Введение

Гестационный сахарный диабет (ГСД) — заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям «манифестного» сахарного диабета (СД). В России, по данным государственного регистра сахарного диабета, распространенность ГСД составляет 8—9% [1]. По данным международных исследований, около 17% всех беременностей осложняется ГСД, и наблюдается тенденция к росту заболеваемости [2]. По мировым оценкам, 1 из 6 новорожденных испытывает гипергликемию во время беременности [3]. В бюджетном учреждении Ханты-Мансийского автономного округа — Югры «Сургутский окружной клинический центр охраны материнства и детства» за последние 5 лет частота выявления ГСД среди рожениц составляет в среднем 16% и не имеет тенденции к снижению.

ГСД является наиболее частым нарушением обмена веществ у беременных, с которым встречаются акушеры-гинекологи, что обусловлено как резким ростом заболеваемости СД 2-го типа (СД-2) в популяции, так и улучшением качества его диагностики. Наиболее значимыми факторами риска развития ГСД служат возраст матери старше 35 лет, отягощенная по СД-2 наследственность, осложненный абортами и ранними репродуктивными потерями акушерский анамнез, роды крупным плодом в анамнезе, ожирение беременной. Гипергликемия, не диагностированная своевременно, может стать причиной нарушений развития плода, увеличить число самопроизвольных абортов, во II и III триместрах привести к развитию диабетической фетопатии и преэклампсии, росту перинатальной смертности, увеличению частоты преждевременных родов и травматизма матери и новорожденного [4—6].

Раннее начало ГСД (до 24 нед беременности), по данным ряда исследователей, повышает риск неблагоприятных исходов как у матери, так и у плода. Распространенность ГСД с ранним началом в разных исследованиях различается в зависимости от стратегии скрининга и используемых критериев. В метаанализе 13 когортных исследований перинатальная смертность, неонатальная гипогликемия и использование инсулина были выше при обследовании пациенток с ранним началом ГСД по сравнению с этими данными у пациенток с поздним началом ГСД, несмотря на лечение [7].

Результаты ретроспективного когортного исследования, проведенного D. Boriboonhirunsarn и соавт. [8] в Таиланде, показали, что на долю раннего ГСД приходится 65,9% всех случаев ГСД. Несмотря на лечение, раннее начало ГСД повышает риск развития преэклампсии у матери, макросомии у новорожденных и их поступления в отделение интенсивной терапии. Независимыми факторами, способствующими раннему развитию ГСД, были возраст старше 30 лет и ГСД в анамнезе, в то время как наличие СД в семье было единственным независимым фактором, способствующим позднему развитию ГСД [8]. По данным ретроспективного исследования с включением более 8000 беременных с ГСД [9], более 2/3 беременных с ранним началом ГСД имели неадекватный уровень гликемии, что в значительной степени было связано с неблагоприятными исходами для матери и плода [9]. Иранские исследователи (N. Parveen и соавт. [10]) сравнивали материнские и перинатальные исходы в группах с ранним (до 24 нед) и поздним началом (после 24 нед) началом ГСД. Регрессионный анализ показал, что раннее начало ГСД значительно увеличивает риск развития некоторых осложнений у матери (рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей, многоводие и снижение двигательной активности плода) и плода (внутриутробная гибель плода, макросомия, родовая травма плода, низкая оценка по шкале Апгар при рождении и госпитализация новорожденных в отделение интенсивной терапии); но частота преждевременных родов, гипертензивных расстройств, а также кесаревых сечений и интранатальных осложнений у матерей были одинаковыми в обеих группах [10]. Когортное исследование, проведенное в Саудовской Аравии [11], показало, что значимыми предикторами ранней диагностики ГСД были высокий индекс массы тела (ИМТ) до беременности и наличие ГСД в анамнезе. Кроме того, ранняя диагностика ГСД была связана с более высокой частотой развития преэклампсии и внутриутробной гибели плода. Беременным с ранним выявлением ГСД также требовалось больше мероприятий по контролю за гликемией, таких как введение инсулина и метформина и строгое соблюдение диеты. Масса новорожденного и ИМТ матери после родов были значительно выше в группе с ранним началом ГСД. Согласно логистическому регрессионному анализу потребность в инсулине и преэклампсия были значимыми факторами, связанными с ранней диагностикой ГСД [11].

