Ведущая роль микрофлоры микробных биопленок в этиологии воспалительных заболеваний пародонта сегодня принята во всем мире. Наряду с этим снижающаяся лечебная эффективность многих антимикробных препаратов дает основание для критической оценки принятой точки зрения. В частности, и развитие воспаления, и его последующую хронизацию и волнообразный характер течения пародонтита недостаточно сводить только к интенсивности и видовому разнообразию бактериальной колонизации. Исходное состояние механизмов общей и местной защиты макроорганизма играет в большинстве случаев очень значимую, если не главную роль как на этапе запуска воспалительного ответа, так и в процессе его течения, а также влияет на эффективность лечебных вмешательств [1—11].
Само понятие нормы по отношению к состоянию тканей пародонта отражает адекватное соотношение тканевой защиты и постоянно присутствующей обильной и многообразной микробиоты [1, 2]. Нарушение указанного равновесия при несущественном количественном изменении микробных скоплений проявляется в виде воспалительной реакции разной интенсивности и клинически видимых структурных повреждениях пародонтальных тканей и свидетельствует о необходимости искусственного повышения защитного иммунного потенциала.
В 2011 г. ученые Брюс Бетлер и Жюль Хоффман получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие механизма действия образраспознающих рецепторов (pattern recognition receptors, PRR). Эти достижения углубили понимание совместного функционирования врожденного и адаптивного иммунитета в плане защиты организма и открыли новые перспективы в лечении инфекций, онкологических и воспалительных заболеваний.
В настоящее время уточнены новые механизмы иммунной защиты, такие, как распознавание иммунными клетками антигенных структур бактерий, участие и роль в этом процессе tall-, NOD (the nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors)- и ряда других сигнальных образраспознающих рецепторов. NOD-подобные рецепторы опосредуют иммунные ответы клеток периодонтальной связки против пародонтопатогенов [3.
NOD1- и NOD2-рецепторы экспрессируются во всех эпителиальных и мезотелиальных клетках тканей полости рта и в том числе в фибробластах периодонтальной связки [3]. Эти результаты позволили выявить принципиально новые свойства периодонтальной связки: не только как поддерживающую и амортизационную функции, но и как продуцента медиаторов воспаления, которые активируются посредством образраспознающих рецепторов. В фибробластах десны человека рецепторы NOD1 и NOD2 сильно экспрессированы у пациентов с пародонтитом, и их агонисты (например, мурамилдипептид) могут увеличивать продукцию интерлейкина 1, интерлейкина 6, интерлейкина 8, трансформирующего фактора β, а также β-дефенсинов [4, 5], т.е. усиливать иммунный ответ.
Очевидно, что проблема поиска и правильного применения иммуномодулирующих препаратов, стимулирующих собственный ответ организма на микробную агрессию при лечении тяжелых форм пародонтита, остается крайне актуальной.
Одним из инструментов управления системой врожденного иммунитета могут быть иммуномодуляторы микробного происхождения и их синтетические аналоги, так как они содержат патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs), распознавание которых специализированными рецепторами клеток врожденного иммунитета ведет к активации этой системы [7—10].
Новый иммуномодулирующий препарат на основе композиции мурамилпептидов обнаружил свойства активирования показателей врожденного иммунитета как через повышение функциональной активности естественных киллеров, так и путем стимулирования образования альфа-дефензинов — антимикробных пептидов нейтрофилов, активируя клеточный и гуморальный иммунитет. Комплекс мурамилпептидов реализует свое действие за счет связывания внутриклеточных рецепторов NOD2 и NOD1 моноцитов и макрофагов. Поскольку препарат не действует непосредственно на микроорганизмы, это исключает возможность формирования лекарственной устойчивости, что в настоящее время является одной из самых серьезных проблем не только в стоматологии, но и в медицине вообще.
Анализ вышеизложенной информации обосновал цели настоящего исследования: изучить возможность повышения эффективности лечения хронического генерализованного пародонтита за счет включения в лечебный комплекс нового иммуномодулирующего препарата на основе композиции мурамилпептидов.
Материал и методы
В исследование были включены 40 пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом тяжелой степени.
Критериями исключения пациентов из исследования были:
1. Наличие острых или находящихся в стадии обострения хронических инфекционных заболеваний (включая СПИД, гепатит В и С, сифилис, туберкулез); сахарный диабет; аутоиммунные заболевания; онкологические заболевания; сердечно-сосудистые заболевания; заболевания крови и кроветворных органов; длительная гормональная терапия кортикостероидами; беременность и кормление грудью; психические заболевания, а также проявления инфекционных заболеваний на момент осмотра.
2. Пациенты с отягощенным аллергологическим анамнезом.
Пациенты в возрасте от 25 до 50 лет с генерализованным пародонтитом без тяжелых соматических заболеваний в анамнезе были рандомизированы в две равные группы: основную и контрольную. Мы намеренно не применяли градацию пациентов по возрастным и гендерным группам, поскольку в целях последующей статистической обработки в соответствии с требованиями количественного формирования групп наблюдения это потребовало бы очень большого количества пациентов, что сделало бы невыполнимой работу в рамках одного исследования.
