Relationship between adipocytes and androgens — the cause of comorbidities in women with polycystic ovary syndrome

Zaidieva Ya.Z.; Balan V.E.; Tsar’kova A.V.

doi:https://doi.org/10.17116/rosakush20232306125

Введение

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) представляет собой сложное эндокринное заболевание, характеризующееся олиго- и ановуляцией, гиперандрогенией и поликистозной морфологией яичников, выявляемой при ультразвуковом исследовании (УЗИ). Нередко СПЯ сопровождается нарушениями углеводного и липидного обмена, а также дисбалансом медиаторов воспаления, что обусловливает повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1—3]. Гиперандрогения встречается у 70—80% женщин с СПЯ. Избыточная масса тела, ожирение и резистентность к инсулину также обнаруживаются примерно у 70% женщин с этим заболеванием [4—7]. Количество и распределение жировой ткани, а также механизмы преимущественного накопления висцерального жира у женщин с нормальной и избыточной массой тела, ожирением и СПЯ не вполне понятны [8]. В настоящее время известно, что высокие уровни андрогенов способствуют накоплению массы висцеральной жировой ткани (ВЖТ) у женщин с СПЯ. Однако этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении [9].

Метаболизм и секреция андрогенов адипоцитами

Адипоциты прямо или косвенно участвуют в продукции андрогенов [10]. Мужские половые гормоны у женщин в основном секретируются яичниками и надпочечниками. В жировой ткани происходит превращение «слабого» андрогена дегидроэпиандростерона (ДГЭА) в андростендион (А4), А4 — в тестостерон (Т) и тестостерона — в дигидротестостерон (ДГТ), что позволяет определить жировую ткань как еще один важный источник циркулирующих андрогенов. Адипоциты экспрессируют несколько стероидогенных ферментов и самостоятельно модулируют уровни стероидов [11]. Стероидогенная ферментативная активность адипоцитов, по-видимому, важна для развития гиперандрогении при СПЯ. Особое значение здесь имеет то, что «слабые» андрогены, такие как А4, быстро поглощаются, захватываются из кровотока зрелыми адипоцитами и превращаются в «сильные» андрогены [10—12]. Именно поэтому концентрация андрогенов в адипоцитах выше, чем в крови. Стоит отметить также, что концентрация андрогенов различается в адипоцитах висцеральной и подкожной жировой ткани (ПЖТ) [13]. Возможно, усиленный стероидогенез адипоцитов у женщин с СПЯ может объяснить связь между гиперандрогенией и ожирением [14, 15].

При избыточной массе тела и ожирении отмечается увеличение активности 17β-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа (17β-HSD 2-го типа). Данный фермент катализирует превращение андростендиона в тестостерон [16]. В жировой ткани женщин экспрессия мРНК 17β-HSD 2-го типа выше в ВЖТ, чем в ПЖТ [17]. Следует отметить, что активность 17β-HSD 2-го типа положительно коррелирует не только с индексом массы тела (ИМТ), но и с уровнем тестостерона [18]. Тестостерон влияет на различные аспекты функции и метаболизма жировой ткани [19], включая закономерности распределения жира в организме, дифференцировку преадипоцитов [20—22].

В ПЖТ у женщин с ожирением также повышен уровень 17β-гидроксистероиддегидрогеназы 5-го типа (17β-HSD) — фермента, превращающего А4 в тестостерон [23]. Известно, что 17β-HSD 5-го типа участвует в синтезе простагландинов, которые являются известными модуляторами PPARγ [24].

Активность 5α-редуктазы, фермента, превращающего тестостерон в ДГТ, повышена при СПЯ у женщин с ожирением или без него [25].

Превращение ДГЭА в андростендион и андрост-5-ен-3β,17β-диола в тестостерон катализируется 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназой (3β-HSD) [26]. Было обнаружено, что экспрессия этого фермента в ПЖТ намного выше, чем в ВЖТ. Экспрессия 3β-HSD выше в ПЖТ у пациенток с СПЯ по сравнению с таковой у здоровых женщин [27].

Активность 17α-гидроксилазы (CYP17A1) положительно коррелирует с соотношением талия/рост и отрицательно — с индексом конусности у женщин с СПЯ [28]. Кроме того, активность 17,20-лиазы коррелирует с различными биомаркерами ожирения при СПЯ [28]. Уровень 11β-гидроксилазы несколько снижен у женщин с гиперандрогенией и СПЯ [29]. Эти данные свидетельствуют, что клинические биомаркеры массы и распределения жира в организме коррелируют с активностью различных стероидогенных ферментов в жировой ткани.

Непрямое участие адипоцитов в продукции андрогенов может быть опосредовано эффектами адипоцитокинов на стероидогенные клетки надпочечников и яичников. Недавно опубликован обзор, посвященный влиянию адипоцитокинов на стероидогенез [30]. У женщин с СПЯ наблюдается повышенная секреция «вредных» адипоцитокинов, таких как лептин и фактор некроза опухоли альфа, и пониженная секреция «полезных» адипоцитокинов, таких как адипонектин и оментин-1. Эффекты адипоцитокинов на стероидогенез клеток надпочечников зависят от их количества и типа. Лептин снижает индуцированную адренокортикотропным гормоном секрецию ДГЭА за счет снижения экспрессии CYP17A1 [31], в то время как адипонектин стимулирует выработку кортизола и экспрессию стероидогенного острого регуляторного белка (StAR) и фермента расщепления боковой цепи холестерина (CYP11A1) [32].

В яичниках существует двунаправленная связь между тека-клетками, гранулезными клетками и адипоцитами [30]. У женщин с СПЯ уровень лептина положительно коррелирует с уровнем тестостерона, массой жировой ткани, ИМТ, соотношением окружности талии и окружности бедер и метаболическими нарушениями [33]. Адипонектин имеет более низкий уровень и отрицательно коррелирует с уровнями андрогенов у женщин с СПЯ или без него [34]. Уровень резистина положительно коррелирует с уровнем тестостерона вследствие более высокой активности CYP17A1 [35]. При СПЯ с ожирением уровни хемерина и RBP-4 положительно коррелируют с уровнем тестостерона [36, 37].

Обобщая изложенное, можно сделать вывод, что ввиду способности адипоцитов продуцировать и взаимопревращать андрогены, стоит рассматривать жировую ткань как третий источник андрогенов, особенно в условиях ожирения [38]. Могут существовать различия по активности стероидогенных ферментов в различных типах жировой ткани. Суммарное количество избыточной продукции андрогенов, особенно сильнодействующих, адипоцитами у женщин с СПЯ еще не определено.

