНВ (табл. 1).

Таким образом, несоблюдение или осознанное нарушение АГД сопровождалось развитием основных клинических симптомов, характерных для обострения ГЦ, включая диарею, полифекалию, диспепсические явления, симптомы полигиповитаминозов и др.

При сравнении лабораторных показателей установлено, что у 66,6% (p<0,01) больных, не соблюдающих АГД, наблюдалось снижение уровня гемоглобина, а у 18,1% (p<0,01) — уровня общего белка в сыворотке крови. Низкие уровни железа и кальция в сыворотке крови отмечались соответственно у 36,3% (p<0,01) и 21,2% (p<0,05) больных, нарушающих АГД. Кроме того у больных, не соблюдающих АГД, снижение концентраций гемоглобина, общего белка, железа и кальция в сыворотке крови наблюдалось чаще, чем у больных, строго придерживающихся АГД (табл. 2).

Таким образом, анализ лабораторных показателей убедительно демонстрирует существенное их «ухудшение» у лиц, не соблюдающих АГД.

При анализе морфологической картины СОТК у больных, нарушающих АГД, чаще наблюдались значительные изменения в структуре слизистой оболочки, характеризующиеся тотальной атрофией (66,7%), в остальных случаях отмечалась субтотальная атрофия (33,3%) и ни у одного больного не происходило восстановление структуры СОТК (табл. 3).

Таким образом, соблюдение больными АГД значительно уменьшает клинические проявления заболевания и улучшает морфологическую картину СОТК.

Через 1 год у больных, соблюдающих АГД, частота выявления повышенных уровней АГА класса IgA снизилась в 2 раза по сравнению с исходной (93,7%) и составила 51,5%. Аналогичные изменения обнаружены при исследовании АтТГ класса IgA, которые выражались в снижении частоты выявления антител с 96,1 до 27,7%. При наблюдении за больными в сроки от 2 до 5 лет строгого соблюдения АГД повышенные уровни АГА класса IgA определялись лишь у 19%, а АтТГ класса IgA — у 11,9% обследованных. Значительное снижение уровня АГА и АтТГ класса IgA отмечено у больных, соблюдающих АГД, в сроки от 6 до 10 лет. Частота обнаружения АГА класса IgA снизилась до 13,3%, а АтТГ класса IgA — до 6,6%. В период наблюдения до 19 лет повышенные концентрации АГА класса IgA и АтТГ класса IgA отмечались лишь у отдельных больных, в то время как у большинства уровень антител не превышал пороговый или стремился к нулю (табл. 4).

Таким образом, значительное снижение концентрации и частоты выявления повышенных уровней АГА и АтТГ класса IgA у большинства больных через 1 год соблюдения АГД, а также нормализация этих показателей более чем у 80% больных через 2 года соблюдения АГД подтверждают возможность применения данных тестов для контроля за качеством соблюдения АГД.

Нормализация уровня антител класса IgG происходит в более длительные сроки, чем IgA, в силу специфики образования данных антител как клеток памяти. Снижение частоты обнаружения повышенных уровней АГА класса IgG у 80% и АтТГ класса IgG у 90% больных через 2 года соблюдения АГД и нормализация данных показателей у 93,4% больных в сроки до 10 лет указывает на то, что уровень этих антител также может служить маркером качества соблюдения АГД, особенно в отдаленные периоды наблюдения за больными ГЦ.

Таким образом, в результате динамического наблюдения за больными ГЦ установлено, что соблюдение АГД способствует более полной реабилитации больных, заключающейся в купировании клинических симптомов заболевания, нормализации или улучшении лабораторных показателей, и полному восстановлению или улучшению структуры СОТК.

В качестве примера приводим клиническое описание.

