АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза

ДИ — доверительный интервал

Ме — медиана

ОШ — отношение шансов

ПАП — повышение абсолютной пользы

ПОП — повышение относительной пользы

ПТФ — препараты для традиционной фармакотерапии

РКИ — рандомизированные клинические исследования

ЧБНЛ — число больных, которых необходимо лечить ремаксолом в течение времени наблюдения, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного

ЧИК — частота благоприятных исходов в группе контроля

ЧИЛ — частота благоприятных исходов в группе ремаксола

ЩФ — щелочная фосфатаза

Токсические и лекарственные поражения печени — главная проблема гепатологии. По эпидемиологическим данным [1—5], их распространенность имеет устойчивую тенденцию роста, что обусловлено высокими ксенобиотическими нагрузками на организм человека в современном индустриальном мире. Последствия таких поражений, как правило, необратимы и ведут к снижению качества жизни и развитию хронических гепатитов, цирроза и рака печени — заболеваний, увеличивающих смертность населения [2, 4—6].

В патогенезе гепатопатий разного происхождения имеются общие звенья, включающие гипоксию, деэнергизацию (дефицит выработки и утилизации АТФ), повреждение мембран гепатоцитов (цитоплазматических и митохондриальных), активизацию свободнорадикального окисления и угнетение антиоксидантной защиты [1, 2, 5, 6]. Исходя из этого патогенетическая фармакотерапия и профилактика поражений печени опираются на препараты с механизмом действия, направленным на устранение одного или нескольких звеньев патогенеза [7, 8—12].

Среди современных высокоэффективных лекарственных средств, оказывающих гепатопротекторное действие, выделяют антиоксиданты-антигипоксанты метаболитного типа, в состав которых входят естественные метаболиты, субстраты и кофакторы, участвующие в энергетическом обмене [8—11, 13—19]. В их число входит новый препарат ремаксол.

Фармакодинамика ремаксола, позиционируемого как многокомпонентный инфузионный гепатопротектор, включает антиоксидантные, антигипоксантные и мембраностабилизирующие свойства [15], которые обеспечиваются его составом. В состав ремаксола входят естественные метаболиты, оказывающие гепатотропный эффект (янтарная кислота, рибоксин, никотинамид, метионин) и компоненты (Na⁺, K⁺, Mg2⁺, Cl^- и N-метилглюкамин), необходимые для обеспечения определенной осмолярности и буферной емкости инфузионного препарата [8].

Согласно опубликованным данным клинические проявления благоприятного действия ремаксола при гепатопатиях весьма разнообразны и превосходят эффекты традиционной фармакотерапии: сопровождаются повышением качества жизни пациентов (исчезновение астеновегетативного синдрома, признаков интоксикации, диспепсии), нормализацией углеводного, липидного и пигментного обмена, восстановлением синтетической функции печени, исчезновением признаков цитолиза и холестаза [8, 11, 13—20].

Количественная оценка диапазона и направленности сдвигов различных показателей, используемых в качестве критериев оценки эффективности препарата, однозначно свидетельствует, что под действием ремаксола по сравнению с действием препаратов для традиционной фармакотерапии (ПТФ) темпы восстановления метаболической и детоксицирующей функции печени статистически и клинически значимо увеличиваются. Однако при сопоставлении опубликованных результатов оригинальных исследований можно выявить различия, обусловленные гетерогенностью заболеваний, используемых в качестве критериев оценки показателей и исходов, изучаемых выборок, вариабельностью характеристик больных, вмешательств и другими случайными факторами.

Одной из современных методик системной интеграции данных клинических исследований является метаанализ [21—24]. Он позволяет объединять результаты разных исследований одного и того же вмешательства по качественному (полнота данных, единство структуры исследования и т.д.) и количественному (возможность обработки имеющихся данных после перевода их в унифицированную форму и приведения в единую шкалу измерения) признакам. Количественный анализ объединенных результатов обеспечивает статистическую мощность большую, чем в каждом отдельном случае, за счет увеличения размера выборки. Результаты многих испытаний формализуются и представляются в обобщенной форме, что повышает их доказательность и убедительность.

Цель настоящего исследования состояла в объединении опубликованных результатов исследований нового инфузионного гепатопротектора ремаксола для интегральной количественной оценки величины его клинической эффективности.

В основу метаанализа положены результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) по применению ремаксола в составе комплексной фармакотерапии различных заболеваний, которые неизменно сопровождались тяжелыми нарушениями функции печени. Источником данных были публикации в рецензируемых медицинских научных журналах [11, 13, 14, 16, 20] (табл. 1).