Роль андрогенов в функции адипоцитов

Влияние андрогенов на функцию жировой ткани зависит от уровней циркулирующих андрогенов, плотности андрогеновых рецепторов (АР), их сродству и местной активности стероидогенных ферментов. Рецепторы андрогенов имеются как на преадипоцитах, так и на зрелых адипоцитах [39]. В этих клетках андрогены могут влиять на экспрессию генов, пролиферацию и дифференцировку клеток, а также метаболизм углеводов и липидов. Андрогены увеличивают транскрипцию своих рецепторов в мононуклеарных клетках, способствуют высвобождению адипоцитокинов [40]. Кроме того, тестостерон также увеличивает транскрипцию хемокинового (C-C motif) лиганда-2 (CCL2) в сальниковой жировой ткани, вызывая инвазию макрофагов [41].

Андрогены, связанные с рецепторами, функционируют как факторы транскрипции: регулируют экспрессию ряда генов. Регуляция экспрессии генов контролируется несколькими факторами [42], которые могут модулировать транскрипцию активирующего пролиферацию гамма-рецептора пероксисом (PPARγ) и митогенактивируемой протеинкиназы (MAPK), участвующих в дифференцировке адипоцитов, пролиферации, адипогенезе и метаболизме липидов [43, 44]. Тестостерон также способствует накоплению ВЖТ и развитию хронического воспаления низкой интенсивности.

Андроген ДГТ может не ингибировать пролиферацию преадипоцитов in vitro [45], однако в целом андрогены подавляют дифференцировку адипоцитов в зрелые адипоциты за счет эпигенетического контроля посредством снижения транскрипции PPARγ [46]. Таким образом, тестостерон и ДГТ ингибируют дифференцировку преадипоцитов и созревание адипоцитов на поздних стадиях как в ПЖТ, так и в ВЖТ [47]. Напротив, у ДГЭА более сложная роль [47]. Он не влияет на дифференцировку подкожных преадипоцитов и снижает адипогенез в висцеральных преадипоцитах [47, 48]. Кроме того, в исследовании J. Hernandez-Morante и соавт. [49] показано, что ДГЭА стимулирует липолиз в адипоцитах, полученных из ПЖТ, но не из ВЖТ женщин. Помимо модуляции пролиферации и дифференцировки адипоцитов высокий уровень тестостерона способствует гипертрофии адипоцитов [50] и избыточной продукции адипокинов [51] посредством стимуляции андрогеновых рецепторов [51]. Кроме того, тестостерон усиливает инфильтрацию жировой ткани макрофагами и способствует захвату и накоплению липидов в ВЖТ [52]. Распределение на адипоцитах и сродство к ним рецепторов андрогенов различаются в зависимости от локализации адипоцитов, при этом наиболее высокая связывающая способность наблюдается в ВЖТ. Тестостерон является важным регулятором адипогенеза и липолиза [53]. Андрогены могут усиливать липолиз в ВЖТ за счет снижения поглощения и синтеза липидов, не влияя при этом на липолиз в ягодично-бедренной области [54, 55]. Тестостерон снижает липолиз в ПЖТ за счет снижения экспрессии β₂-адренорецепторов и гормоночувствительной липазы (HSL), в то время как циклический аденозинмонофосфат стимулирует активность аденилатциклазы [56]. В высоких концентрациях тестостерон снижает липолиз в ВЖТ у нечеловекообразных приматов [57] и стимулирует липогенез у женщин с СПЯ или без него [2, 57]. Тем не менее даже при СПЯ без ожирения тестостерон увеличивает способность катехоламинов активировать гидролиз триглицеридов в свободные жирные кислоты (СЖК) [58]. Этот первичный липолитический дефект при СПЯ является исключением.

Размер адипоцитов при СПЯ

Размер адипоцитов тесно связан с их функцией: гипертрофированные адипоциты дисфункциональны [59]. При гиперандрогении у женщин избыточной массой тела СПЯ адипоциты еще крупнее, чем взятые у пациенток, страдающих ожирением [60]. Гипертрофированные адипоциты производят большое количество адипоцитокинов [60]. У не страдающих ожирением женщин с гиперандрогенией и СПЯ адипоциты также могут быть увеличены и дисфункциональны [61]. Гипертрофия адипоцитов при СПЯ ассоциируется с дисбалансом процессов липогенеза и липолиза [62]. Размер адипоцитов связан с инсулиноподобным фактором роста 1-го типа, экспрессией генов фосфоинозитид-3-киназы и протеинкиназы B [63]. Следует отметить, что эти гены участвуют в реализации эффектов как инсулина, так и тестостерона [63, 64]. При СПЯ гиперандрогения играет важную роль в развитии гипертрофии адипоцитов в ПЖТ и захвате жиров из крови [50, 62, 65]. При ожирении в гипертрофированных адипоцитах повышается экспрессия провоспалительных генов, нарушается продукция цитокинов. Кроме того, при ожирении характерна повышенная инвазия макрофагов в жировой ткани [10, 55]. Гипертрофическое ожирение, обусловленное тестостероном, тесно коррелирует с резистентностью к инсулину [39, 61]. Гипертрофированные адипоциты продуцируют и секретируют различные паракринные факторы роста, стимулирующие увеличение количества и размеров преадипоцитов [67]. Вследствие повышенной продукции адипоцитокинов и цитокинов гипертрофированные адипоциты обусловливают нарушения метаболизма липидов, развитие метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа (СД-2), неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [49, 68]. Таким образом, гипертрофия адипоцитов связана с СПЯ и различными сочетанными заболеваниями [33, 61, 62].

Распределение жировой ткани при СПЯ

У женщин с нормальным менструальным циклом различные генетические, этнические, социальные и гормональные факторы влияют на распределение жировой ткани в организме. Как правило, женщины с высоким процентом жира в организме склонны к распределению жировой ткани на ягодицах и бедрах [69]. В случае ожирения и СПЯ при превышении способности ПЖТ к безопасному хранению жира избыточный жир откладывается в аномальных местах, таких как забрюшинное пространство, сальник, печень и мышцы [58, 70]. При нарушении пролиферации или дифференцировки адипоцитов происходит перераспределение жировой ткани из подкожных областей в висцеральные депо [62]. Таким образом, андрогены могут влиять на массу жировой ткани депо-специфическим образом посредством сайт-специфической модуляции, пролиферации и дифференцировки преадипоцитов или путем синтеза липидов (липогенеза) или липолиза в зрелых адипоцитах [71].

