Эпилепсия и беременность: факторы риска акушерских и перинатальных осложнений

Эпилепсия — одно из наиболее распространенных тяжелых неврологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста [1, 2]. Ведение беременности у таких пациенток представляет собой сложную медико-социальную проблему, находящуюся на стыке неврологии и акушерства [3, 4]. Несмотря на существующие рекомендации, вопросы прогнозирования течения заболевания, оптимизации терапии и минимизации осложнений для матери и плода остаются предметом дискуссий. Особую актуальность приобретают исследования, направленные на выявление факторов, ассоциированных с благоприятным исходом беременности, — характер и частоту приступов, приверженность терапии и рациональный выбор противоэпилептических препаратов (ПЭП) [1, 5, 6].

Цель исследования — определение исходных факторов, ассоциированных с возникновением эпилептических приступов во время беременности, и оценка связи моно- и политерапии с отдельными акушерскими и перинатальными осложнениями.

Настоящая работа представляет собой проспективное когортное исследование, выполненное на базе ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. акад. В.И. Краснопольского» (МОНИИАГ) в период с 2017 по 2024 г.

Критерии включения: беременные с различными формами фокальной и генерализованной эпилепсии в соответствии с классификацией Международной противоэпилептической лиги (ILAE, 2017), включая идиопатические генерализованные эпилепсии (ИГЭ) и фокальные эпилепсии неустановленной этиологии.

Критерии исключения: симптоматическая эпилепсия, эпилептический статус, некорригируемые психические заболевания, тяжелые декомпенсированные соматические заболевания, многоплодная беременность, резус-сенсибилизация.

За период с 2017 по 2024 г. в МОНИИАГ наблюдались 382 беременные с эпилепсией. Были сформированы 3 группы: 1-я группа (n=178) с активной эпилепсией — наблюдались приступы во время беременности; 2-я группа (n=120) с медикаментозной ремиссией — отсутствием приступов на фоне применения ПЭП в течение беременности); 3-я группа (n=84) с эпилепсией в стадии разрешения — в отсутствие приступов без приема ПЭП ≥10 лет до наступления беременности и во время нее.

Всем пациенткам проводились следующие исследования:

— клинико-анамнестическое обследование с оценкой длительности заболевания, частоты и типа приступов, характера противоэпилептической терапии на прегравидарном этапе;

— оценка приверженности лечению по шкале Мориски—Грин (4 балла — высокая приверженность, 0—3 балла — низкая);

— мониторинг динамики противоэпилептической терапии (режим моно-/политерапии, тип ПЭП, дозировки) по триместрам;

— стандартное обследование согласно клиническим рекомендациям Всероссийского общества неврологов;

— оценка антропометрических показателей новорожденных по стандартам INTERGROWTH-21.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программного обеспечения SPSS 27.0.0 (IBM, США) и Python v.3.0 (библиотека Seaborn).

Описательная статистика количественных признаков представлена медианами и квартилями (в формате Me [Q₁; Q₃]). Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными частотами, рассчитаны 95% доверительные интервалы (ДИ) для относительных частот.

Для сравнения несвязанных групп по количественным признакам применяли тест Манна—Уитни, по качественным признакам — тест χ² Пирсона (при ожидаемых частотах >5), двусторонний точный критерий Фишера (ТКФ₂). Критическим уровнем статистической значимости (p₀) считали 0,05.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом МОНИИАГ. Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Данные об особенностях течения эпилепсии у обследованных пациенток представлены в табл. 1.

Таблица 1. Исходные характеристики пациенток обследованных групп, абс. (%), (95% ДИ)

В группах активной эпилепсии и медикаментозной ремиссии большинство пациенток имели длительность заболевания от 5 до 10 лет, в то время как в группе эпилепсии в стадии разрешения — более 10 лет. Необходимо отметить, что в группу активной эпилепсии были включены 4 пациентки, у которых эпилепсия была впервые выявлена только в период беременности.

Своевременные диагностика и начало лечения заболевания реже наблюдались в группе активной эпилепсии.

Частые приступы наблюдались только в группе активной эпилепсии, при этом преобладающей частотой приступов в этой группе являлась средняя, а в остальных группах чаще всего отмечались редкие приступы. Приступы в течение 1 года до беременности в группе активной эпилепсии наблюдались чаще, чем в группе медикаментозной ремиссии, а в группе эпилепсии в стадии разрешения они отсутствовали.

Оценка приверженности к терапии. Анкетирование по шкале Мориски—Грин выявило критически низкий уровень приверженности в группе с активной эпилепсией (см. табл. 1). Абсолютную приверженность к лечению (4 балла) продемонстрировали лишь 47,8% (n=85) пациенток группы активной эпилепсии. В группах медикаментозной ремиссии и эпилепсии в стадии разрешения (в последней группе оценивалась приверженность к получаемой ранее, до достижения ремиссии, терапии) этот показатель был выше. Основными причинами отсутствия приверженности пациенток в группе активной эпилепсии являлись недостаточная информированность о заболевании и социально-экономические факторы.