Лечение пациенток с ГСД включает диетотерапию и инсулинотерапию, если целевой уровень гликемии не достигнут [1]. Имеются ограниченные данные о факторах, прогнозирующих потребность в инсулине у таких пациенток, и различии в акушерских исходах при использовании двух видов лечения. Большинство исследователей указывают на влияние ожирения, возраста матери, повышения уровня гликированного гемоглобина в крови, отягощенной по СД наследственности, на наличие ГСД в анамнезе и на вероятность проведения инсулинотерапии [12—15]. Вспомогательные репродуктивные технологии могут быть возможным прогностическим фактором для назначения инсулинотерапии при беременности, осложненной ГСД [16].

В исследовании S. Mitra и соавт. [17] инсулин потребовался только 8 (10%) из 83 пациенток для контроля гликемии при ГСД. Уровень глюкозы в плазме крови ≥9,72 ммоль/л в течение первого часа прогнозировал потребность в инсулинотерапии у матерей с ГСД с чувствительностью 100% и специфичностью 73%. Однако только отягощенный по СД семейный анамнез среди родственников первой линии и множественные аномальные результаты перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) были независимыми предикторами антенатальной потребности в инсулине в регрессионном анализе [17]. В 2020 г. малайзийские ученые A. Kalok и соавт. [18] опубликовали результаты ретроспективного перекрестного исследования, в котором оценивали связь отклонений результатов ПГТТ от нормы с неблагоприятными исходами беременности при ГСД. В итоговый анализ были включены 1105 наблюдений. Число пациенток с изолированным нарушением уровня глюкозы в крови натощак, изолированным двухчасовым нарушением и обоими аномальными значениями составило 4,8, 87,1 и 8,1% соответственно. Беременные с обеими аномалиями ПГТТ имели более высокий риск развития преэклампсии и неонатальной гипогликемии. Изолированная постпрандиальная патология была связана с уменьшением риска развития неонатальной гипогликемии на 80%. Как изолированная патология натощак, так и множественные нарушения ПГТТ были связаны с инсулинотерапией. Множественные аномалии ПГТТ были положительным предиктором неблагоприятных исходов беременности, в то время как изолированные постпрандиальные аномалии были связаны с меньшим риском развития неонатальных осложнений [18]. Neelu Rajkumar Sontakke и соавт. [19] опубликовали результаты проспективного когортного исследования, целью которого было выявление предикторов потребности в инсулинотерапии в антенатальном периоде у индийских женщин с ГСД. Проанализированы данные 151 беременной, 80% пациенток контролировали уровень глюкозы с помощью диетотерапии. Гестационный возраст ≥33,28 нед установления диагноза ГСД, ИМТ матери ≥24,7 кг/м² и уровень глюкозы через 2 ч при ПГТТ ≥162 мг/дл (9 ммоль/л) являлись предикторами антенатальной потребности в инсулине. Частота кесарева сечения, гестационная гипертензия и неонатальная гипербилирубинемия были значительно выше в группе применения инсулина. Стоит отметить, что критерии диагностики ГСД в Индии отличаются от принятых Российским обществом акушеров-гинекологов, и диагноз выставлялся при уровне глюкозы в крови ≥140 мг/дл (7,8 ммоль/л) через 2 ч при проведении ПГТТ с нагрузкой 75 г глюкозы [19]. Уровень глюкозы натощак, в том числе при ПГТТ, определяет необходимость фармакотерапии при ГСД. Natassia Rodrigo и соавт. [20] оценивали связь уровня глюкозы при ПГТТ в дозе 75 г и лечения ГСД с исходами. Исследование австралийских ученых показало, что гипергликемия натощак как отдельно, так и в сочетании с повышенным уровнем глюкозы в течение 1 или 2 ч была связана с необходимостью фармакотерапии либо метформином, либо инсулином. Гипергликемия натощак при ПГТТ была более вероятна у пациенток с более высоким ИМТ. Гипергликемия, как обнаруживаемая натощак, так и при использовании ПГТТ служит убедительным показателем необходимости фармакотерапии у беременных с ГСД, что имеет значение для акушерских вмешательств и их сроков [20]. Сходные результаты получены в исследовании T.A. Zaccara и соавт. [21]. Пациентки в группе инсулинотерапии имели более высокий ИМТ до беременности (29,8 кг/м² против 27,8 кг/м²), чаще переносили в анамнезе ГСД, были более склонны к хронической артериальной гипертензии и имели более высокие уровни глюкозы во всех трех точках ПГТТ [21].

