В клинической практике челюстно-лицевых хирургов и хирургов-стоматологов встречаются пациенты с полостными образованиями больших размеров, диагностика и лечение которых представляют определенные сложности. Особое место среди таких заболеваний занимают эпителиальные образования с кератинизацией, обозначаемые ранее общим термином «одонтогенная кератокиста» (OKC).

OKC гистологически делятся на 2 вида: ортокератозные и паракератозные [1—6]. Считается, что паракератозные одонтогенные кисты являются одним из вариантов OKC, однако в 2005 г. ВОЗ введен термин «кератокистозная одонтогенная опухоль» для обозначения паракератозных вариантов кератокист ввиду их уникальной гистопатологии [7, 8]. Ортокератозные одонтогенные кисты (OOC) выделяются в самостоятельное образование так же, как и кератокистозные одонтогенные опухоли с преобладанием паракератоза (KCOT) [6, 9—11]. Двойственная природа «кератокист», имеющих клинико-патологические особенности кист и доброкачественных опухолей, требует более детального изучения на клеточном и молекулярном уровнях [9, 12, 13].

В группе кератокистозных опухолей определяются наиболее высокие показатели рецидивов (2,5—62,5%) [14]. Возможной причиной рецидива является «агрессивность» опухолевой ткани, обусловленная высокой фибринолитической активностью ее коллагеназы, а также пролиферацией клеток эпителия, инфильтрацией мягких тканей, видом кератинизации [15].

В отделении амбулаторной хирургической стоматологии ЦНИИСиЧЛХ прошли лечение по поводу кератокистозных образований челюстных костей 56 пациентов в возрасте от 16 до 86 лет. В результате гистологического анализа выявлено 22 (39%) KCOT и 34 (61%) OOC.

«Кератокисты» часто характеризуются бессимптомным течением, так как растут медленно, в течение многих месяцев или даже лет, и впервые случайно определяются на рентгенограмме при обращении пациента за терапевтическим или ортопедическим лечением [16]. «Кератокисты» на рентгенограмме имеют вид разряжения костной ткани значительного размера с четкими контурами, распространяющегося на тело, угол и ветвь нижней челюсти [17]. В результате проведенного нами анализа рентгенологических изображений кератокист выделено 3 рентгенологических типа костных полостей: однокамерная (унилокулярная) с четкими ровными контурами, многокамерная (мультилокулярная) и дольчатая, имеющая 1 полость, но неровный волнистый рельеф [18].

Совместно с отделением патоморфологии ЦНИИСи ЧЛХ нами для планирования тактики и сроков послеоперационного и диспансерного наблюдения решалась задача определения характера роста и особенностей инвазии паракератозных и ортокератозных кератокист на основании иммуногистохимического (ИГХ) исследования индекса пролиферации (ИП) Ki-67 и металлопротеиназы-9 (ММР-9). В качестве индикатора пролиферативной активности одонтогенных кист и опухолей использовали ИП Ki-67, который определяли долей интенсивно окрашенных ядер при учете 300 клеток, выраженной в процентах [19]. Интенсивность ИГХ реакции с MMP-9 оценивали так: 0 — отсутствие коричневых гранул в цитоплазме клеток; 1 — наличие отдельных мелких гранул в цитоплазме единичных эпителиоцитов; 2 — распределение гранул в более чем 50% эпителиоцитов. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы STATISTICA 6.0. Данные представляли в виде М±s, где s — средне-квадратичное отклонение.

OOC (рис. 1)

При ИГХ-исследовании экспрессии белка Ki-67 OOC характеризовались преимущественной пролиферацией клеток в базальном слое 19,5±14,0% с интервалом 4—43% и слабой пролиферацией клеток парабазальной области 3,2±5,4% с интервалом 0—14% (рис. 3).

Для KCOT типична умеренная пролиферация в базальном клеточном слое 9,9±15,4% с интервалом 1—44%; при этом большая часть пролиферирующих клеток располагалась в парабазальной клеточной области 28,0±8,4% с интервалом 18—43% (рис. 4).

В настоящем исследовании выявлены достоверные различия пролиферативной активности клеток базального слоя между KCOT и OOC. Максимальной пролиферативной активностью базального слоя клеток обладает OOC; максимальная пролиферативная активность парабазального клеточного слоя выявлена у KCOT.

ММ-9 в цитоплазме опухолевых клеток имела вид мелких или крупных гранул, при этом отмечалась разная интенсивность окрашивания продуктами ДАБ реакции (3,3-диаминобензидин), что позволяло получать специфическую коричневую окраску. Выявлена слабая (1 балл) ИГХ-реакция (рис. 5)

Выраженная (2 балла) ИГХ-реакция определялась в эпителии базального и парабазального клеточных слоев KCOT с антителами к белку MMP-9 (рис. 6).