У женщин с СПЯ гиперандрогения влияет на распределение жира в организме, способствуя накоплению адипоцитов в брюшной стенке, инфильтрации органов брюшной полости [56, 72]. Андрогены связаны с увеличением жировой массы и увеличением количества абдоминального жира [73, 74]. При этом установлено, что корреляция абдоминального ожирения с уровнем свободного тестостерона более достоверна, чем с уровнями других андрогенов: общего тестостерона, андростендиона или ДГЭА-S [75, 76]. У женщин с СПЯ центральное ожирение наблюдается чаще, чем у женщин контрольных групп, сопоставимых по массе и ИМТ [77]. Количество ВЖТ, по-видимому, увеличивается даже при СПЯ у женщин с нормальной массой тела [78, 79]. Кроме того, даже если количество ВЖТ у женщин с нормальной массой тела и СПЯ не увеличивается, в ней отмечается более высокая доля мелких дисфункциональных адипоцитов (гиперплазия) по сравнению с таковой в контрольной группе [8]. У женщин с СПЯ с избыточной массой тела или ожирением висцеральные адипоциты увеличены (гипертрофированы) и дисфункциональны [50, 61, 80]. Эти особенности положительно коррелируют с уровнями тестостерона, свободного тестостерона и А4 [8]. Однако некоторые исследования не продемонстрировали более выраженного накопления висцерального жира у женщин с СПЯ и ожирением или без него [81, 82]. Тем не менее при СПЯ наблюдается избыток жировой массы [81, 83]. Несмотря на постоянные дебаты относительно наличия повышенного содержания висцерального жира у женщин с СПЯ, у этих женщин реже встречается ягодично-бедренное (гиноидное) ожирение.

Подкожная жировая клетчатка при СПЯ

Адипоциты разной локализации вырабатывают разные сигнальные молекулы, которые влияют на секрецию инсулина, метаболизм глюкозы и липидов в мышцах и печени [84]. In vitro тестостерон подавляет дифференцировку адипоцитов на ранних стадиях, ограничивая количество адипоцитов и накопление жира в брюшной подкожной жировой ткани у худых женщин с СПЯ [85]. В случае если ПЖК в области живота выражена избыточно, наблюдается гиперандрогения, то имеется более высокий риск развития сочетанных заболеваний [86—88]. При СПЯ в ПЖТ также могут наблюдаться гипертрофия и гиперплазия адипоцитов, для которых характерна ограниченная способность накапливать жир, что ведет к повышенному высвобождению СЖК, которые поглощаются негипертрофированными адипоцитами сальника. Эта липотоксичность объясняет резистентность к инсулину у пациенток с пониженной массой ткани без СПЯ [79, 89]. Кроме того, в ПЖТ увеличивается конверсия «слабых» андрогенов (А4) в сильнодействующий андроген (тестостерон), что локально потенцирует адипогенез и предрасполагает к повышенному выбросу СЖК в системный кровоток у женщин без СПЯ и при СПЯ с нормальной массой тела [90]. Аномальные подкожные адипоциты (гиперплазированные или гипертрофированные) уменьшают инсулинопосредованную утилизацию глюкозы, экспрессию переносчика глюкозы 4-го типа (GLUT-4) и стимулируют липолиз через β₂-адренорецепторы, снижая регуляторные возможности гормонзависимой липазы и протеинкиназы A [61].

При СПЯ с ожирением или без него адипоциты ПЖТ в равной степени инсулинорезистентны в отношении метаболизма глюкозы и антилиполитической активности [78]. В преадипоцитах ПЖТ при СПЯ без ожирения тестостерон уменьшает количество β-адренорецепторов и уменьшает активность гормонзависимой липазы [47, 50]. Снижением липолиза в ПЖТ могут быть объяснены гипертрофия и дисфункция адипоцитов. Следует отметить, что даже в обычных концентрациях тестостерон усиливает способность катехоламинов активировать гидроксилирование триглицеридов в СЖК и глицерин [30].

Висцеральная жировая ткань при СПЯ

Около 70% женщин с СПЯ имеют избыточную массу тела или страдают ожирением [91]. Способность связывать андрогены у ВЖТ более высокая, чем у ПЖТ [40]. Гиперандрогения при СПЯ способствует более интенсивному, чем при ожирении без СПЯ, отложению висцерального [78, 92, 93]. Несмотря на имеющиеся сообщения, что женщины с СПЯ чаще имеют смешанное ожирение, а не висцеральное, большинство исследований показало, что жировая ткань накапливается преимущественно висцерально при этом синдроме [94]. Преимущественное распределение ВЖТ при СПЯ без ожирения сопровождается увеличением количества мелких подкожных адипоцитов [8]. При СПЯ накопление ВЖТ в условиях ожирения и без него связано с такими метаболическими нарушениями, как дислипидемия, нарушение углеводного обмена, инсулинорезистентность, что ведет к развитию артериальной гипертензии, хронического воспаления низкой интенсивности, обусловливает протромботическое состояние. Все перечисленное приводит к более высокому риску развития СД-2 и ССЗ [25, 62, 95—97]. Следует отметить, что преимущественно центральное ожирение у женщин с СПЯ не обнаружено [98].

ВЖТ высвобождает больше СЖК, чем ПЖТ [99], что демонстрирует различия липолиза в адипоцитах разной локализации. По сравнению с ПЖТ в ВЖТ более выражен катехоламинстимулированный липолиз, ниже активность липопротеинлипазы и более низкое поглощение глюкозы [84, 100]. Так как ВЖТ непосредственно связана с печенью через воротную вену, изменения в висцеральных адипоцитах напрямую влияют на функцию печени. При СПЯ вследствие воздействия тестостерона липолиз в ВЖТ усиливается, а в абдоминальной ПЖТ уменьшается [58, 62]. Липолиз в ВЖТ при СПЯ даже у женщин без ожирения происходит за счет активации β₂-адренорецепторного катехоламининдуцированного пути, что опосредуется уникальным изменением свойств ферментного комплекса PKA-HSL [58]. Кроме того, исследования in vitro показали, что тестостерон потенцирует липолиз, опосредованный катехоламинами. Данные исследования убедительно свидетельствуют об уникальной регуляции в висцеральных жировых клетках за счет избирательного усиления функции ферментного комплекса PKA-HSL [101]. Различия липолиза в ВЖТ и ПЖТ у женщин с СПЯ играют важную патофизиологическую роль.