В то время как большинство женщин достигают адекватного уровня гликемии с помощью диеты и физических упражнений, некоторым требуется фармакологическое лечение для достижения и поддержания уровня глюкозы в пределах желаемых пороговых значений. Выявление таких пациенток на ранних сроках беременности могло бы помочь своевременно назначить терапию и улучшить исходы беременности как для матери, так и для ребенка.

Цель исследования — определить факторы, влияющие на потребность в инсулинотерапии при гестационном сахарном диабете, сравнить перинатальные исходы в группах диетотерапии и инсулинотерапии.

Материал и методы

Проведено ретроспективное исследование, в котором рассмотрены истории родов за первый квартал (с января по март) 2023 г., и проанализированы течение беременности и родов, неонатальные исходы в зависимости от применяемой терапии у пациенток с ГСД при поздних преждевременных и своевременных родах. За указанный период выявлено 308 наблюдений ГСД. Сравнение проводилось между двумя группами пациенток с верифицированным диагнозом ГСД. В 1-ю группу были включены 277 (89,9%) беременных, которым была назначена диетотерапия, во 2-ю группу — 31 (10,1%) беременная, получавшая инсулинотерапию.

Критерии включения были следующими: только наблюдения родов с 34 нед гестации (поздние преждевременные) и срочные роды у беременных с ГСД. Критерии исключения: многоплодная беременность, роды в сроке до 34-й недели беременности.

Исследование проведено в соответствии с этическими стандартами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1964 г. и ее последующими изменениями. Все пациентки подписали информированное согласие на использование обезличенных данных из медицинской документации с целью научного исследования и публикаций полученных результатов в научных изданиях.

Данные были получены с информационной базы АРМ (автоматическое рабочее место) врача бюджетного учреждения Ханты-Мансийского автономного округа — Югры «Сургутский окружной клинический центр охраны материнства и детства», для верификации диагнозов возникших осложнений использовали коды МКБ-10. Например, диагноз ГСД устанавливали при наличии кода О24.4, метаболические нарушения новорожденного — P70.0, а наличие макросомии — по перцентильным таблицам (шкала Intergrowth-21st). Анализ проводили с учетом потребности беременной в инсулинотерапии.

Для сравнения результатов использован статистический анализ с применением программы StatTech v. 2.6.1. Количественные показатели оценивали на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка (при числе обследуемых менее 50) или критерия Колмогорова—Смирнова (при числе обследуемых более 50). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В отсутствие нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q₁; Q₃]. Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна—Уитни. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных и многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия χ² Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10), точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Группы были сопоставимы по возрасту и числу родов. Анализируя ИМТ без учета общей прибавки массы тела во время беременности, диагностировали ожирение (ИМТ ≥30 кг/м²) у 17 (54,8%) беременных 2-й группы, что было в 2 раза чаще, чем в 1-й группе — у 79 (28,5%), различия были статистически значимы (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика пациенток обследованных групп, Me [Q₁; Q₃]

Примечание. * — Здесь и в табл. 2, 3 различия показателей статистически значимы (p<0,05)

Раннее выявление ГСД (до 24 нед) отмечалось у 31 (10,1%) пациентки, среди них инсулинотерапия проводилась у 7 (22,6%). У остальных 277 (89,9%) беременных ГСД был диагностирован после 24 нед гестации, инсулин получали 24 (8,7%) из них. В 1-й группе ГСД диагностировали до 24 нед в 8,7% наблюдений (24 пациентки), а во 2-й группе — в 22,6% (7 пациенток), различия статистически значимы (p=0,015).