Клиническую эффективность ремаксола при патологии печени изучали после скрининга и систематизированного обзора опубликованных данных с учетом уровня доказательности, гетерогенности и возможности включения результатов в единый массив для дальнейшей статистической обработки по методологии метаанализа [21, 23, 24]. Во всех публикациях исследования были сходными по структуре. Поражения печени верифицированы и подтверждены биохимическим анализом крови, включающим оценку активности печеночных ферментов как отражения глубины поражения печени — наличия цитолитического (аланинаминотрансферазы — АлАТ, аспартатаминотрансферазы — АсАТ) и холестатического (щелочной фосфатазы — ЩФ и γ-глутамилтранспептидазы — ГГТП) синдромов.

Возраст больных колебался от 18 до 65 лет. Влияние возрастного и полового факторов на клиническую эффективность ремаксола в публикациях и нашем исследовании не учитывалось. Курсовая доза препарата в соответствии с рекомендациями производителя составила 4640±902 мл, а общая длительность его введения — 10±3 сут.

Согласно опубликованным данным контролируемые рандомизированные проспективные исследования проводились в параллельных симметричных подгруппах, одна из которых (контроль) получала ПТФ, действие которых рассматривали как «активное плацебо», другая дополнительно к ПТФ — ремаксол. Общее число пациентов, участвовавших в РКИ, объединенное в базу данных для статистической обработки, составило 935 (группа ремаксола — 628, группа контроля — 447). Это позволило оценивать эффекты применения ремаксолом с точки зрения баланса положительных (полезных) исходов, которые важны для пациентов и отрицательных (бесполезных).

Для уменьшения гетерогенности групп с разными нозологиями и перевода обобщенных параметров клинической эффективности в единую шкалу измерения выбрали бинарные данные, одинаково представленные во всех публикациях, — частотные характеристики положительных исходов в симметричных подгруппах сравнения «контроль» — «ремаксол» (число пациентов с исчезновением основных клинических симптомов в процентах, уменьшение числа осложнений за фиксированный период наблюдения в процентах и др., частоту благоприятных исходов в группе ремаксола — ЧИЛ, частоту благоприятных исходов в группе контроля — ЧИК). Это позволило оценить эффективность биоэнергетической коррекции ремаксолом количественно путем представления унифицированных параметров эффекта вмешательства: повышение относительной пользы (ПОП), повышение абсолютной пользы (ПАП), отношение шансов (ОШ) положительного исхода, число больных, которых необходимо лечить ремаксолом в течение времени наблюдения, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного (ЧБНЛ) [21—24]. Кроме того, использовали непрерывные данные — нестандартизованную разницу взвешенных средних значений показателей, характеризующих активность маркерных ферментов (АлАТ, АсАТ, ЩФ и ГГТП) в крови пациентов в сравниваемых группах, поскольку эти исходы оценивались во всех исследованиях сходным образом. Это позволило оценить диапазон (Δ) и направленность (уменьшение «–» или увеличение «+» ) терапевтического эффекта ремаксола. В дальнейшем использовали обобщенные бинарные и непрерывные данные для вычисления интегральной клинической эффективности ремаксола и проверки полученной оценки на устойчивость [21, 23].

Статистическую обработку объединенных данных проводили с помощью пакета статистических программ Statistica 6,0 [25]. Поскольку тип распределения обобщенных групповых значений показателей в публикациях не определялся, то описательные статистики представляли в формате Ме (95% ДИ), где Ме — медиана, а ДИ — доверительный интервал, который вычисляли отдельно для унифицированных показателей клинической эффективности. Статистическую значимость различий оценивали по z-тесту для средних.

Введение ремаксола в схемы фармакотерапии заболеваний, сопровождающихся или связанных с поражением печени, неизменно приводило к увеличению 9 унифицированных частотных характеристик положительных исходов в сравниваемых группах (табл. 2):

Значения унифицированных показателей клинической эффективности ПАП и ПОП колебались по большинству параметров положительного исхода (7 из 9) в пределах 10—34 и 16—179%, что отражало величину и значимость клинического эффекта в каждом конкретном примере. ОШ наступления положительного эффекта под действием ремаксола во всех случаях, включая вариации значений, превышало 1,0. Это соответствует сообщениям о низкой частоте и легкой степени побочных эффектов ремаксола, величина которых значительно ниже, чем частота побочных эффектов в контрольных группах, получавших только базисную терапию как «активное плацебо» [14].