В основной группе пациентам проводилось снятие зубных отложений с помощью ультразвукового аппарата и полирование поверхностей корней зубов с помощью пародонтальных боров, а также обучение правилам гигиены рта с последующим трехкратным контролем. В течение первой недели контроль гигиены осуществлялся 1 раз в 3 дня, затем — 1 раз в неделю. В случаях недостаточно эффективного ухода за полостью рта обучение и контроль гигиены продлевали на протяжении следующей недели. После этого удавалось у всех пациентов добиться идеального уровня гигиены рта. Кроме этого, пациентам основной группы назначали внутримышечные инъекции препарата на основе композиции мурамилпептидов по схеме: 5 внутримышечных инъекций в дозе 200 мкг в течение 5 дней, 1 инъекция в день. В контрольной группе пациентам проводили обучение правилам гигиены рта, снятие зубных отложений, полирование поверхностей корней зубов.
Клиническое обследование пациентов контролировали с помощью пародонтологических индексов: индекса кровоточивости Мюлемана в модификации Cowell (1975), индекса РМА в модификации Parma (1960), а также с помощью определения индекса зубного налета Sillness-Loe (1963).
Пациенты молодого и среднего возраста от 25 до 50 лет были отобраны потому, что у них наблюдалось особо быстрое прогрессирование воспалительно-деструктивного процесса, что до принятия новой Международной классификации заболеваний пародонта 2018 года обозначалось как «быстропрогрессирующий пародонтит», который относился к разряду агрессивных форм поражения пародонта. Такое течение заболевания, как правило, встречалось только у лиц с серьезными нарушениями механизмов общей и местной защиты, то есть с иммунными нарушениями.
В данной работе мы намеренно не приводим результаты иммунологических и микробиологических лабораторных исследований. Поскольку такая форма поражения гипотетически наблюдается при серьезных иммунных нарушениях, то, если данный препарат действительно обладает иммунокорригирующими свойствами, то и эффект его применения в первую очередь скажется на клинических проявлениях, к которым и относится интенсивность воспалительной реакции.
Контроль уровня гигиены мы также применяли намеренно — как и предварительное обучение правилам гигиенического ухода с последующим трехкратным контролем на протяжении двух недель. Только в этом случае имеется возможность наблюдать, реально ли препарат повышает резистентность тканей к увеличивающимся микробным скоплениям при глубоких пародонтальных карманах.
Математическая и статистическая обработка экспериментальных данных проводилась в электронных таблицах Excel офисного пакета Microsoft с использованием встроенных стандартных математических и статистических подпрограмм. Статистическая обработка результатов исследования заключалась в оценке стандартного отклонения исследуемых показателей от средних значений в рамках гипотезы о нормальном распределении экспериментальных результатов.
Согласно проведенным оценкам, для всех наблюдаемых показателей p лежит в интервале 0,01<p<0,05. Поскольку в этой предметной области уровень значимости p<0,05 считается достаточным для того, чтобы отвергнуть нулевую гипотезу, следует признать различия достоверными.
Критериями успешного лечения пародонтита считали:
1. Снижение клинических индексов, демонстрацию отсутствия визуальных признаков воспаления гиперемии, отека десны, снижение кровоточивости десны при зондировании (при определении индекса Мюлемана).
Результаты и обсуждение
Индекс Мюлемана в начале лечения был одинаково максимальным у обеих групп и составлял 3,0. На 7-й день после начала лечения индекс Мюлемана уменьшился в основной группе более чем в 2 раза: с 3,0 до 1,4±0,5, в то время как в контрольной группе индекс кровоточивости снизился с 3,0 до 1,8±0,7. На 21-е сутки в основной группе также наблюдалась более значительное уменьшение кровоточивости: индекс Мюлемана снизился до 0,4±0,1, а в контрольной группе до 1,2±0,6.
Динамика индекса РМА, который был практически одинаков у обеих групп в начале лечения, также демонстрирует более значительную ликвидацию воспаления у пациентов в основной группе: индекс РМА в основной группе на 7-й день снизился с 82,4 до 42,8%, а в контрольной группе — с 80 до 46,5%. На 21-й день воспаление в основной группе продолжало снижаться более интенсивно: в основной группе индекс РМА составил 21,9%, в то время как в контрольной группе этот показатель остался довольно высоким и составил 35,5%.
Заключение
В группе с применением нового препарата на основе композиции мурамилпептидов мы наблюдали значительное снижение клинических проявлений воспаления в тканях пародонта. Это может свидетельствовать о восстановлении собственных защитных возможностей организма при пародонтите тяжелой степени и доказывает наличие в основной группе более активного участия процессов врожденного иммунитета периодонтальных структур, на которые воздействует иммуномодулирующий препарат.
С помощью применения иммуномодулирующего препарата на основе композиции мурамилпептидов при хроническом генерализованном пародонтите можно мобилизовать внутренние резервы самого организма, повысив его резистентность, тем самым воздействуя на механизмы врожденного иммунитета, и отказаться от применения сильнодействующих и токсичных антимикробных препаратов и/или антибиотиков (или снизить их дозы).
Авторы заявляют об отсутсвии конфликта интересов.