Гипертензивные нарушения во время беременности (код О13 по МКБ-10) во 2-й группе были диагностированы в 4 раза чаще, чем в 1-й: у 13 (41,9%) и у 27 (9,7%) соответственно, различия статистически значимы (p<0,001). При анализе частоты развития преэклампсии (O14) в зависимости от методов лечения ГСД нам не удалось установить статистически значимых различий (p=0,220). Существовавшая ранее эссенциальная гипертензия отмечена у 10 пациенток 1-й группы (3,6%), статистически значимых различий со 2-й группой не выявлено (p=0,606).

По срокам родоразрешения, частоте кесарева сечения статистически значимых различий между группами не выявлено (табл. 2). В 34—36⁺⁶ нед роды произошли у 12 (4,3%) пациенток, находящихся на диетотерапии, и у 1 (3,2%) — на инсулинотерапии, преобладали срочные роды в обеих группах. Путем кесарева сечения родили 100 (36,1%) пациенток 1-й группы и 15 (48,4%) — 2-й группы, в проведении операции по экстренным и плановым показаниям различий между группами не было.

Таблица 2. Течение беременности и родоразрешение у пациенток обследованных групп, абс. (%)

При ГСД повышается частота рождения крупного плода за счет макросомии и диабетической фетопатии. Частота рождения детей, крупных для гестационного возраста (более 90-го перцентиля по шкалам оценки) у рожениц с ГСД составила 16,6%, среди них 44 (15,9%) в 1-й группе и 7 (22,6%) — во 2-й. Гипотрофия новорожденных (менее 10-го перцентиля по шкалам оценки) в 1-й группе определена у 6 (2,2%), во 2-й — у 1 (3,2%). По массе новорожденных статистически значимых различий между группами не выявлено.

Во 2-й группе чаще возникала перинатальная асфиксия новорожденных, различия оказались статистически значимыми (p=0,011). Средняя и умеренная асфиксия (P21.1) при рождении диагностирована только во 2-й группе у 1 (3,2%) ребенка массой при рождении 4500 г, роды осложнились дистоцией плечиков, этот ребенок получал инвазивную респираторную поддержку в 1-е сутки жизни.

Внутриутробная гипоксия, впервые отмеченная во время родов и родоразрешения (P20.1), была диагностирована у 9 (3,2%) детей в 1-й группе и у 1 (3,2%) — во 2-й. В 1-й группе среди 7 детей, родившихся при срочных родах через естественные родовые пути, четырем во время родоразрешения проводилась вакуум-экстракция плода по поводу слабости потуг или признаков гипоксии по данным кардиотокографического исследования, в одном наблюдении роды осложнились однократным тугим обвитием пуповины вокруг шеи плода, у одного новорожденного отмечена короткая пуповина. Все дети быстро адаптировались в 1-е сутки после рождения, признаков гипоксически-ишемической энцефалопатии и патологической неврологической симптоматики не отмечалось. Двоим новорожденным, родившимся при поздних преждевременных оперативных родах, потребовалось лечение в палате интенсивной терапии. Один ребенок с нарушениями ритма сердца (предсердная и блокированная экстрасистолия, с эпизодами брадикардии) и врожденным гидронефрозом I степени (пиелоэктазия слева) получал антиаритмическую терапию, выписан под наблюдение участкового педиатра на 29-е сутки в удовлетворительном состоянии. Второй ребенок после оперативных преждевременных родов путем кесарева сечения в 35⁺³ нед у пациентки с ВИЧ-инфекцией нуждался в инвазивной респираторной поддержке в 1-е сутки.

