Введение

На земном шаре более 100 млн человек болеют сахарным диабетом (СД). Распространенность гистационного СД (ГСД) в мире колеблется от 3 до 17,8%, в РФ — от 6,3% и более [1, 2]. Медицинские расходы, связанные с вынашиванием беременности и родами, число дней пребывания в стационаре у пациенток с СД больше, чем без него [3, 4], при этом риск антенатальной гибели плода выше на 25%, угрозы преждевременных родов на 12,8%, частоты оперативных родов на 17,7% выше в группах с СД [4, 5]. По прогнозам ВОЗ, в 2025 г. число больных с СД увеличится в 2 раза и достигнет 333 млн [6].

Гипергликемию при беременности разделяют на ГСД и прегестационный СД: диабет 1-го типа, 2-го типа, MODY (maturity onset diabetes of the youth — диабет зрелого возраста у молодых) и манифестный СД, впервые выявленный во время беременности [7].

Гормональный фон беременной обеспечивает состояние физиологической инсулинорезистентности (ИР), развивающейся за счет плацентарных гормонов [8]. Возникает β-клеточная дисфункция, вызывающая снижение выработки инсулина, что коррелирует со степенью ИР. К β-клеточной дисфункции относят изменение I фазы секреции инсулина, длительную повышенную секрецию инсулина во II фазе, снижение инсулиногенного индекса и повышение синтеза глюкозы в печени. Эти факторы меняют кинетику дефектной секреции инсулина [9—11].

Физиологическую ИР во время беременности принято считать как «закономерность», но при дополнительной нагрузке на β-клетки появляются «скрытые» дефекты, что реализуется в ГСД. Материнское ожирение является главным модифицирующим предиктором [12—14]. Главным механизмом ИР при ожирении считают системную воспалительную реакцию как результат продукции провоспалительных цитокинов (лептин, С-реактивный белок, TNF-α) [14]. Жировые клетки вырабатывают больше цитокинов, повреждающих инсулиновые рецепторы, приводящих к нарушению их функции и развитию ГСД [14].

Одновременно происходит сопротивление клеток способности инсулина стимулировать утилизацию глюкозы, подавлять производство как глюкозы, так и жирных кислот. Нарушение реакции на инсулин в сочетании с висцеральным ожирением — основа морфофизиологических изменений у плода, приводящих к развитию диабетической фетопатии (ДФ) [15].

ДФ проявляется фенотипическими признаками, развившимися у плода под влиянием изменения метаболизма (гипергликемия, гипопротеинемия) и гормональной дисфункции (недостаток инсулина, изменения функции щитовидной железы, повышенная функция надпочечников) [16].

Особенности развития сердечно-сосудистой системы плода при гестационном сахарном диабете

Частота развития ДФ при ГСД достигает 34,8% [17], по данным других источников — до 60% [18], до 83% [19] при этом частота развития тяжелых форм (гепатоспленокардиопатия) составляет 8,4% [2].

Риск формирования ДФ имеется при любых формах СД во время беременности, включая ГСД, СД 2-го типа и СД 1-го типа [17, 20—22].

По мнению С.Н. Лысенко [23], длительность ГСД не влияет на частоту развития ДФ: при ГСД, выявленном в I триместре — 19,6%, во II — 17,3%, в III — 21,5%.

При развитии ДФ поражение сердца у плода проявляется в формировании кардиомиопатии (КМП) и кардиомегалии (КМГ) [24]. Гипергликемия матери, гиперинсулинизм плода, гормональная дисфункция плаценты приводят к отложению гликогена в миокарде с последующей его гипертрофией [25, 26]. При нарушении углеводного обмена матери КМГ у плодов возникает в 48,9% и сочетается с КМП в 32,8—43,5% наблюдений [24, 27, 28].

КМП характеризуется утолщением межжелудочковой перегородки (МЖП) и стенки левого желудочка (ЛЖ). Ученые считают, что гипертрофия МЖП служит предиктором ДФ, особенно при плохо контролируемом СД у матери [29]. В ряде работ прослеживалась положительная корреляция между высоким уровнем гликированного гемоглобина (HbA1с) у пациентки и увеличением толщины МЖП у плода [30, 31].

M. El-Ganzoury и соавт. [29] выявили КМП у 43,5% новорожденных, родившихся у матерей с ГСД (HbA1с ≥7%), при этом нарушение сократительной способности ЛЖ было зарегистрировано в 75,4% наблюдений.

По мнению С.Н. Лысенко [23], при КМП наблюдаются снижение объемных показателей сердца плода до 50% и компенсаторное увеличение сократимости миокарда ЛЖ [23]. Формируется субаортальный стеноз, уменьшается диастолическое наполнение ЛЖ, развивается его диастолическая дисфункция с увеличением камер сердца у плода [24, 25, 32].