Динамика и структура противоэпилептической терапии во время беременности. Данные о структуре терапии были доступны у 168 пациенток с активной эпилепсией и 115 — с медикаментозной ремиссией (94,4 и 95,8% соответственно от общего количества наблюдений в указанных группах). На всех этапах (прегравидарный и все триместры беременности) частота политерапии в группе активной эпилепсии была выше, чем в группе медикаментозной ремиссии (табл. 2).

Таблица 2.Структура противоэпилептической терапии в обследованных группах, абс. (%), (95% ДИ)

Примечание.* — частота выше в группе активной эпилепсии; ** — частота выше в группе медикаментозной ремиссии.

В структуре терапии в группах активной эпилепсии и медикаментозной ремиссии применялись как «базовые», «старые», так и «новые» ПЭП, исходное соотношение которых было сопоставимым как между группами в каждой точке наблюдения, так и в каждой группе в динамике (табл. 3), частоты применения видов ПЭП приведены вне зависимости от того, получала ли каждая пациентка поли- или монотерапию. Реже всего назначались «старые» ПЭП на всех этапах наблюдения пациенток, в то время как «базовые» и «новые» ПЭП назначались с сопоставимой частотой.

Таблица 3.Структура применения ПЭП в обследованных группах, абс. (%), (95% ДИ)

К III триместру в 1-й группе отмечался рост доли «новых» ПЭП в структуре политерапии до 90%, что было обусловлено добавлением второго препарата. Кроме того, выявлено, что референсные (оригинальные) ПЭП чаще применялись во 2-й группе — у 63 (54,7%) из 115 пациенток против 59 (35,3%) из 168 пациенток; p=0,001 (ТКФ₂).

Динамика дозировок ПЭП различалась между группами пациенток, получавших медикаментозную терапию. В группе активной эпилепсии зафиксировано увеличение суммарной суточной дозы ПЭП к III триместру в 1,5 раза, тогда как в группе медикаментозной ремиссии дозировки ПЭП претерпевали минимальные изменения (табл. 4).

Таблица 4. Сравнительная динамика противоэпилептической терапии у пациенток 1-й и 2-й групп

В табл. 5 приведены дозировки ПЭП (моно- и политерапия). Статистически значимые различия в дозировках ПЭП между группами пациенток с активной эпилепсией и медикаментозной ремиссией отмечались лишь для отдельных препаратов и зависели от срока наблюдения.

Таблица 5.Дозировки применения противоэпилептических препаратов (моно- и политерапия) по триместрам беременности в 1-й и 2-й группах (Me [Q₁; Q₃])

Исходно статистически значимые различия были выявлены для топирамата и леветирацетама, тогда как для остальных препаратов статистически значимые различия отсутствовали.

В I триместре статистически значимые различия сохранялись для вальпроевой кислоты, карбамазепина, ламотриджина и топирамата. Для остальных препаратов различия не выявлены.

Во II триместре статистически значимые различия выявлены только для ламотриджина, тогда как дозировки остальных препаратов между группами не различались.

В III триместре статистически значимые различия сохранялись исключительно для ламотриджина. Для всех остальных препаратов статистически значимых различий между группами не отмечено.

Таким образом, наиболее устойчивые межгрупповые различия в дозировках на протяжении беременности были характерны для ламотриджина, что согласуется с данными о необходимости коррекции его дозы во время беременности, тогда как для большинства других ПЭП статистически значимых различий в дозах между пациентками с активной эпилепсией и медикаментозной ремиссией не выявлено.

При анализе дозировок ПЭП у пациенток, получавших монотерапию, выявлено, что дозы ламотриджина были также выше в группе активной эпилепсии в III триместре. Для леветирацетама были выше исходные дозы в группе медикаментозной ремиссии, однако в течение беременности различия нивелировались за счет титрования дозы препарата в группе активной эпилепсии. По остальным препаратам межгрупповых различий во всех точках наблюдения не выявлено.

Влияние политерапии на акушерские и перинатальные осложнения. Анализ ассоциации типа терапии — поли- и монотерапии — с акушерскими исходами приведен в табл. 6, при этом проанализирована общая группа пациенток, получавших терапию во время беременности (т.е. группы активной эпилепсии и медикаментозной ремиссии), у которых были доступны данные об акушерских исходах.