Во 2-й группе у одного ребенка, рожденного при самопроизвольных срочных родах, массой 3620 г, с оценкой по шкале Апгар 7 и 9 баллов, при проведении эпидуральной анестезии с целью обезболивания и эпизиотомии, были выявлены признаки внутриутробной гипоксии (декомпенсированный смешанный ацидоз). С учетом быстрой адаптации в течение 10 мин после рождения, отсутствия признаков гипоксически-ишемической энцефалопатии через 2 ч ребенок был переведен в палату «Мать и дитя» (табл. 3).

Таблица 3. Состояние новорожденных при гестационном сахарном диабете у матери

В респираторной поддержке чаще нуждались дети, родившиеся у пациенток 2-й группы: 2 (0,7%) в 1-й и 2 (6,5%) во 2-й группе (p=0,028). Неинвазивная респираторная поддержка потребовалась одному ребенку в 1-й группе и одному — во 2-й, в обоих случаях после срочных самопроизвольных родов через естественные родовые пути. Кроме того, в одном наблюдении каждой группы проводилась инвазивная респираторная поддержка: одному ребенку из 1-й группы после оперативных поздних преждевременных родов путем кесарева сечения и одному новорожденному из 2-й группы после срочных родов крупным плодом, осложненных дистоцией плечиков.

Неонатальная гипогликемия зафиксирована у одного новорожденного из 1-й группы, родившегося при преждевременных родах в 35⁺³ нед, беременность протекала на фоне ВИЧ-инфекции и хронического гепатита C у матери, субклинического гипотиреоза, кольпита, фетоплацентарной недостаточности с нарушением кровотока в маточной артерии.

Достоверных различий между группами по частоте развития респираторных (P22.0, P22.1) и метаболических нарушений (P70.0, P70.4), гипербилирубинемии (P59.9, P59.8), нарушений пищеварения (P78.9) у детей в раннем неонатальном периоде выявлено не было (см. табл. 3). Лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии потребовалось 10 (3,6%) новорожденным, родившимся у матерей 1-й группы и 1 (3,2%) — 2-й группы, в отделении патологии новорожденных — 20 (7,2%) и 1 (3,2%) соответственно, без статистически значимых различий между группами (p=0,696).

Обсуждение

Сахарный диабет во время беременности ассоциирован с краткосрочными и долгосрочными неблагоприятными последствиями для матери и ребенка. Все типы ГСД связаны с повышенным риском развития гипертонических расстройств во время беременности, макросомии плода, неонатальной заболеваемости и перинатальной смертности, метаболических нарушений у детей в течение жизни. В прошлом большая часть внимания к ГСД, включая установление диагностических пороговых значений, была связана с будущим риском развития СД-2, при этом мало внимания уделялось перинатальным исходам, особенно у женщин с так называемой легкой гестационной гипергликемией. Исследования, поведенные в последние годы, показали значительную связь между неблагоприятными исходами беременности и уровнями глюкозы в сыворотке крови у матери. В то же время метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что лечение гестационной гипергликемии улучшает исходы беременности [2].

Цель лечения беременных с ГСД заключается в том, чтобы снизить вероятность акушерских и перинатальных осложнений, а также отдаленных метаболических нарушений у матери и ребенка. Варианты лечения варьируют в зависимости от типа СД, заключаясь в коррекции образа жизни и питания, лекарственной терапии. Невозможность достижения целевых уровней гликемии в течение 1—2 нед самоконтроля при адекватном соблюдении диеты требует назначения инсулинотерапии [1, 15].

Полученные данные показали, что сроки установления диагноза ГСД повлияли на дальнейший исход ведения беременных. Так, при возникновении ГСД в ранних сроках (до 24 нед гестации) возрастает вероятность потребности в инсулинотерапии почти в 3 раза — 8,7% против 22,6% (p=0,015). Можно предположить, что более выраженная инсулинорезистентность в начале беременности приводит к раннему проявлению ГСД, только диетотерапия не позволяет достичь компенсации, требуется назначение инсулинотерапии.