Применение ремаксола в составе традиционной фармакотерапии заболеваний, сопряженных с поражением печени, можно отнести к эффективной медикаментозной технологии, так как ЧБНЛ, характеризующее качество медицинского вмешательства [21—23], по 7 унифицированным параметрам из 9 колебалось в нормированном [21] диапазоне 10≥ЧБНЛ≥1.

Таким образом, в отдельных исследованиях были представлены сопоставимые данные, которые можно объединять после формализованного перевода в унифицированные параметры клинической эффективности. Интегральные оценки клинического эффекта ремаксола, основанные на объединении частотных характеристик, представлены в табл. 3

Обобщенное значение Ме подтвердило повышение ЧИЛ по отношению к ЧИК, значение ПОП приближалось к нормированному пределу 50%. Интегральные значения ОШ >1,0 и ЧБНЛ 10≥ЧБНЛ≥1 свидетельствовали не только о наличии эффекта ремаксола, но и его клинической значимости и повышении качества медицинского вмешательства. Следующий этап касался определения интегральной величины терапевтического эффекта исследуемого препарата на основании объединенных значений бинарного параметра ПАП.

Обобщенную абсолютную величину эффекта ремаксола вычисляли как частное от разницы в частоте развития клинических исходов к разбросу данных в группах [23, 24, 26]. Разница в частоте развития клинических исходов между группами вмешательства и контроля (ПАП) равна 16. Величина стандартного отклонения составляет 9, а искомая величина эффекта ремаксола — 16/9=1,78. Это значение интерпретируется как высокая эффективность. Исходя из [26], если размер эффекта не превышает 0,2, констатируют слабый эффект терапии, если он оказывается равным 0,5 —эффект средней силы и если он превышает 0,8 — большой эффект препарата.

Формализованное графическое представление изменчивости показателя ОШ (точечные и интервальные оценки величин эффектов каждого из включенных в метаанализ исследований) в логарифмической шкале (рис. 1)

Во всех публикациях [11, 13, 14, 16, 20], отобранных нами для систематического обзора и проведения метаанализа, в качестве оценки клинической эффективности ремаксола как гепатопротектора применяли еще одну группу показателей в единой шкале измерения, характеризующих выраженность гепатотоксических реакций (по активности ферментов АлАТ и АсАТ) и холестатического синдрома (по активности ферментов ЩФ и ГГТФ).

В группах сравнения каждого оригинального РКИ авторы наблюдали существенное снижение активности оцениваемых ферментов и на фоне традиционной терапии, и под действием ремаксола, что свидетельствовало о восстановлении структурно-функциональной организации гепатоцитов и функции печени в целом (рис. 2).

Однако в группах, получавших дополнительно гепатопротектор, диапазон снижения оцениваемых активности ферментов был гораздо выше. Это вполне очевидно, несмотря на разную чувствительность исследованных ферментных систем к воздействию и обусловленную этим вариабельность абсолютных значений различий, указанных внизу диаграмм.

Для вычисления другой независимой интегральной оценки клинического эффекта ремаксола использовали средневзвешенные разности (Δ) диапазонов изменений активности оцениваемых ферментов (непрерывных показателей) в объединенных группах сравнения (табл. 4).

Следует отметить, что активность АлАТ и АсАТ служит весьма чувствительным маркером гепатопротекторной эффективности ремаксола, поскольку и диапазон, и уровень статистической значимости межгрупповых различий является очень высокими, тогда как в случае ЩФ и ГГТП различия невелики и не достигают статистической значимости [25].

Обобщенная разница диапазонов снижения активности оцениваемых ферментов между группами сравнения оказалась равной 22, а стандартное отклонение — 14, тогда величина интегрального клинического эффекта составила 1,57; согласно классификации силы эффектов [23] он может быть отнесен к терапевтическому эффекту большой силы.

Обе интегральные оценки клинической эффективности ремаксола как гепатопротектора, полученные на основе метаанализа объединенных результатов систематического обзора 5 независимых публикаций, в которых описаны РКИ сходной структуры и использовались бинарные и непрерывные показатели исхода, оказались весьма близкими по абсолютному значению: 1,57 и 1,78. По нашему мнению, это указывает на устойчивость оценки клинической эффективности ремаксола при поражениях печени и позволяет прогнозировать столь же высокий и качественный терапевтический эффект при использовании данного инфузионного препарата в условиях других клинических баз при более гетерогенных поражениях печени у более многочисленных групп пациентов.