Полиморфная аденокарцинома (ПАК) — редкое новообразование слюнных желез со склонностью формирования из малых слюнных желез. ПАК характеризуется особенностями гистологического строения, инфильтративным характером роста и низким метастатическим потенциалом. Диагностика ПАК представляет сложности в связи с разнообразием морфологического строения ее различных компонентов, которые могут соответствовать характеристикам других опухолей слюнных желез, таких как плеоморфная аденома (ПА) и аденокистозная карцинома (АКК) [1].

По классификации ВОЗ от 2017 г., ПАК характеризуется как злокачественная эпителиальная опухоль, преимущественно малых слюнных желез мягкого и твердого неба, обладающая инфильтрирующим ростом, периневральной инвазией и формирующая разнообразные морфологические структуры из цитологически однородных клеток [1, 2].

J. Batsakis и соавт. (1983) [3] впервые описали ПАК как опухоль терминальных протоков, основываясь на ее формировании из вставочных протоков слюнных желез. Затем в 1983 г. H. Freedman и H. Lumerman [4] описали ПАК как дольковую карциному, основываясь на подобии морфологического строения ПАК с дольковой аденокарциномой молочной железы. В 1984 г. P. Evans и J. Batsakis [5] на основании отсутствия выраженной клеточной атипии, разнообразного морфологического строения и относительно доброкачественного клинического течения ввели термин «полиморфная аденокарцинома низкой степени злокачественности». В современной классификации опухолей слюнных желез (ВОЗ, 2017), данная опухоль носит укороченное название — «полиморфная аденокарцинома» [6].

ПАК наблюдается в малых слюнных железах неба (40—77%), щек, верхней губы (7—13%) и редко встречается в других локализациях. ПАК выявляется у женщин чаще, чем у мужчин, в соотношении 2:1. Опухоль формируется у лиц в широком возрастном диапазоне от 5-го до 7-го десятилетия, и редко встречается в молодом возрасте [7].

Клинически ПАК проявляется в виде бессимптомной округлой или овальной, плотной, медленно растущей массы, сопровождающейся болью, изъязвлением и кровотечением. Опухоль также может быть прикреплена к глубоким структурам [8].

Из-за локализации, клинических и морфологических особенностей ПАК можно спутать с другими доброкачественными или злокачественными опухолями слюнных желез, такими как ПА и АКК, которые также встречаются на твердом небе. ПА — самая распространенная доброкачественная опухоль малых слюнных желез, а АКК — наиболее распространенная злокачественная опухоль слюнных желез [9, 10]. Все эти опухоли чаще встречаются в малых слюнных железах у женщин в возрасте 50—70 лет, при АКК и ПАК возможны периневральная инвазия и метастазирование (см. таблицу).

Дифференциальная диагностика полиморфной аденокарциномы с плеоморфной аденомой и аденокистозной карциномой

Примечание. ПАК — полиморфная аденокарцинома; ПА — плеоморфная аденома; АКК — аденокистозная карцинома.

В целом прогноз для пациентов при ПАК благоприятный, с 10-летней выживаемостью 94—99% и 10-летним безрецидивным периодом — 83—88% [11, 12]. Отдаленные метастазы при ПАК встречаются редко — примерно в 3% случаев [13].

Существует несколько характерных гистологических признаков ПАК: картина концентрически струящихся скоплений клеток [14], округлой или овальной формы ядра, амфофильная либо эозинофильная цитоплазма. В целом ПАК считается карциномой низкой степени злокачественности с общей частотой рецидивов 19%, риском метастазирования в регионарные лимфатические узлы от 13 до 17% и низкой частотой отдаленных метастазов [13].

Митозы и некрозы встречаются редко, но часто наблюдается периневральная инвазия. Наличие инфильтративных краев, нейротропизм и отсутствие хондромиксоидной стромы отличает ПАК от плеоморфной аденомы. Плеоморфные аденомы имеют соединительнотканную капсулу и состоят из протоковых структур, окруженных миоэпителиальными клетками [15].

Несмотря на то, что диагноз ПАК основан на гистологических характеристиках, были предприняты попытки применить иммуногистохимические критерии, чтобы отличить ПАК от других опухолей слюнных желез, в частности, АКК и ПА. Как правило, ПАК окрашивается диффузно на S100 [16—18] и выявляются ядра при реакции на SOX10 [19]. Индекс пролиферации Ki-67 обычно низкий (менее 10%). Однако повышенный индекс Ki-67 может наблюдаться в 10—20% случаев. Недавно в нескольких исследованиях сообщалось, что ПАК обычно имеет P63-положительный/P40-отрицательный иммунный профиль. Следует также отметить, что характерные паттерны окрашивания P63/P40, по-видимому, зависят от лабораторных условий; отдельные исследования не показали, что этот паттерн столь же характерен, как другие [13, 20, 21].

Ранее для диагностики злокачественных новообразований слизистой оболочки рта и слюнных желез проводилось исследование активности теломеразы методом оценки амплификации теломерных повторов (TRAP). Компоненты теломеразы hTR, hTRT-mRNA и TP1-mRNA были обнаружены методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (RT-PCR), в котором было определено, что обнаружение htert-mRNA может предоставить информацию, полезную при диагностике злокачественных новообразований полости рта и слюнных желез [22].