Гиперандрогения, ожирение и резистентность к инсулину при СПЯ

У женщин с СПЯ отмечается повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и снижение уровня фолликулостимулирующего гормона, что влияет на функции тека- и гранулезных клеток яичников, в результате повышается продукция тестостерона и А4. Более высокий уровень тестостерона непосредственно стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы [102—106]. Высокий уровень инсулина усиливает индуцированную ЛГ продукцию тестостерона тека-клетками. Кроме того, высокий уровень тестостерона способствует не только дисфункции β-клеток поджелудочной железы, но и накоплению жировой ткани в сальнике и органах брюшной полости [107].

Как указывалось ранее, при висцеральном ожирении адипоциты гипертрофируются, возникает резистентность к инсулину, активируется липолиз [80, 108] (рисунок). Повышение уровня СЖК в воротной вене влияет на функцию печени [58, 61]. Гипертрофированные адипоциты являются маркерами нарушения обмена веществ. Однако метаболические нарушения при СПЯ связаны как с гипертрофированными адипоцитами, так и с многочисленными мелкими адипоцитами подкожной жировой клетчатки в области живота [79]. В клинических исследованиях уровень андрогенов строго коррелировал с концентрацией маркеров центрального ожирения [7, 25, 109].

Зависимость чувствительности к инсулину от массы тела [80].

Андрогены могут вызывать резистентность к инсулину, непосредственно влияя на скелетные мышцы и адипоциты, за счет увеличения секреции адипоцитокинов и способствуя развитию висцерального ожирения [110—112].

Инсулин, по-видимому, увеличивает экспрессию не только StAR, но и CYP11A1, 17-α-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17A1), 3-β-гидроксистероиддегидрогеназы (3-β-HSD) и ароматазы (CYP19A1), способствуя избыточной выработке прогестерона, 17-α-гидроксипрогестерона и тестостерона в поликистозных яичниках по сравнению со здоровыми яичниками [113]. Главный парадокс в патофизиологической связи между гиперинсулинемией и гиперандрогенемией при СПЯ заключается в том, что яичник остается чувствительным к активности инсулина и последующей выработке андрогенов, несмотря на системное состояние инсулинорезистентности [114].

У женщин с СПЯ даже при нормальной массе тела выявлены повышенный уровень инсулина натощак и более выраженный ответ β-клеток поджелудочной железы, чем у женщин контрольной группы с сопоставимым ИМТ [8]. Следует отметить, что отложение висцерального жира в первую очередь обусловлено резистентностью к инсулину, при этом накопление ВЖТ усугубляет резистентность к инсулину. Этот двунаправленный порочный круг имеется при СПЯ [92]. Гипертрофические инсулинорезистентные адипоциты образуются вследствие снижения инсулинозависимого аутофосфорилирования [115], снижения фосфорилирования тирозина IRS-2 или уменьшения экспрессии GLUT-4 [116, 117]. Таким образом, более высокие уровни андрогенов могут снижать чувствительность к инсулину напрямую или опосредованно [118]. Для преодоления инсулинорезистентности в периферических тканях необходима большая выработка инсулина β-клетками, что ведет к гиперинсулинемии. При гиперинсулинемии в тека-клетках повышается продукция тестостерона. Длительный избыток андрогенов предрасполагает к развитию СД-2, развивающегося из-за истощения и недостаточности β-клеток поджелудочной железы [106, 119, 120].

Заключение

Существует тесная взаимосвязь андрогенов и адипоцитов у женщин с СПЯ. Адипоциты продуцируют сильнодействующие андрогены, последние модулируют пролиферацию адипоцитов, их гипертрофию, инвазию макрофагов в жировую ткань и увеличение продукции различных адипоцитокинов, которые стимулируют секрецию стероидогенных клеток. Гиперандрогения способствует накоплению жира преимущественно в ВЖТ и ПЖТ области живота, а не на бедрах и ягодицах. У женщин без ожирения с СПЯ адипоциты ПЖТ могут быть увеличенными, нарушается их функция, отмечается гиперплазия. Это может объяснить резистентность к инсулину и аномальный метаболизм липидов, липотоксичность в указанной группе. Масса ВЖТ увеличена даже у женщин с пониженной массой тела и СПЯ. У женщин с избыточной массой тела/ожирением и СПЯ отмечается общий избыток жировой ткани. При выраженном накоплении ПЖТ также отмечаются гиперандрогения и более высокий риск развития сочетанных заболеваний. Однако при СПЯ ожирение носит преимущественно централизованный характер, даже по сравнению с контрольной группой с сопоставимым ИМТ. При СПЯ с ожирением гипертрофированные адипоциты связаны с дислипидемией, нарушением углеводного обмена, резистентностью к инсулину, сахарным диабетом 2-го типа, хроническим воспалением низкой интенсивности, протромботическим состоянием и сердечно-сосудистыми заболеваниями. В совокупности эти данные подтверждают мнение о том, что снижение жировой массы является важной составляющей терапии пациенток с СПЯ, особенно при избыточной массе тела или ожирении.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Я.З. Зайдиева, В.Е. Балан

Сбор и обработка материала — Я.З. Зайдиева, В.Е. Балан, А.В. Царькова

Написание текста — Я.З. Зайдиева, В.Е. Балан, А.В. Царькова

Редактирование — Я.З. Зайдиева, В.Е. Балан

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — Ya.Z. Zaidieva, V.E. Balan

Data collection and processing — Ya.Z. Zaidieva, V.E. Balan, A.V. Tsar’kova

Text writing — Ya.Z. Zaidieva, V.E. Balan, A.V. Tsar’kova

Editing — Ya.Z. Zaidieva, V.E. Balan

Authors declare lack of the conflicts of interests.