Больная А., 46 лет, поступила в отделение патологии кишечника ЦНИИ гастроэнтерологии 29.05.2001 с жалобами на обильные поносы до 5 раз в сутки, вздутие, урчание в животе похудание на 5 кг за 3 мес, судороги мышц верхних и нижних конечностей, отеки голеней, стоп, сухость кожи, заеды в углах рта. В клиническом анализе крови отмечалась анемия (уровень гемоглобина 90 г/л), в биохимическом анализе — гипопротеинемия (общий белок 58 г/л), гипертрансаминаземия (аспартатаминотрансфераза — АсАТ 270 ед/л, аланинаминотрансфераза — АлАТ 180 ед/л). При интестиноскопии: складки СОТК поверхностные, редкие, имеются признаки атрофии. Гистологическое исследование биоптатов: морфологическая картина хронического субтотального атрофического дуоденита может соответствовать целиакии, стадия Марш IIIB (см. рис. 1 на цв. вклейке).

Проведено лечение: АГД, метипред 16 мг (с постепенной отменой препарата), ферменты, растворы электролитов, аминокислоты, альбумин.

Выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендацией строгого соблюдения АГД.

В 2003 г. больная А. поступила повторно с жалобами на кашицеобразный стул до 3—4 раз в сутки, урчание в животе, периодические боли в правом подреберье, ломкость ногтей. Больная строго соблюдала АГД. В анализах крови содержание гемоглобина и общего белка в пределах нормы (гемоглобин 140 г/л, белок 75,8 г/л). Нормализовались показатели иммунологических тестов (АГА и АтТГ). Сохранялось незначительное повышение уровня трансаминаз (АсАТ 48,1 ед/л; АлАТ 50,5 ед/л). При выписке эти показатели нормализовались.

При морфологическом исследовании биоптатов СОТК: глютеновая энтеропатия на фоне лечения АГД. По сравнению с предыдущей биопсией отмечается выраженная положительная динамика в виде увеличения высоты ворсинок, уменьшения глубины крипт, количества МЭЛ и инфильтрации собственно пластинки СОТК (см. рис. 2 на цв. вклейке).

Таким образом, на фоне строгого соблюдения АГД у больной наступило практически полное восстановление морфологической структуры СОТК, однако не наблюдалась полная клиническая ремиссия. Появление жидкого стула в данном случае может быть связано как с неполным восстановлением СОТК, так и с наличием сопутствующей патологии в виде хронического холецистита и употреблением в пищу продуктов, содержащих жир.

Однако даже у больных, строго соблюдающих АГД, отмечались периоды обострения и неполное восстановление структуры СОТК. Кроме того, как показали исследования, не все больные придерживались рекомендаций по соблюдению АГД. Только 72,4% больных постоянно тщательно соблюдали АГД в течение всего периода наблюдения.

Эти данные демонстрируют не достаточно полное соблюдение АГД, так как практически каждый 4-й пациент ее не соблюдал или периодически нарушал, что, как показано выше, не способствовало их выздоровлению.

Как известно, точность соблюдения больным схемы назначенного лечения зависит от многих причин, включая больного, профессиональный уровень врача и взаимоотношение между врачом и больным, а также причин, обусловленных системой здравоохранения.

Переход на АГД большинство больных психологически и практически преодолевают с большим трудом и не всегда строго следуют рекомендациям врача. Согласие больных точно следовать АГД составляет от 23 до 80% [6—9]. Более тщательно соблюдают АГД больные с установленным в детстве диагнозом и у которых целиакия протекала с выраженными клиническими проявлениями [8, 9]. Исследования показывают, что по сравнению с мужчинами женщины лучше соблюдают АГД. Вероятно, этим можно объяснить, что, по нашим данным, 72,4% больных соблюдали АГД. Хуже следуют рекомендациям врача молодые, а также одинокие и пожилые пациенты.

Одной из причин нарушения АГД является отсутствие быстрого ухудшения после ее нарушения. Так, G. Pyle и соавт. отметили отсутствие клинического ухудшения состояния больных ГЦ при употреблении низких доз глютена (5—10 г частично гидролизованного глютена) в течение 21 дня. Кроме того, у обследованных пациентов не отмечалось повышения уровня АГА и АтТГ. Однако неблагоприятное влияние низких доз глютена проявилось в виде стеатореи у 75% больных, а у 63% отмечалось уменьшение всасывания D-ксилозы [10].