Наименьший уровень экспрессии MMP-9 отмечен в OOC (0,4±0,5 у.е. с интервалом от 0 до 1 у.е.). В KCOT уровень экспрессии MMP-9 выше почти в 3 раза (1,1±0,9 у.е. с интервалом от 0 до 2 у.е.).

Приводим клинические примеры.

Клинический пример 1. Пациент К., 1978 г. рождения. Направлен в ЦНИИСиЧЛХ врачом-стоматологом для консультации по поводу образования в нижней челюсти (НЧ), случайно выявленного при рентгенологическом обследовании (ортопантомография) — рис. 7.

По данным клинического и рентгенологического исследования поставлен предварительный диагноз: кератокиста НЧ слева. Проведена операция по удалению образования НЧ по типу декомпрессии с расширенной биопсией. Гистологический ответ: OOC. Результаты ИГХ-исследования: Ki-67 в базальном слое — 33%, в парабазальном — 0%, показатель ММP-9 — 0. В участке костной ткани определяется кистовидная полость с частично дегенеративно-измененными костными структурами.

На контрольной рентгенограмме после завершения лечения костная полость выполнена новообразованной костной тканью (рис. 8).

Клинический пример 2. Пациент Е., 1983 г. рождения. При терапевтическом лечении зубов 3.6 и 3.7 случайно выявлено полостное образование в области НЧ слева. В анамнезе: ранее проводилось оперативное вмешательство по поводу кисты в области тела НЧ справа на уровне зубов 4.6 и 4.7. Направлен из стоматологической поликлиники по месту жительства (Калуга) в ЦНИИСиЧЛХ.

На момент осмотра жалоб нет. Конфигурация лица не изменена, открывание рта — свободное. Слизистая оболочка полости рта — без видимых патологических изменений, пальпация ретромолярной области слева безболезненна. Проведена ортопантомография (рис. 9).

На основании клинико-рентгенологического обследования поставлен предварительный диагноз: кератокиста. Проведена операция удаления опухолевой ткани с расширенной биопсией. Гистологический ответ: KCOT. Костная ткань без особенностей. Результаты ИГХ-исследования: Ki-67 опухолевого образования в базальном слое — 2%, в парабазальном — 18%, показатель ММP-9 — 2.

Лечение завершено через 8 мес. Костная ткань в области оперативного вмешательства полностью восстановлена. В период диспансерного наблюдения через 1 год и 7 мес у пациента появились жалобы на болевые ощущения в области зубов 4.5 и 4.6. При последнем рентгенологическом исследовании выявлен очаг деструкции кости в зоне ранее проведенного оперативного вмешательства в области НЧ справа на уровне зубов 4.6 и 4.7 (рис. 10).

Проведена лечебно-диагностическая операция с удалением опухолевой ткани и дальнейшим ведением полости под йодоформной турундой. Гистологический ответ: KCOT (рецидив). Результаты ИГХ-исследования: Ki-67 опухолевого образования в базальном слое — 2%, в парабазальном — 34%, показатель ММP-9 — 2.

Пациент находится под диспансерным наблюдением.

Таким образом, в исследовании по ИГХ-показателям Ki-67 и MMP-9 выявлены различия между паракератозными и ортокератозными кистами, возможно, объясняющие агрессивное клиническое течение и вероятность рецидивов первых и отсутствие склонности к рецидивированию вторых. Высокая экспрессия белка Ki-67 и ММР-9 в KCOT может объяснить такие их характеристики, как быстрый рост и рецидивы после радикального удаления. С клинической точки зрения новообразования с более высокой экспрессией ММР-9 имеют более агрессивное течение, и данный показатель может быть использован как прогностический маркер дальнейшего клинического течения одонтогенных новообразований.

Наш клинический опыт свидетельствует о возможности щадящего хирургического лечения пациентов с кератокистозными опухолями методом удаления опухоли в пределах здоровых тканей с расширенной биопсией. Следует иметь в виду, что в случае KCOT опухолевая ткань должна быть удалена, так как она выделяет факторы агрессивности, вызывающие костную резорбцию. И, поскольку невозможно дифференцировать KCOT с OOC в процессе оперативного вмешательства, мы считаем необходимым удаление мягкотканного компонента в полном объеме во всех случаях. При гистологическом исследовании костной ткани из зоны опухолевого образования очагов прорастания не определялось. Восстановление костной ткани происходит в полном объеме за счет аппозиционного роста кости, что мы наблюдаем при контрольной рентгенографии, которая проводится в процессе лечения (каждые 3 мес) и после его завершения (1 раз в год).

Принимая во внимание полученные данные, считаем необходимым более длительное диспансерное наблюдение за пациентами с кератокистозной одонтогенной опухолью (KCOT) для раннего выявления возможного рецидива заболевания. Срок диспансерного наблюдения пациентов с OOC должен составлять 3 года, а с KCOT — не менее 5 лет.