Нейроэндокринная опухоль околоушной слюнной железы с множественными асинхронными метастазами в правую лобную пазуху и кожу головы

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой обширную группу злокачественных новообразований, которые различаются по степени злокачественности и по морфологическим особенностям [1].

Анализ литературы за последние 10 лет свидетельствует о том, что НЭО в больших слюнных железах (СЖ) возникают крайне редко. Возрастной диапазон пациентов с этими опухолями варьируется от 5 лет до 91 года с медианой 64 года, причем мужчины превалируют в соотношении 2,4:1,0 [2]. Преимущественно поражаются околоушные и поднижнечелюстные СЖ, в то время как вовлечение подъязычной или малых СЖ пока остается под вопросом [3].

Чрезвычайно редко возникающие НЭО малых СЖ и подъязычной СЖ морфологически неотличимы от идентичных первичных НЭО из слизистой оболочки верхнего аэродигестивного тракта. Следует отметить, что до конца так и не ясно, из каких клеток в СЖ развиваются НЭО. Существует гипотеза, что вставочные, или полипотентные, клетки выводных протоков СЖ могут дифференцироваться в нейроэндокринные клетки. При исследовании ткани нормальной СЖ нейроэндокринные маркеры экспрессировали только нервные элементы стромы, но не клетки паренхимы [3]. В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2017 г. НЭО СЖ находятся в разделе низкодифференцированных карцином и представлены только двумя нозологическими группами: крупноклеточной нейроэндокринной карциномой (КК НЭК) и мелкоклеточной нейроэндокринной карциномой (МК НЭК) [2]. В то же время высокодифференцированные варианты НЭО СЖ в этой классификации вообще отсутствовали, хотя на практике они встречались и в литературе имеются описания отдельных наблюдений [4]. В 2022 г. в 5-м переиздании классификации ВОЗ опухолей головы и шеи произошли изменения, и теперь, кроме НЭК (neuroendocrine carcinomas, NEC), выделена также группа высокодифференцированных НЭО (neuroendocrine tumors, NET), которые в зависимости от степени злокачественности разделены на соответствующие подгруппы:

— G1: более 2 митозов на 2 мм², индекс Ki-67<20%; отсутствие некрозов;

— G2: 2—10 митозов на 2 мм², индекс Ki-67<20%, некрозы могут быть;

— G3: более 10 митозов на 2 мм², индекс Ki-67>20%, некрозы и наличие морфологически высокодифференцированных комплексов.

При этом НЭК в зависимости от своих цитоморфологических особенностей по-прежнему делятся на КК НЭК и МК НЭК [5].

Особенно сложной диагностической проблемой является определение первичности НЭО СЖ. Известно, что в околоушную СЖ могут метастазировать опухоли разных типов, в т.ч. и НЭО других локализаций. Так, A. Braun и соавт. провели ретроспективное исследование метастатических поражений околоушных СЖ за период с августа 1995 г. по январь 2021 г. [6]. По их данным, 22% всех метастазов в околоушную СЖ составили НЭК, чаще всего легких, на втором месте были карциномы кожи из клеток Меркеля, а на третьем — медуллярный рак щитовидной железы.

В качестве иллюстрации приводим следующее клиническое наблюдение.

Пациентка М., 1948 г. рождения, поступила в ФГБУ «НМИЦО» ФМБА России в феврале 2020 г. с жалобами на наличие новообразования кожи лба. Под наркозом ей была выполнена эксцизионная биопсия в объеме резекции лоскута кожи с опухолью с последующей пластикой дефекта.

Макроскопическое исследование препарата. Лоскут кожи размером 4,0×3,5 см, с подкожно-жировой клетчаткой и фрагментом надчерепного апоневроза, толщиной до 1 см (рис. 1). На расстоянии 0,8 см от нижнего края резекции располагается бугристое плотное образование без четких границ, размером 2,0×8,0 см, на разрезе белесоватого цвета.

Рис. 1. Макроскопический вид опухоли кожи лба.

Микроскопическое исследование препарата. В коже и подкожно-жировой клетчатке располагается опухоль полиморфного строения, формирующая гнездные, альвеолярные, протоковоподобные тубулярные структуры, псевдорозетки, солидные очаги, а в отдельных участках выявляются кластеры клеток, «плавающих в озерах» PAS-позитивной слизи (рис. 2). Опухолевые клетки умеренно полиморфны, некоторые — с крупными пузырьковидными ядрами с четким ядрышком или с мелкодисперсным хроматином, другие — с плотными гиперхромными ядрами. Митотическая активность: 4 митоза на 10 репрезентативных полей зрения (РПЗ) при увеличении×400. Выявляются единичные фокусы некрозов. Опухоль подрастает под эпидермис, но не прорастает в него, имеется участок инвазии опухоли в пучок поперечнополосатой мышечной ткани. По периферии опухоли и ближе к верхнему краю резекции в просвете кровеносных и лимфатических сосудов имеются опухолевые эмболы.

Рис. 2. Гистологическая характеристика опухоли.