H. Wang и соавт. [33] и группа ученых из Китая [34] доказали, что пиковая систолическая скорость снижалась в апикальных сегментах МЖП и в апикальных сегментах боковой стенки ЛЖ (p<0,05), а также в апикальном и среднем сегментах правого желудочка (ПЖ) сердца плода (p<0,05).

С.Н. Лысенко [23] отметил, что у плодов, родившихся у матерей с СД в доношенном сроке, толщина МЖП составляет 5,8 мм в фазу диастолы против 4,4 мм у плодов с нормальной массой тела. При диабетической КМП снижается сократимость МЖП на 33,7%, увеличиваются фракция укорочения и фракция выброса ЛЖ, ударный и минутный объемы ЛЖ в 38—39 нед на 42 и 61,2% соответственно. Увеличивается масса ЛЖ с 32 нед на 19,2% [23].

Другие ученые [35] в своих работах зарегистрировали КМП у 54% плодов, родившихся у матерей с ГСД, при этом толщина МЖП была увеличена с 30 нед у 50,8% обследуемых плодов, толщина стенки ЛЖ — у 20,6%.

При ДФ происходит активный рост миокарда у плодов, сопровождающийся гиперкинетикой миокарда, увеличением активного наполнения желудочков на фоне снижения их объема в целом. Происходит снижение пассивного наполнения желудочков, нарушается релаксация сердечной мышцы в результате хронической гипоксемии и изменения метаболизма при ДФ [36]. Это выражается в том, что Е-волна становится значительно ниже А-волны (уменьшение Е/А соотношения) у плодов с задержкой роста и ДФ в сравнении с плодами с нормальной массой тела [25, 28, 37—40]. Диастолическая дисфункция миокарда у плода происходит при некомпенсированном СД [28, 41].

Российские ученые в своих работах [23] отмечают, что у плодов с ДФ может быть гидроперикард вследствие увеличения гидрофильности тканей, а также нарушение сердечного ритма, тахикардия, экстрасистолия вследствие незрелости проводящей системы сердца плода при ДФ.

Скорость потока крови по магистральному сосуду зависит от сосудистого сопротивления и контрактильного (инотропного) состояния сердца. Один из количественных индексов, связанный с сократительной способностью сердца у плода, называется индексом производительности миокарда (MPI).

В своих работах I. Bhorat и соавт. [42, 43] показали, что медиана MPI увеличивается в группе плодов с ДФ (p<0,0001, чувствительность 100%, специфичность 92%), MPI используется для прогнозирования неблагоприятного перинатального исхода в группе с ДФ.

Другие ученые [44] провели анализ функции ЛЖ сердца плода у 70 беременных с ГСД путем изучения MPI и отношения пиковой скорости волны E/A. Щелчки открытия и закрытия митрального и аортального клапанов использовались для определения трех периодов времени: время выброса (ET), время изоволюметрического сокращения (ICT) и время изоволюметрической релаксации (IRT), которые использовались при вычислении MPI (MPI=[ICT+IRT]/ET). MPI ЛЖ плода в группе с ГСД был выше, чем в контрольной группе (p<0,001), тогда как отношение E/A было ниже (p=0,049). MPI также использовался для прогнозировании неблагоприятных перинатальных исходов (чувствительность 90,9%, специфичность 47,7%; p<0,001) [44].

ICT (ВИС) — время сокращения миокарда и повышения внутрижелудочкового давления, измеряется от конца волны Е/A замыкания митрального клапана до открытия аортального клапана.

ET (ВИ) — время изгнания (выброса) крови из желудочков, измеряется от начала до конца импульсного допплеровского сигнала — от открытия до закрытия аортального клапана.

IRT (ВИР) — время постсистолического расслабления миокарда, обратного захвата ионов Ca в кардиомиоцитах, снижения внутрижелудочкового давления, измеряется от щелчка закрытия аортального клапана до начала волны Е/A открытия митрального клапана.

Другая группа ученых [45] обследовали 92 пациенток с ГСД и выявили, что при ГСД толщина стенок ЛЖ и МЖП у плодов увеличивалась с увеличением срока гестации и была значительно больше при ГСД (p<0,001). Систолическая и диастолическая функции сердца плода были увеличены в группе с ГСД (p<0,001), отношение E/A уменьшено (p<0,001).

При помощи MPI определены ранние и значительные изменения функции сердца плода при таких патологических состояниях, как синдром задержки роста плода, тяжелые пороки сердца, фетофетальная трансфузия у монохориальных двоен, при СД у матери. Показатель MPI также предоставляет информацию о систолической и диастолической функции сердца. MPI является ранним и постоянным маркером дисфункции сердца, которая изменяется на ранних стадиях хронической гипоксии или в случаях перегрузки сердца [34, 46] и указывает на начальные стадии его адаптации к перинатальным осложнениям. [34, 47].