Длительное наблюдение за больными ГЦ выявило еще ряд проблем. Одной из них является сохранение клинических симптомов обострения заболевания, несмотря на длительное соблюдение АГД [1].

Как показали наши исследования, в 38,5% случаев по причинам, не зависящим от больного и врача, отмечались периоды обострения заболевания, несмотря на строгое соблюдение АГД, а полное восстановление структуры СОТК наблюдалось лишь в 44,9% случаев.

Данные литературы также свидетельствуют, что полное восстановление СОТК наблюдается лишь у 17,5% взрослых и 74,1% детей с ГЦ [11]. Некоторые исследователи указывают, что даже 5-летнее соблюдение АГД не всегда приводит к полному восстановлению структуры СОТК [12].

Повышают степень соблюдения АГД четкие разъяснения врачом необходимости постоянного соблюдения АГД и последствий при ее нарушении. Высокий профессиональный уровень врача позволяет дать исчерпывающие рекомендации по диете больному, вселяет в него уверенность в благоприятном исходе заболевания, повышает степень соблюдения больным АГД. Неудовлетворенность больного от беседы с врачом может стать причиной получения информации от других источников, в том числе недостоверных или заставить больного прибегнуть к альтернативным методам лечения.

Полученные нами данные, а также данные литературы свидетельствуют о том, что в результате нарушения АГД возникает рецидив болезни, проявляющийся клиническими и морфологическими изменениями, напоминающими впервые выявленную целиакию [13]. Кроме того, нарушение АГД приводит к развитию осложнений целиакии.

Наиболее грозными осложнениями ГЦ являются развитие Т-клеточной лимфомы тонкой кишки, язвенного еюнита и различных онкологических заболеваний [14—16]. Считается, что больные рефрактерной целиакией наиболее подвержены развитию лимфомы тонкой кишки [17, 18]. Наибольший риск развития лимфомы отмечен у пациентов с так называемым II типом рефрактерной целиакии, не отвечающей на лечение гормональными препаратами и цитостатиками [18, 19]. Однако некоторыми авторами замечено, что у больных с медленным восстановлением СОТК также возрастает риск развития лимфомы и других онкологических заболеваний [17]. Кроме того, некоторые исследователи подчеркивают прямую зависимость между возрастом больного в момент установления диагноза целиакии и риском развития онкологических заболеваний [20].

Изложенное позволяет сделать вывод, что даже строгое соблюдение АГД не всегда приводит к клинической и морфологической ремиссии ГЦ. В связи с этим у отдельных больных наблюдается высокий риск развития осложнений, включая онкологические заболевания, что обосновывает необходимость разработки системы реабилитации больных ГЦ с целью ранней диагностики возможных осложнений и их профилактики (рис. 3).

Важная роль в реабилитации больных ГЦ принадлежит системе здравоохранения. При необходимости они должны иметь возможность консультации у диетолога с целью подбора продуктов питания и получения информации о безглютеновых продуктах, содержащих «скрытый» глютен. Важна государственная поддержка больных ГЦ в получении льготных лекарственных средств, а также денежной компенсации, необходимой для приобретения безглютеновых продуктов. На законодательном уровне необходимо введение системы маркировки всего спектра продуктов с указанием отсутствия глютенсодержащих компонентов.

Система реабилитации больных ГЦ должна включать следующие аспекты: 1) диагностические (ранняя диагностика с учетом особенностей клинического течения заболевания); 2) терапевтические (соблюдение АГД и медикаментозная коррекция в зависимости от степени тяжести СНВ); 3) организационные (введение маркировки безглютеновых продуктов и создание системы обеспечения больных ГЦ продуктами, не содержащими глютен). Успешная реабилитация будет способствовать не только быстрому клиническому выздоровлению, но и улучшению качества жизни больных ГЦ.