а — субэпидермальная локализация опухолевых комплексов, эпителий, окружающий опухоль интактен, ув. 100; б — папиллярные опухолевые структуры, ув. 10); в — участок слизисто-железистого строения, ув. 200; г — опухолевые комплексы среди PAS-позитивного субстрата. PAS-реакция, ув. 200; д — структуры в виде розеток, ув. 200; е — опухолевый эмбол в просвете сосуда, ув. 400. Окраска гематоксилином и эозином.

Заключение. Высокодифференцированная НЭО кожи с лимфоваскулярной инвазией. Нельзя исключить метастатический характер процесса.

Из анамнеза было известно, что в период с 2012 по 2020 г. пациентке было проведено множество хирургических вмешательств в стационарах г. Москвы по поводу различных опухолей в области головы и шеи. Впервые, в 2010—2011 гг., пациентка отметила появление новообразования в проекции правой околоушной слюнной железы в виде подкожного узла, который периодически увеличивался после переохлаждений. После проведенного клинического осмотра (при пальпации новообразование плотно-эластичной консистенции, подвижное, размером 2,5 см), ультразвукового исследования, а также данных цитологического исследования был выставлен диагноз: «мономорфная аденома». Рекомендовано оперативное лечение в условиях стационара.

В сентябре 2012 г. в условиях хирургического стационара пациентке была выполнена операция: удаление новообразования правой околоушной СЖ. По результатам гистологического исследования операционного материала был выставлен диагноз: «Опухоль многоузелкового строения с инвазивным ростом в капсулу железы. По гистологической структуре опухоль ближе всего к ациноклеточной карциноме СЖ».

В июне 2015 г. пациентка вновь обратилась уже по поводу медленно увеличивающегося новообразования кожи лба, возникшего несколько месяцев назад. В июне 2015 г. ей было выполнено удаление образования лобной области справа, операционный материал направлен для гистологического исследования, где получено заключение: «сирингоаденома».

В марте 2019 г. у пациентки отмечен рецидив опухоли кожи лба. Она была вновь оперирована. По результатам гистологического исследования удаленного материала выставлен диагноз: «Гистологическая картина наиболее соответствует цилиндроме».

В июле 2019 г. пациентка обратилась в ФГБУ «НМИЦО» ФМБА России по поводу новообразования правой лобной пазухи (образование размером 1,5×1,6 см с инвазией в костную ткань). Выполнено удаление новообразования лобной пазухи с закрытием дефекта платиновой пластиной. При гистологическом исследовании выставлен диагноз: «Морфологическая картина злокачественной опухоли, не исключающей железистое или нейроэктодермальное происхождение. Требуется иммуногистохимическое (ИГХ) исследование». При ИГХ-исследовании была выявлена позитивная реакция клеток опухоли с цитокератином (ЦК) 8, синаптофизином, отдельные опухолевые комплексы были позитивны к S100 и CD56. ИГХ-реакция была негативной с нейрофиламентами, GFAP, ЦК5, CD45, CD99, виментином и хромогранином А. Средний индекс пролиферативной активности Ki67 составил 3%. Митотическая активность с использованием маркера митозов PHH3: 2—3 окрашенных ядра в 1 РПЗ при увеличении ×400. По результатам дополнительного ИГХ-исследования был выставлен диагноз: «Эстезионейробластома, Grade 2».

В июне 2020 г. у пациентки было диагностировано новообразование в области левого кавернозного синуса, расцененное клинически как наиболее вероятно, злокачественное новообразование, метастаз (?). Пациентке было выполнено лечение в объеме стереотаксической радиохирургии, в связи с чем морфологическое подтверждение опухолевого процесса было невозможно.

В конце 2020 г. пациентка обратилась в ФГБУ «НМИЦО» ФМБА России по поводу вновь появившейся опухоли кожи лба, и ей было выполнено хирургическое лечение.

Учитывая, что морфологическая картина опухоли была нетипичной для первичных опухолей кожи (злокачественная полиморфная опухоль, состоящая из гистологических структур разного строения, в т.ч. с наличием озер слизи с плавающими в ней кластерами клеток), а также анамнестические данные пациентки: достаточно медленный рост опухоли в течение 8 лет с распространением в разные локализации в области «голова—шея», иммунофенотип опухоли был расценен как более характерный для НЭО (положительная реакция с синаптофизином, хромогранином А, имелась очаговая позитивная реакция с ЦК7, индекс Ki67=7%). В связи с этим был произведен пересмотр всех ранее выполненных биопсийных препаратов, с выполнением дополнительных параллельных ИГХ-исследований.

В результате ИГХ-исследования было показано, что все исследованные опухоли были идентичны и по морфологическому строению, и по иммунофенотипу опухолевых клеток и соответствовали НЭО. Практически во всех препаратах имелась сосудистая инвазия.

С учетом диагностических сложностей и противоречивых диагнозов, весь собранный материал был направлен на консультацию в ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского».