Литература / References:

Schiffer L, Arlt W, O’Reilly MW. Understanding the role of androgen action in female adipose tissue. Front Horm Res. 2019;53:33-49.
Sanchez-Garrido MA, Tena-Sempere M. Metabolic dysfunction in polycystic ovary syndrome: pathogenic role of androgen excess and potential therapeutic strategies. Mol Metab. 2020;35:100937.
Spritzer PM, Ramos RB, Marchesan LB, de Oliveira M, Carmina E. Metabolic profile of women with PCOS in Brazil: a systematic review and meta-analysis. Diabetol Metab Syndr. 2021;13:18.
De Ugarte CM, Bartolucci AA, Azziz R. Prevalence of insulin resistance in the polycystic ovary syndrome using the homeostasis model assessment. Fertil Steril. 2005;83:1454-1460.
Huang A, Brennan K, Azziz R. Prevalence of hyperandrogenemia in the polycystic ovary syndrome diagnosed by the National Institutes of Health 1990 criteria. Fertil Steril. 2010;93:1938-1941.
Lim SS, Norman RJ, Davies MJ, Moran LJ. The effect of obesity on polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2013;14:95-109.
de Medeiros SF, Yamamoto MMW, Souto de Medeiros MA, Barbosa BB, Soares JM, Baracat EC. Changes in clinical and biochemical characteristics of polycystic ovary syndrome with advancing age. Endocr Connect. 2020;9:74-89.
Dumesic DA, Akopians AL, Madrigal VK, Ramirez E, Margolis DJ, Sarma MK, Thomas AM, Grogan TR, Haykal R, Schooler TA, Okeya BL, Abbott DH, Chazenbalk GD. Hyperandrogenism accompanies increased intra-abdominal fat storage in normal weight polycystic ovary syndrome women. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:11:4178-4188.
McLaughlin T, Lamendola C, Liu A, Abbasi F. Preferential fat deposition in subcutaneous versus visceral depots is associated with insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E1756-1760.
Ahima RS, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol. Metab. 2000;11:327-332.
Li J, Papadopoulos V, Vihma V. Steroid biosynthesis in adipose tissue. Steroids. 2015;103:89—104.
Lerchbaum E, Schwetz V, Rabe T, Giuliani A, Obermayer-Pietsch B. Hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome: exploration of the role of free testosterone and androstenedione in metabolic phenotype. PLoS One. 2014;9:e108263.
Deslypere JP, Verdonck L, Vermeulen A. Fat tissue: a steroid reservoir and site of steroid metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 1985;61:564-570.
McCartney CR, Prendergast KA, Chhabra S, Eagleson CA, Yoo R, Chang RJ, Foster CM, Marshall JC. The association of obesity and hyperandrogenemia during the pubertal transition in girls: obesity as a potential factor in the genesis of postpubertal hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:5:1714-1722.
Di Nisio A, Sabovic I, De Toni L, Rocca MS, Dall’Acqua S, Azzena B, De Rocco Ponce M, Foresta C. Testosterone is sequestered in dysfunctional adipose tissue, modifying androgen-responsive genes. Int J Obes (Lond). 2020;44:7:1617-1625.
Wu L, Einstein M, Geissler WM, Chan HK, Elliston KO, Andersson S. Expression cloning and characterization of human 17 betahydroxysteroid dehydrogenase type 2, a microsomal enzyme possessing 20 alpha-hydroxysteroid dehydrogenase activity. J Biol Chem. 1993;268:12964-12969.
Blouin K, Nadeau M, Mailloux J, Daris M, Lebel S, Luu-The V, Tchernof A. Pathways of adipose tissue androgen metabolism in women: Depot differences and modulation by adipogenesis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009;296:E244-255.
Boulton KL, Hudson DU, Coppack SW, Frayn KN. Steroid hormone interconversions in human adipose tissue in vivo. Metabolism. 1992;41:556-559.
Fouad Mansour M, Pelletier M, Boulet MM, Mayrand D, Brochu G, Lebel S, Poirier D, Fradette J, Cianflone K, Luu-The V, Tchernof A. Oxidative activity of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase on testosterone in male abdominal adipose tissues and cellular localization of 17beta-HSD type 2. Mol Cell Endocrinol. 2015;414: 168-176.
Blouin K, Nadeau M, Perreault M, Veilleux A, Drolet R, Marceau P, Mailloux J, Luu-The V, Tchernof A. Effects of androgens on adipocyte differentiation and adipose tissue explant metabolism in men and women. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72:176-188.
Chazenbalk G, Singh P, Irge D, Shah A, Abbott DH, Dumesic DA. Androgens inhibit adipogenesis during human adipose stem cell commitment to preadipocyte formation. Steroids. 2013;78: 920-926.
Blouin K, Boivin A, Tchernof A. Androgens and body fat distribution. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;108:272-280.
Quinkler M, Sinha B, Tomlinson JW, Bujalska IJ, Stewart PM, Arlt W. Androgen generation in adipose tissue in women with simple obesity a site-specific role for 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 5. J Endocrinol. 2004;183:331-342.
Quinkler M, Bujalska IJ, Tomlinson JW, Smith DM, Stewart PM. Depot-specific prostaglandin synthesis in human adipose tissue: A novel possible mechanism of adipogenesis. Gene. 2006;380: 137-143.
Vassiliadi DA, Barber TM, Hughes BA, McCarthy MI, Wass JA, Franks S, Nightingale P, Tomlinson JW, Arlt W, Stewart PM. Increased 5 alphareductase activity and adrenocortical drive in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:9:3558-3566.
Blouin K, Nadeau M, Perreault M, Veilleux A, Drolet R, Marceau P, Mailloux J, Luu-The V, Tchernof A. Effects of androgens on adipocyte differentiation and adipose tissue explant metabolism in men and women. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72:176-188.
Wang L, Li S, Zhao A, Tao T, Mao X, Zhang P, LiuW. The expression of sex steroid synthesis and inactivation enzymes in subcutaneous adipose tissue of PCOS patients. J Steroid Biochem Mol Biol. 2012;132:120-126.
de Medeiros SF, de Medeiros MAS, Barbosa BB, Yamamoto MMW. Relationship of biological markers of body fat distribution and corticosteroidogenic enzyme activities in women with polycystic ovary syndrome. Horm Metab Res. 2019;51:639-648.
de Medeiros SF, Angelo LCA, Souto de Medeiros MA, Barbosa BB, Yamamoto MMW. Exploring the activity of the enzyme 11β-hydroxylase in the polycystic ovary syndrome. Horm Mol Biol Clin Investig. 2020;41:2.