На потребность в инсулине влияет также ИМТ матери, при наличии ожирения (ИМТ ≥ 30 кг/м²) возрастает частота фармакотерапии. Ожирение является одним из видов соматической патологии, часто вызывающей отягощение течения беременности, родов и раннего послеродового периода. Высокая распространенность акушерской патологии объясняется нарушением адаптивных и компенсаторно-защитных механизмов, расстройством деятельности регуляторных систем, дискоординацией нейрогуморальных соотношений, развитием клинико-дисметаболического синдрома и синдрома иммунологической дисфункции, возникающих при ожирении. Исходная инсулинорезистентность при ожирении усиливается за счет гормональных изменений во время беременности, что способствует более ранним нарушениям углеводного обмена и развитию ГСД [3—5]. Результаты наших наблюдений показывают, что ИМТ у беременных, которым не потребовалась инсулинотерапия (Me [Q₁; Q₃]), статистически достоверно отличался от ИМТ у беременных, которым она была назначена (25,0 [23,3; 31,2] кг/м² против 30,8 [25,7; 35,3] кг/м²; p<0,001).

В группе инсулинотерапии чаще выявлялись гипертензивные нарушения у беременных. Возможно, это связано с реализацией общих патофизиологических механизмов дисфункции эндотелия при метаболических нарушениях и артериальной гипертензии. Сахарный диабет ассоциирован с оксидантным стрессом и активацией перекисного окисления липидов, в результате происходит повреждение цитоплазматических мембран эндотелиальных клеток. Гестационный сахарный диабет может считаться одним из предикторов гестационной гипертензии и поздней преэклампсии, так как его течение связано с прогрессирующей дисфункцией эндотелия, усугубляющей возможно скомпенсированную плацентарную ишемию.

У новорожденных из 2-й группы, матери которых получали инсулинотерапию, чаще отмечались перинатальная асфиксия и потребность в респираторной поддержке. Однако, учитывая ограниченное число наблюдений таких состояний, мы не можем утверждать, что потребность в респираторной поддержке обусловлена именно наличием инсулинозависимого ГСД у матери. Влияние могли оказать такие факторы, как срок родов и наличие интранатальных осложнений (дистоция плечиков и др.).

Полученные результаты сопоставимы с опубликованными ранее данными других исследователей [8, 11—15, 20, 21]. Для подтверждения и патогенетического обоснования полученных данных необходимо дальнейшее изучение вопросов течения и исходов ГСД.

Заключение

Согласно нашему исследованию потребность в инсулинотерапии повышается у беременных с ранним установлением диагноза «гестационный сахарный диабет» (до 24 нед беременности) и ожирением. В группе пациенток, которым потребовалась инсулинотерапия, чаще выявлялись гипертензивные нарушения во время беременности, повышалась частота перинатальной асфиксии и респираторной поддержки новорожденных.

Своевременная диагностика и эффективная терапия гестационного сахарного диабета способствуют улучшению исходов родов и снижение риска развития материнских и неонатальных осложнений. Выявление беременных с гестационным сахарным диабетом, которым требуется инсулинотерапия, может изменить их ведение в сторону более тщательного мониторинга и возможных ранних вмешательств.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Иванников С.Е.

Сбор и обработка материала — Ерченко Е.Н., Иванников С.Е.

Статистическая обработка — Иванников С.Е., Ерченко Е.Н.

Написание текста — Ерченко Е.Н.

Редактирование — Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Иванников С.Е.

Authors declare lack of the conflicts of interests.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — Belotserkovtseva L.D., Kovalenko L.V., Ivannikov S.E.

Data collection and processing — Erchenko E.N., Ivannikov S.E.

Statistical processing of the data — Ivannikov S.E., Erchenko E.N.

Text writing — Erchenko E.N.

Editing — Belotserkovtseva L.D., Kovalenko L.V., Ivannikov S.E.