Гистологическое и ИГХ-заключение: опухоли во всех исследованных препаратах, включая опухоль околоушной СЖ, удаленную в 2012 г., имеют идентичное гистологическое строение и иммунофенотип опухолевых клеток:

1. Опухоль правой околоушной СЖ представлена двумя компонентами:

— преобладает компонент, образованный округлыми, плотно упакованными и четко отграниченными друг от друга солидными комплексами разных размеров, из мелких округлых мономорфных клеток, кое-где мелкие комплексы опухоли располагаются в миксоидной ослизненной строме;

— минорный компонент опухоли представлен ветвящимися папиллярными структурами, напоминающими по строению папиллярный рак щитовидной железы.

Имеется прорастание капсулы опухоли, инвазия лимфатических сосудов. Опухоль удалена не в пределах здоровых тканей.

Образования кожи в области лба и в лобной пазухе имеют идентичное строение и иммунофенотип и являются метастазами ранее удаленной опухоли СЖ, но в каждом из них преобладает какой-то один из описанных выше компонентов. Отмечается рост опухоли в зонах резекции.

2. Результаты пересмотра готовых ИГХ-препаратов: клетки во всех представленных образцах опухоли равномерно экспрессируют синаптофизин (рис. 3, а), неравномерно — хромогранин А (рис. 3 б) и CD56, положительная реакция с ЦК широкого спектра (клон АЕ1/АЕ3), ЦК8 (рис. 3 в), неравномерная (в 30—50% клеток) — с ЦК7 (рис. 3, г). Отсутствует реакция с ЦК5/6 и 20, а также с p63, GFAP, S100, CD99, виментином, актином гладких мышц, общим лейкоцитарным антигеном (ОЛА). Индекс Ki-67 варьирует от 8% (максимальное значение 12%) в первичной опухоли (2012 г.) (рис. 3, д) до 11,5—14,0% в образованиях кожи лба и лобной пазухи (2019 и 2020 гг.). Число митозов, определенное с помощью маркера PHH3, составило 13 на 10 РПЗ при увеличении ×400.

Рис. 3. Иммуногистохимический профиль опухоли.

а — неравномерная экспрессия цитокератина 7, ув. 125; б — экспрессия цитокератина 8, ув. 125; в — экспрессия хромогранина А в большинстве опухолевых клеток, ув. 125; г — экспрессия синптофизина в клетках опухоли, ув. 250; д — экспрессия INSM-1 в ядрах опухолевых клеток, ув. 125; е — экспрессия Ki-67, ув. 125. ИГХ-реакция.

Дополнительное ИГХ-исследование первичной опухоли и образования на коже лба: положительная реакция с новым ядерным маркером нейроэндокринной дифференцировки INSM-1, неравномерно выраженная, в ядрах 15—30% клеток опухоли (см. рис. 3, е). В клетках опухоли отсутствует клинически значимая экспрессия рецепторов к соматостатину 2-го и 5-го типа: рецепторы к соматостатину 2-го типа выявляются в виде «пятен» в небольших группах опухолевых клеток или в отдельных клетках, не более 10% клеток (1+, отрицательно), экспрессия рецепторов к соматостатину 5-го типа отсутствует.

На основании результатов проведенных исследований сделан вывод о том, что особенности иммунофенотипа опухоли соответствуют высокодифференцированной НЭО СЖ по пролиферативной активности опухолевых клеток аналогичной НЭО Grade 2 пищеварительного тракта. Имеются метастазы в кожу лба и лобную пазуху. По совокупности особенностей гистологического строения опухоли и иммунофенотипа опухолевых клеток, данных в пользу нейроэндокринной карциномы Меркеля из клеток кожи или мелкоклеточной нейроэндокринной карциномы слюнной железы (которая, по данным литературы, встречается в СЖ) не получено.

Таким образом, исключительная редкость возникновения опухолей нейроэндокринной природы в больших СЖ требует тщательного исследования подобных новообразований и проведения дифференциальной диагностики как с другими первичными опухолями СЖ, так и с метастатическим поражением из первичных опухолей других локализаций, в особенности из опухолей легкого, кожи, щитовидной железы. ИГХ-исследование остается наиболее эффективным методом диагностики опухолей нейроэндокринной природы. В сложных случаях при метастатическом и/или продолженном росте опухоли, чтобы избежать диагностических ошибок, важно проводить сравнительное исследование морфологии и иммунофенотипа всех операционных и диагностических образцов и первичной опухоли, и метастазов. Представленный клинический случай, наглядно демонстрирует, как метастазы НЭО СЖ могут имитировать другие первичные опухоли в области «голова—шея». Поэтому важными исходными опорными диагностическими критериями по-прежнему остаются тщательный сбор и анализ анамнеза пациентов и применение информативных методов визуализации (ультразвуковое исследование, рентгенография, магнитно-резонансная томография) с последующим анализом всех имеющихся данных, включая морфологические исследования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Гуревич Л.Е., Сапегина О.А.

Сбор и обработка материала — Сапегина О.А., Бахтин А.А.

Написание текста — Сапегина О.А., Гуревич Л.Е., Бондаренко Е.В.

Редактирование — Гуревич Л.Е., Бахтин А.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.