de Medeiros SF, Rodgers RJ, Norman RJ. Adipocyte and steroidogenic cell cross-talk in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update. 2021;27:771-796.
Biason-Lauber A, Zachmann M, Schoenle EJ. Effect of leptin on CYP17 enzymatic activities in human adrenal cells: new insight in the onset of adrenarche. Endocrinology. 2000;141:1446-1454.
Rossi GP, Sticchi D, Giuliani L, Bernante P, Zavattiero S, Pessina AC, Nussdorfer GG. Adiponectin receptor expression in the human adrenal cortex and aldosterone-producing adenomas. Int J Mol Med. 2006;17:6:975-980.
Chapman IM, Wittert GA, Norman RJ. Circulating leptin concentrations in polycystic ovary syndrome: relation to anthropometric and metabolic parameters. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;46:175-181.
Sieminska L, Marek B, Kos-Kudla B, Niedziolka D, Kajdaniuk D, Nowak M, Glogowska-Szelag J. Serum adiponectin in women with polycystic ovarian syndrome and its relation to clinical, metabolic and endocrine parameters. J Endocrinol Invest. 2004;27:6:528-534.
Raeisi T, Rezaie H, Darand M, Taheri A, Garousi N, Razi B, Roever L, Mohseni R, Hussien Mohammed S, Alizadeh S. Circulating resistin and follistatin levels in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome: asystematic review and meta-analysis. PLoS One. 2021;16:3:e0246200.
Weiping L, Qingfeng C, Shikun M, Xiurong L, Hua Q, Xiaoshu B, Suhua Z, Qifu L. Elevated serum RBP4 is associated with insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. Endocrine. 2006;30:3:283-287.
Ademoglu E, Berberoglu Z, Carlioglu A, Dellal F, Gorar S, Alphan Z, Uysal S, Karakurt F. Higher levels of circulating chemerin in both lean and obese patients with polycystic ovary syndrome. Minerva Ginecol. 2014;66:6:535-542.
Boulton KL, Hudson DU, Coppack SW, Frayn KN. Steroid hormone interconversions in human adipose tissue in vivo. Metabolism. 1992;41:556-559.
Dieudonne MN, Pecquery R, Boumediene A, Leneveu MC, Giudicelli Y. Androgen receptors in human preadipocytes and adipocytes: regional specificities and regulation by sex steroids. Am J Physiol. 1998;274:C1645-1652.
González F, Nair KS, Daniels JK, Basal E, Schimke JM. Hyperandrogenism sensitizes mononuclear cells to promote glucose-induced inflammation in lean reproductive-age women. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;302:E297-306.
Crisosto N, Flores C, Maliqueo M, Echiburú B, Vásquez J, Maluenda F, Sir-Petermann T. Testosterone increases CCL-2 expression in visceral adipose tissue from obese women of reproductive age. Mol Cell Endocrinol. 2017;444:59-66.
Heinlein CA, Chang C. Androgen receptor (AR) coregulators: an overview. Endocr Rev. 2002;23:175-200.
Xu XF, De Pergola G, Björntorp P. Testosterone increases lipolysis and the number of beta-adrenoceptors in male rat adipocytes. Endocrinology. 1991;128:379-382.
Bolduc C, Yoshioka M, St-Amand J. Transcriptomic characterization of the long-term dihydrotestosterone effects in adipose tissue. Obesity (Silver Spring). 2007;15:1107-1132.
Gupta V, Bhasin S, Guo W, Singh R, Miki R, Chauhan P, Choong K, Tchkonia T, Lebrasseur NK, Flanagan JN, Hamilton JA, Viereck JC, Narula NS, Kirkland JL, Jasuja R. Effects of dihydrotestosterone on differentiation and proliferation of human mesenchymal stem cells and preadipocytes. Mol Cell Endocrinol. 2008;296:1-2:32-40.
Newell-Fugate AE. The role of sex steroids in white adipose tissue adipocyte function. Reproduction. 2017;153:R133-149.
De Pergola G. The adipose tissue metabolism: role of testosterone and dehydroepiandrosterone. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000;24(suppl 2):59-63.
Rice SP, Zhang L, Grennan-Jones F, Agarwal N, Lewis MD, Rees DA, Ludgate M. Dehydroepiandrosterone (DHEA) treatment in vitro inhibits adipogenesis in human omental but not subcutaneous adipose tissue. Mol Cell Endocrinol. 2010;320:1-2:51-57.
Hernandez-Morante JJ, Perez-de-Heredia F, Lujan JA, Zamora S, Garaulet M. Role of DHEA-S on body fat distribution: Gender- and depot-specific stimulation of adipose tissue lipolysis. Steroids. 2008;73:209-215.
Dimitriadis GK, Kyrou I, Randeva HS. Polycystic ovary syndrome as a proinflammatory state: the role of adipokines. Curr Pharm Des. 2016;22:5535-5546.
O’Reilly MW, House PJ, Tomlinson JW. Understanding androgen action in adipose tissue. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;143:277-284.
Veilleux A, Caron-Jobin M, Noël S, Laberge PY, Tchernof A. Visceral adipocyte hypertrophy is associated with dyslipidemia independent of body composition and fat distribution in women. Diabetes. 2011;60:1504-1511.
Frühbeck G, Méndez-Giménez L, Fernández-Formoso JA, Fernández S, Rodríguez A. Regulation of adipocyte lipolysis. Nutr Res Rev. 2014;27:63-93.
Elbers JM, de Jong S, Teerlink T, Asscheman H, Seidell JC, Gooren LJ. Changes in fat cell size and in vitro lipolytic activity of abdominal and gluteal adipocytes after a one-year cross-sex hormone administration in transsexuals. Metabolism. 1999;48:1371-1377.
White UA, Tchoukalova YD. Sex dimorphism and depot differences in adipose tissue function. Biochim Biophys Acta. 2014;1842: 377-392.
Varlamov O, Chu MP, McGee WK, Cameron JL, O’Rourke RW, Meyer KA, Bishop CV, Stouffer RL, Roberts CT Jr. Ovarian cycle-specific regulation of adipose tissue lipid storage by testosterone in female nonhuman primates. Endocrinology. 2013;154:11: 4126-4135.
Douchi T, Ijuin H, Nakamura S, Oki T, Yamamoto S, Nagata Y. Body fat distribution in women with polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol. 1995;86:516-519.
Ek I, Arner P, Rydén M, Holm C, Thörne A, Hoffstedt J, Wahrenberg H. A unique defect in the regulation of visceral fat cell lipolysis in the polycystic ovary syndrome as an early link to insulin resistance. Diabetes. 2002;51:2:484-492.
Liu F, He J, Wang H, Zhu D, Bi Y. Adipose morphology: a critical factor in regulation of human metabolic diseases and adipose tissue dysfunction. Obes Surg. 2020;30:5086-5100.