Таблица 6. Ассоциация типа терапии — поли- и монотерапии с акушерскими исходами (все пациентки)

Проведенный анализ показал, что назначение политерапии во время беременности ассоциировано с увеличением частоты абдоминального родоразрешения и наличием хронической гипоксии плода, но не ассоциировано с рождением ребенка, маловесного для соответствующего гестационного возраста.

Результаты настоящего исследования согласуются с данными литературы, подтверждая, что основой благоприятного исхода беременности у женщин с эпилепсией является достижение стойкой ремиссии на фоне монотерапии на прегравидарном этапе [7—11]. Низкая приверженность лечению, особенно у пациенток с активными приступами, и необоснованная коррекция терапии в I триместре приводят к последующей необходимости назначения политерапии, что ассоциировано с повышением частоты абдоминального родоразрешения, хронической гипоксии плода и рождением маловесных детей [12—14].

Выявленная нами ассоциация политерапии с осложнениями беременности, особенно при ее назначении в критические периоды плацентации, может подчеркивать сложный характер причинно-следственных взаимоотношений указанных факторов. С одной стороны, политерапия служит маркером тяжелого течения эпилепсии, а с другой — может усугублять риск развития осложнений у плода, обусловленных фармакологическими эффектами и межлекарственным взаимодействием [13, 15, 16]. Установленные в настоящем исследовании ассоциации получены в рамках однофакторного сравнительного анализа; для подтверждения независимого предикторного значения политерапии и других выявленных факторов необходимо проведение многофакторного регрессионного анализа с учетом тяжести эпилепсии (частота и тип приступов), длительности заболевания, приверженности лечению и других существующих обстоятельств. Тем не менее полученные данные указывают на необходимость особо тщательного мониторинга состояния плода при вынужденном назначении политерапии и подчеркивают важность достижения стойкой ремиссии в режиме монотерапии на прегравидарном этапе [17, 18].

Тенденция к переходу на применение современных ПЭП (леветирацетам, ламотриджин) и к сокращению применения высокотератогенных препаратов — вальпроатов — соответствует мировым трендам. Однако, как показывают наши данные и работы других авторов [17, 19], в ряде регионов сохраняется низкая осведомленность пациенток и недостаточная готовность врачей к своевременной коррекции терапии на прегравидарном этапе.

Полученные данные указывают на необходимость разработки и внедрения клинических алгоритмов ведения беременных с эпилепсией и образовательных программ для врачей первичного звена (акушеров-гинекологов женских консультаций) по вопросам безопасности ПЭП и риска необоснованной коррекции терапии во время беременности.

Основными направлениями оптимизации ведения беременных с эпилепсией остаются следующие: прегравидарное консультирование, поддержание монотерапии в адекватной дозе, при политерапии — тщательный мониторинг в связи с повышенным риском развития осложнений, повышение приверженности лечению и внедрение мультидисциплинарного подхода с участием неврологов, неонатологов и акушеров-гинекологов.

По результатам проведенного исследования можно сделать следующие выводы.

1. Факторами, ассоциированными с наличием активной эпилепсии во время беременности, являются длительность эпилепсии, своевременное начало противоэпилептической терапии, частота приступов и их наличие в течение 1 года до наступления беременности, а также фактор приверженности к лечению.

2. Фактором, ассоциированным с наличием перинатальных осложнений у пациенток, получающих медикаментозную терапию, является назначение политерапии во время беременности, которая зачастую требуется в связи с низкой приверженностью к лечению на прегравидарном этапе.

3. Критически важными направлениями оптимизации исходов беременности у женщин с эпилепсией остаются прегравидарное консультирование, мультидисциплинарный подход с участием неврологов, акушеров-гинекологов и неонатологов, устранение дезинформации среди пациенток и врачей о рисках неконтролируемого течения эпилепсии.

4. «Золотым стандартом» ведения пациенток с эпилепсией на прегравидарном этапе остается монотерапия с приемом минимальной эффективной дозы.

5. Полученные данные указывают на необходимость разработки и внедрения клинических алгоритмов ведения беременных с эпилепсией и образовательных программ для врачей первичного звена (акушеров-гинекологов женских консультаций) по вопросам безопасности ПЭП и риска необоснованной коррекции терапии во время беременности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ефимкова Е.Б., Шмаков Р.Г.

Сбор и обработка материала — Ефимкова Е.Б., Дулаева Е.В., Шакая М.Н.

Статистическая обработка данных — Ефимкова Е.Б.

Написание текста — Ефимкова Е.Б.

Редактирование — Власов П.Н., Шмаков Р.Г.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Efimkova E.B., Shmakov R.G.

Data collection and processing — Efimkova E.B., Dulaeva E.V., Shakaya M.N.

Statistical processing of the data — Efimkova E.B.

Text writing — Efimkova E.B.

Editing — Vlasov P.N., Shmakov R.G.