Клинический случай. Мужчина 45 лет обратился в отделение ФГБУ НМИЦ «ЦНИИС и ЧЛХ» Минздрава России с жалобами на безболезненное, медленно растущее в течение 2 лет новообразование мягкого неба справа, затрудняющее прием пищи. Объективно: параллельно альвеолярному гребню верхней челюсти справа определяется объемное образование, овальной формы, плотной консистенции, выступающее над окружающими тканями на 1—2 см. На компьютерной томографии с контрастированием выявлено образование с четкими ровными контурами и максимальными размерами 21×38 мм с признаками сдавления и деструкции прилежащей костной ткани верхней челюсти, распространяющееся в полость верхнечелюстной пазухи справа (рис. 1). Пациент был госпитализирован для оперативного лечения. Была проведена блоковая резекция новообразования. Методом тупой и острой диссекции выделена слюнная железа с патологическим образованием и удалена единым блоком, с последующей пластикой дефекта местными тканями.

Рис. 1. Компьютерная томограмма с контрастированием: визуализируется образование с четкими ровными контурами, распространяющееся в полость верхнечелюстной пазухи справа (синяя стрелка).

Образец подвергался стандартной гистологической обработке. При гистологическом исследовании препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, был выявлен опухолевый узел, состоящий из железистых клеток, формирующих разнообразные морфологические образования, включающие тубулярные, криброзные, микрокистозные и папиллярные структуры. Диагностически значимыми для ПАК были распределение клеточных скоплений в виде цепочек и периневральные инвазии, напоминающие концентрические мишенеподобные структуры вокруг нервных стволов (рис. 2, а). При большом увеличении выявлены цитологически однотипные округлой формы клетки без выраженной атипии с эозинофильной цитоплазмой и вакуолизированными ядрами. Микроскопически клеточные структуры при ПАК были сходны с АКК и ПА. Для дифференциальной диагностики проведено иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) с использованием протокола Quanto. Использовали реагенты UltraVision Quanto system («Thermo Fisher Scientific», США), включая полимерный конъюгат пероксидазы хрена (HRP). Исследование проводили с использованием установки Autostainer 360 («Thermo Fisher Scientific»; Великобритания) с мышиными моноклональными антителами к Ki-67 для определения пролиферативной активности клеток (ММ1, «Diagnostic Biosystems»), кроличьими поликлональными антителами к SOX10 («Cell Marque», США), S100 («DakoCytomation», США), P63 («Thermo Fisher Scientific», США), наличие реакции к обратной транскриптазе теломеразы исследовали при помощи антител к TRT («Abbiotec», США). Кроме того, использован метод FISH, с применением ДНК-зондов (LSP TERC/CCP3 FISH Probe Kit, «CytoTest», США). Зонд LSP TERC включает всю последовательность гена TERC и контрольную пробу центромеры 3-й хромосомы.

При ИГХИ по белку Ki-67 уровень пролиферативной активности клеток опухоли составлял 5—10% (рис. 2, б). Реакция к обратной транскриптазе TERT (рис. 2, в), Р63 (рис. 2, г), SOX10 (рис. 2, д) и S100 (рис. 2, е) была положительная.

Рис. 2. Результаты гистологического и иммуногистологического исследований.

а — периневральная инвазия, окраска гематоксилином и эозином; б — иммуногистохимическая реакция с антителами к Ki-67; в — ядерная реакция к обратной транскриптазе TERT, белкам P63 (г) и SOX10 (д); е — диффузная экспрессия белка S-100. Иммуногистохимическая реакция с фоновой окраской гематоксилином Майера, ув. 400.

При изучении амплификации TERC участка РНК в 3-й хромосоме методом FISH при ПАК амплификация по гену TERC проявлялась в виде 3—4 оранжевых сигналов (рис. 3).

Рис. 3. Амплификация по гену LSP TERC с методом FISH, ув. 1000.

Заключение

Настоящий случай зарегистрирован у 45-летнего пациента мужского пола в небной области в виде медленно растущей безболезненной массы, что отчасти не соответствует данным литературы. В обсуждаемом клиническом случае показана характерная локализация для полиморфной аденокарциномы в области мягкого неба. При гистологическом исследовании выявлена периневральная инвазия и характерный иммуногистохимический профиль опухолей клеток: низкая пролиферативная активность клеток на белок Ki-67 и положительная реакция на S100, SOX10, P63 и к обратной транскриптазе TERT. Проведенное методом FISH исследование выявило амплификацию гена TERC, что свидетельствует о злокачественном характере данного новообразования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Бабиченко И.И.

Сбор и обработка материала — Фамилья Фриас Д.Р., Большаков М.Н.

Написание текста — Фамилья Фриас Д.Р.

Редактирование — Бабиченко И.И.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Babichenko I.I.

Data collection and processing — Familia Frias D.R., Bolshakov M.N.

Text writing — Familia Frias D.R.

Editing — Babichenko I.I.