Spritzer PM, Lecke SB, Satler F, Morsch DM. Adipose tissue dysfunction, adipokines, and low-grade chronic inflammation in polycystic ovary syndrome. Reproduction. 2015;149:219-227.
Condorelli RA, Calogero AE, Di Mauro M, Mongioi’ LM, Cannarella R, Rosta G, La Vignera S. Androgen excess and metabolic disorders in women with PCOS: beyond the body mass index. J Endocrinol Invest. 2018;41:4:383-388.
Villa J, Pratley RE. Adipose tissue dysfunction in polycystic ovary syndrome. Curr Diab Rep. 2011;11:179-184.
Tandon P, Wafer R, Minchin JEN. Adipose morphology and metabolic disease. J Exp Biol. 2018;221:jeb164970.
Gregoire FM. Adipocyte differentiation: from fibroblast to endocrine cell. Exp Biol Med (Maywood). 2001;226:997-1002.
Echiburú B, Pérez-Bravo F, Galgani JE, Sandoval D, Saldías C, Crisosto N, Maliqueo M, Sir-Petermann T. Enlarged adipocytes in subcutaneous adipose tissue associated to hyperandrogenism and visceral adipose tissue volume in women with polycystic ovary syndrome. Steroids. 2018;130:15-21.
Lindholm A, Blomquist C, Bixo M, Dahlbom I, Hansson T, Sundström Poromaa I, Burén J. No difference in markers of adipose tissue inflammation between overweight women with polycystic ovary syndrome and weight-matched controls. Hum Reprod. 2011;26:6:1478-1485.
Longo M, Zatterale F, Naderi J, Parrillo L, Formisano P, Raciti GA, Beguinot F, Miele C. Adipose tissue dysfunction as determinant of obesity-associated metabolic complications. Int J Mol Sci. 2019;20:9:2358.
Hammarstedt A, Gogg S, Hedjazifar S, Nerstedt A, Smith U. Impaired adipogenesis and dysfunctional adipose tissue in human hypertrophic obesity. Physiol Rev. 2018;98:1911-1941.
Karastergiou K, Smith SR, Greenberg AS, Fried SK. Sex differences in human adipose tissues — the biology of pear shape. Biol Sex Differ. 2012;3:13.
Virtue S, Vidal-Puig A. It’s not how fat you are, it’s what you do with it that counts. PLoS Biol. 2008;6:e237.
Zerradi M, Dereumetz J, Boulet MM, Tchernof A. Androgens, body fat distribution and adipogenesis. Curr Obes Rep. 2014;3:396-403.
Ribeiro VB, Kogure GS, Lopes IP, Silva RC, Pedroso DCC, Ferriani RA, Furtado CLM, Reis RMD. Association of measures of central fat accumulation indices with body fat distribution and metabolic, hormonal, and inflammatory parameters in women with polycystic ovary syndrome. Arch Endocrinol Metab. 2019;63:4:417-426.
Evans DJ, Barth JH, Burke CW. Body fat topography in women with androgen excess. Int J Obes. 1988;12:157-162.
Toscani M, Migliavacca R, Sisson de Castro JA, Spritzer PM. Estimation of truncal adiposity using waist circumference or the sum of trunk skinfolds: a pilot study for insulin resistance screening in hirsute patients with or without polycystic ovary syndrome. Metabolism. 2007;56:992-997.
Blouin K, Boivin A, Tchernof A. Androgens and body fat distribution. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;108:272-280.
Tchernof A, Despres JP. Sex steroid hormones, sex hormone-binding globulin, and obesity in men and women. Horm Metab Res. 2000;32:526-536.
Kempegowda P, Melson E, Manolopoulos KN, Arlt W, O’Reilly MW. Implicating androgen excess in propagating metabolic disease in polycystic ovary syndrome. Ther Adv Endocrinol Metab. 2020;11:2042018820934319.
Satyaraddi A, Cherian KE, Kapoor N, Kunjummen AT, Kamath MS, Thomas N, Paul TV. Body composition, metabolic characteristics, and insulin resistance in obese and nonobese women with polycystic ovary syndrome. J Hum Reprod Sci. 2019;12:2:78-84.
McLaughlin T, Liu LF, Lamendola C, Shen L, Morton J, Rivas H, Winer D, Tolentino L, Choi O, Zhang H, Hui Yen Chng M, Engleman E. T-cell profile in adipose tissue is associated with insulin resistance and systemic inflammation in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:12:2637-2643.
de Zegher F, Lopez-Bermejo A, Ibáñez L. Adipose tissue expandability and the early origins of PCOS. Trends Endocrinol Metab. 2009;20:418-423.
Barber TM, Golding SJ, Alvey C, Wass JA, Karpe F, Franks S, McCarthy MI. Global adiposity rather than abnormal regional fat distribution characterizes women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3:999-1004.
Dolfing JG, Stassen CM, van Haard PM, Wolffenbuttel BH, Schweitzer DH. Comparison of MRI-assessed body fat content between lean women with polycystic ovary syndrome (PCOS) and matched controls: less visceral fat with PCOS. Hum Reprod. 2011;26:1495-1500.
Barber TM, Hanson P, Weickert MO, Franks S. Obesity and polycystic ovary syndrome: implications for pathogenesis and novel management strategies. Clin Med Insights Reprod Health. 2019;13:1179558119874042.
Wajchenberg BL, Giannella-Neto D, da Silva ME, Santos RF. Depot-specific hormonal characteristics of subcutaneous and visceral adipose tissue and their relation to the metabolic syndrome. Horm Metab Res. 2002;34:616-621.
Chazenbalk G, Singh P, Irge D, Shah A, Abbott DH, Dumesic DA. Androgens inhibit adipogenesis during human adipose stem cell commitment to preadipocyte formation. Steroids. 2013;78:920-926.
Gambineri A, Pelusi C, Vicennati V, Pagotto U, Pasquali R. Obesity and the polycystic ovary syndrome. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26:883-896.
Alshammari G, Khan R, Brameld J, Amer S, Lomax MA. Gene expression of inflammatory markers in adipose tissue between obese women with polycystic ovary and normal obese women. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21:1099-1105.
Sam S. Differential effect of subcutaneous abdominal and visceral adipose tissue on cardiometabolic risk. Horm Mol Biol Clin Investig. 2018;33:1.
Weyer C, Foley JE, Bogardus C, Tataranni PA, Pratley RE. Enlarged subcutaneous abdominal adipocyte size, but not obesity itself, predicts type II diabetes independent of insulin resistance. Diabetologia. 2000;43:1498-1506.
Dumesic DA, Tulberg A, Leung KL, Fisch SC, Grogan TR, Abbott DH, Naik R, Chazenbalk GD. Accelerated subcutaneous abdominal stem cell adipogenesis predicts insulin sensitivity in normal-weight women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2021$116:1:232-242.