Впервые этот индекс предложил Dr. Chuwa Tei в 1995 г. [цит. по 48] для оценки состояния сердца при дилатационной КМП, показав его чувствительность к инотропному состоянию миокарда у взрослых людей, что было подтверждено в ходе инвазивных исследований, включавших катетеризацию полостей сердца и измерение внутрижелудочкового давления [48]. Доступная в настоящее время литература содержит большой разброс в значениях индекса MPI для оценки состояния сердца плода [47, 49—51]. Первым, кто использовал индекс Tei для оценки функции миокарда у плода, был T. Tsutsumi [52]. В своей работе T. Tsutsumi исследовал 50 плодов с нормальной массой тела, 35 плодов с задержкой внутриутробного развития, 30 плодов беременных с СД. Индекс Tei вычислялся по формуле: (ICT + IRT)/ET. Индекс Tei ЛЖ линейно снижался с увеличением срока гестации в течение 18—33 нед и ускоренно снижался после 34 нед. Индекс Tei ПЖ уменьшался незначительно и линейно с увеличением срока беременности в течение 18—41 нед. С 18-й по 26-ю неделю беременности индексы Tei у плодов с задержкой роста и СД существенно не отличались от таковых в контрольной группе. Однако с 27-й по 40-ю неделю беременности индексы Tei в обеих группах были значительно выше, чем в контрольной группе.

У пациенток с легочной гипертензией и правожелудочковой недостаточностью, снижением сократимости ЛЖ показатель MPI был выше в основном за счет удлинения фазы IRT [48]. Доказано, что замедление IRT при сердечной недостаточности является результатом ухудшения секвестрации ионов Са саркоплазматическим ретикулумом после сокращения. Помимо поражения диастолической функции, увеличение MPI может отражать снижение систолической функции или собственно инотропного состояния (способности развивать силу сокращения) миокарда [48].

По мнению I. Gussi и соавт. [53], изменение сердца плода при диабетической КМП — это адаптация ГД для сохранения нормальной перфузии головного мозга.

Заключение

Таким образом, снижение максимальных скоростей кровотока через все клапаны сердца, КМГ с КМП при ДФ служат признаками гипоксии миокарда и указывают на декомпенсацию его сократительной способности. Регистрация диастолического кровотока по «взрослому типу» отражает усиление венозного возврата к сердцу, обеспечивающего в антенатальном периоде централизацию кровообращения с преимущественным кровоснабжением жизненно важных органов наиболее оксигенированной кровью.

Оценка исследователями гемодинамических изменений при ДФ имеет противоречия. Некоторые ученые доказывают отсутствие статистически значимой корреляции между материнской гликемией и маточно-плацентарно-плодовым кровотоком [54]. S. Visentin и соавт. [55] выявили у 30% обследуемых, имевших осложненные перинатальные исходы, нарушение кровотока в артерии пуповины.

Другие группы ученых [56, 57] показали, что средняя и максимальная систолическая скорость кровотока в венозном протоке (ВП) ниже у плодов с ДФ в сочетании с высоким центральным венозным давлением (ЦВД), что служит отражением декомпенсации сосудистых механизмов при тяжелой форме ДФ.

Проведение эхокардиографии (Эхо-КГ) у плода является важной функциональной оценкой сердечно-сосудистой системы. При ДФ рекомендуется проведение Эхо-КГ плода в динамике с 30 нед гестации для оценки объемов сердечного выброса ЛЖ, скорости укорочения волокон миокарда, индекса резистентности и систолодиастолического отношения в артерии пуповины [57].

В зависимости от степени тяжести ДФ у новорожденного нарушения гемодинамики остаются, они проявляются в снижении сократимости ЛЖ и уменьшении фракции выброса. По мнению авторов [57, 58], эти нарушения являются признаками сердечной недостаточности. Патоморфологические изменения в миокарде регрессируют в течение 12 мес [25], так как рост миокарда ЛЖ опережает рост МЖП [59].

Таким образом, результаты опубликованных работ, представленные в данном обзоре литературы, свидетельствуют об особенностях состояния сердечно-сосудистой системы у плодов пациенток с СД и показывают необходимость углубленного дальнейшего изучения этой проблемы.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Т.А. Путилова, Т.Б. Третьякова, И.В. Данькова

Сбор и обработка материала — Т.А. Путилова, Т.Б. Третьякова, И.В. Данькова

Написание текста — Т.А. Путилова, Т.Б. Третьякова, И.В. Данькова

Редактирование — Т.А. Путилова, Т.Б. Третьякова, И.В. Данькова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Т.A. Putilova, T.B. Tret’yakova, I.V. Dan’kova

Data collection and processing — T.A. Putilova, T.B. Tret’yakova, I.V. Dan’kova

Text writing — T.A. Putilova, T.B. Tret’yakova, I.V. Dan’kova

Editing — T.A. Putilova, T.B. Tret’yakova, I.V. Dan’kova

Authors declare lack of the conflicts of interests.