Lim SS, Davies MJ, Norman RJ, Moran LJ. Overweight, obesity and central obesity in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2012;18:618-637.
Lord J, Thomas R, Fox B, Acharya U, Wilkin T. The central issue? Visceral fat mass is a good marker of insulin resistance and metabolic disturbance in women with polycystic ovary syndrome. BJOG. 2006;113:1203-1209.
Tosi F, Di Sarra D, Kaufman JM, Bonin C, Moretta R, Bonora E, Zanolin E, Moghetti P. Total body fat and central fat mass independently predict insulin resistance, but not hyperandrogenemia in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:2:661-669.
Borruel S, Fernández-Durán E, Alpañés M, Martí D, Alvarez-Blasco F, Luque-Ramírez M, Escobar-Morreale HF. Global adiposity and thickness of intraperitoneal and mesenteric adipose tissue depots are increased in women with polycystic ovary syndrome (PCOS). J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:3:1254-1263.
Yildirim B, Sabir N, Kaleli B. Relation of intra-abdominal fat distribution to metabolic disorders in nonobese patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2003;79:1358-1364.
Després JP, Lemieux I. Abdominal obesity and metabolic syndrome. Nature. 2006;444:881-887.
Laughlin GA, Goodell V, Barrett-Connor E. Extremes of endogenous testosterone are associated with increased risk of incident coronary events in older women. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95: 740-747.
Kuchenbecker WK, Groen H, Zijlstra TM, Bolster JH, Slart RH, van der Jagt EJ, Kobold AC, Wolffenbuttel BH, Land JA, Hoek A. The subcutaneous abdominal fat and not the intraabdominal fat compartment is associated with anovulation in women with obesity and infertility. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:5:2107-2112.
Ibrahim MM. Subcutaneous and visceral adipose tissue: structural and functional differences. Obes Rev. 2010;11:11-18.
Marcadenti A, de Abreu-Silva EO. Different adipose tissue depots: metabolic implications and effects of surgical removal. Endocrinol Nutr. 2015;62:458-464.
Xu X, De Pergola G, Eriksson PS, Fu L, Carlsson B, Yang S, Edén S, Björntorp P. Postreceptor events involved the up-regulation of beta-adrenergic receptor mediated lipolysis by testosterone in rat white adipocytes. Endocrinology. 1993;132:4:1651-1657.
Holte J, Bergh T, Berne C, Berglund L, Lithell H. Enhanced early insulin response to glucose in relation to insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome and normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78:1052-1058.
Goodarzi MO, Erickson S, Port SC, Jennrich RI, Korenman SG. beta-Cell function: a key pathological determinant in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:310-315.
Malin SK, Kirwan JP, Sia CL, González F. Pancreatic β-cell dysfunction in polycystic ovary syndrome: role of hyperglycemia-induced nuclear factor-κB activation and systemic inflammation. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015;308:E770-777.
Zhang B, Wang J, Shen S, Liu J, Sun J, Gu T, Ye X, Zhu D, Bi Y. Association of excess androgens with glucose intolerance in women with polycystic ovary syndrome. Biomed Res Int. 2018;2018:6869705.
Xu W, Morford J, Mauvais-Jarvis F. Emerging testosterone’s role in pancreatic β cell function and insulin secretion. J Endocrinol. 2019:JOE-18-0573.R1.
Horejsi R, Möller R, Rackl S, Giuliani A, Freytag U, Crailsheim K, Sudi K, Tafeit E. Android subcutaneous adipose tissue topography in lean and obese women suffering from PCOS: comparison with type 2 diabetic women. Am J Phys Anthropol. 2004;124:3:275-281.
Yang J, Eliasson B, Smith U, Cushman SW, Sherman AS. The size of large adipose cells is a predictor of insulin resistance in first degree relatives of type 2 diabetic patients. Obesity (Silver Spring). 2012;20:5:932-938.
Alexiou E, Hatziagelaki E, Pergialiotis V, Chrelias C, Kassanos D, Siristatidis C, Kyrkou G, Kreatsa M, Trakakis E. Hyperandrogenemia in women with polycystic ovary syndrome: prevalence, characteristics and association with body mass index. Horm Mol Biol Clin Investig. 2017;29:3:105-111.
Holmäng A, Larsson BM, Brzezinska Z, Björntorp P. Effects of short-term testosterone exposure on insulin sensitivity of muscles in female rats. Am J Physiol. 1992;262:E851-855.
Rincon J, Holmäng A, Wahlström EO, Lönnroth P, Björntorp P, Zierath JR, Wallberg-Henriksson H. Mechanisms behind insulin resistance in rat skeletal muscle after oophorectomy and additional testosterone treatment. Diabetes. 1996;45:5:615-621.
Allemand MC, Irving BA, Asmann YW, Klaus KA, Tatpati L, Coddington CC, Nair KS. Effect of testosterone on insulin stimulated IRS1 Ser phosphorylation in primary rat myotubes-a potential model for PCOS-related insulin resistance. PLoS One. 2009; 4:e4274.
Jamnongjit M, Hammes SR. Ovarian steroids: the good, the bad, and the signals that raise them. Cell Cycle. 2006;5:11:1178-1183.
Book CB, Dunaif A. Selective insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:9:3110-3116.
Futterweit W. Polycystic ovary syndrome: clinical perspectives and management. Obstet Gynecol Surv. 1999;54:403-413.
Rosenbaum D, Haber RS, Dunaif A. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome: decreased expression of GLUT-4 glucose transporters in adipocytes. Am J Physiol. 1993;264:E197-202.
Ciaraldi TP, Morales AJ, Hickman MG, Odom-Ford R, Olefsky JM, Yen SS. Cellular insulin resistance in adipocytes from obese polycystic ovary syndrome subjects involves adenosine modulation of insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:1421-1425.
Moghetti P, Tosi F. Insulin resistance and PCOS: chicken or egg? J Endocrinol Invest. 2021;44:233-244.
Rubin KH, Glintborg D, Nybo M, Abrahamsen B, Andersen M. Development and risk factors of type 2 diabetes in a nationwide population of women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:3848-3857.
O’Meara NM, Blackman JD, Ehrmann DA, Barnes RB, Jaspan JB, Rosenfield RL, Polonsky KS. Defects in beta-cell function in functional ovarian hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:5:1241-1247.