Прогностическое значение оценки функционального состояния тромбоцитов периферической крови у беременных с врожденными пороками сердца

Среди всей экстрагенитальной патологии у беременных сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место, составляя от 0,4 до 4,7% [1], а число женщин с врожденными пороками сердца составляет около 1% общего их числа. Повышенной агрегации тромбоцитов отводится ведущая роль в развитии и прогрессировании ряда осложнений беременности, особенно у пациенток с пороками сердца или перенесших по их поводу корригирующие операции. Фактором, оказывающим потенцирующее влияние на активацию тромбоцитарного звена свертываемости крови, является активация симпатической нервной системы. Действие катехоламинов осуществляется через альфа-2 адренорецепторы, расположенные на мембране тромбоцитов, что активирует их агрегацию и секрецию тромбоксана посредством потенцирования циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты [2]. При нормально протекающей беременности отмечено не имеющее клинического значения некоторое увеличение агрегации тромбоцитов [3].

В последние годы с целью изучения состояния тромбоцитов широкое распространение получило определение среднего объема тромбоцитов (СОТ) и ширины распределения тромбоцитов (ШРТ), являющихся параметрами общего анализа крови [4]. Нормально протекающая беременность от II до III триместров сопровождается отсутствием достоверных изменений числа тромбоцитов и СОТ, однако за это время прогрессивно и значимо увеличивается ШРТ, что, по мнению авторов, свидетельствует о компенсируемом состоянии прогрессирующего потребления тромбоцитов. Определение СОТ позволяет с высокой вероятностью прогнозировать также некоторые осложнения беременности, а в клинической практике — риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Ряд авторов считают, что ШРТ является более специфичным маркером активации тромбоцитов, чем СОТ [5].

Развитие сердечной недостаточности также сопровождается ростом содержания предсердных натрийуретических пептидов (ПНУП), особенно B-типа натрийуретического пептида (B — англ. brain — головной мозг), открытого в экстракте клеток мозга свиньи. Получены данные о секреции ПНУП и B-типа НУП в ответ на увеличение напряжения стенки миокарда и внутриполостного давления. Были выявлены независимые от фракции выброса высокие чувствительность и специфичность НУП B-типа как предвестника сердечной недостаточности любой этиологии [6].

Анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) при суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру является методом оценки состояния механизмов регуляции физиологических функций в организме человека и животных, в частности, общей активности регуляторных механизмов, нейрогуморальной регуляции сердца, функционального соотношения между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы.

Цель работы — определение значимости функционального состояния тромбоцитов периферической крови, основанное на изучении ВРС и клинико-лабораторных показателей сердечной недостаточности (СН), в прогнозировании развития осложнений беременности и перинатальных исходов у пациенток с врожденными пороками сердца (ВПС).

Изучено течение беременности и родов у 100 пациенток с ВПС, которые были разделены на группы в зависимости от типа гемодинамики.

В 1-ю группу вошли 43 беременные с септальными пороками сердца (оперированные и неоперированные): дефектом межпредсердной перегородки дефектом (ДМПП), дефектом межжелудочковой перегородки (ДМЖП); открытым артериальным протоком (ОАП), недостаточностью аортального клапана II—III степени, вызывающими перегрузку какой-либо камеры сердца объемом крови (перегрузка объемом).

Во 2-ю группу вошли 57 беременных с обструктивными пороками сердца: стенозом легочной артерии, аортальный стенозом, коарктацией аорты, а также пациентки, радикально оперированные по поводу данных ВПС, вызывающих затруднение изгнания крови (перегрузка давлением).

Функциональный класс (ФК) СН 0—1 наблюдался у (96%) беременных, у 3 имелся 2-й класс ФК СН, у 1 — 3-й класс ФК СН. На рис. 1 представлено распределение пациенток в зависимости от уровня материнского риска ВОЗ по классификации материнского риска Европейского общества кардиологов (ESC).

Рис. 1. Распределение обследованных беременных в соответствии с классификацией материнского риска ЕОК (ESC) 2018 г. [7].

Для оценки тромбоцитарного звена гемостаза использовали следующие показатели: количество тромбоцитов (единицы), тромбоцитокрит (%), СОТ (fl), ШРТ (%). Полученные данные сравнивали с показателями здоровых беременных в III триместре [8].

Проведены гормональное исследование фетоплацентарного комплекса, исследование мозгового натрийуретического пептида (B-тип НУП; биомаркер хронической СН), показатели которого сравнивали с нормативными данными здоровых беременных в III триместре [9].

У всех пациенток проведены кардиотокография, ультразвуковые исследования (УЗИ плода, ЭхоКГ), ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру. Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру проводили с использованием регистратора Meditech (Венгрия) 30 пациенткам (16 пациенткам 1-й группы и 14 — 2-й). Для оценки временных параметров ВРС использовали следующие показатели:

1. SDNN (мс) — standard devation «normal to normal» — среднее квадратическое отклонение величин интервалов R—R за весь рассматриваемый период, NN — означает ряд нормальных интервалов R—R с исключением экстрасистол. Показатель используется для оценки общей ВРС.

2. Hrvi (Ед.) — триангулярный индекс (общее количество интервалов NN, деленное на высоту гистограммы всех интервалов NN с шагом 7,8125 мс). Используется для оценки общей ВРС.

3. SDANN (мс) — стандартное отклонение средних значений интервалов R—R, вычисленных за 5 мин при 24-часовой записи ЭКГ. Используется для оценки низкочастотных (НЧ) составляющих ВРС (активность симпатической нервной системы).

4. RMSSD (мс) — квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар нормальных интервалов R—R. Используется для оценки высокочастотных (ВЧ) составляющих ВРС (активность парасимпатической нервной системы).

Полученные данные сравнивали с показателями ВРС здоровых беременных в III триместре [10].

Состояние новорожденных оценивали на 1-й и 5-й минутах (по шкале Апгар), а также по заключению неонатологов при рождении и выписке.

Результаты описательной статистики представляли в виде медианы и квартилей, абсолютных значений и процентного соотношения величин. При ненормальном распределении выборки для определения статистически значимых различий между группами использовали непараметрический ранговый критерий Манна—Уитни. Различия считали достоверными при p<0,05.

Анализ течения беременности и акушерских осложнений (рис. 2) показал, что осложненное ее течение наблюдалось у 84% беременных.

Рис. 2. Осложнения беременности у пациенток с врожденными пороками сердца.

В I и II триместрах беременность наиболее часто осложнялась ранним токсикозом (29%), чаще легкой степени (93,5%), угрозой прерывания беременности в 29 наблюдениях. III триместр беременности осложнился угрозой преждевременных родов у 24 беременных, причем у беременных 2-й группы это осложнение развивалось достоверно чаще, чем в 1-й (з<0,05). Число наблюдений преэклампсии во 2-й группе составляло 1,5% в ее отсутствие в 1-й группе. Каждая 6-я (16,6%) пациентка в обеих группах имела гестационный сахарный диабет (ГСД). Отеки, вызванные беременностью, и фетоплацентарная недостаточность (ФПН) у беременных 1-й группы встречались чаще, чем во 2-й (36,6 и 33,9% и 17,1 и 14,0% соответственно).

Связь типа гемодинамики с материнскими и перинатальными осложнениями до сих пор составляет предмет дискуссии. Считается, что заболевания, протекающие с обструкцией в левом желудочке (митральный и аортальный стенозы), характеризуются высоким риском развития этих осложнений [11—14]. Так, при аортальном стенозе частота развития акушерских и перинатальных осложнений может составлять 22,6 и 24,5% соответственно [13], с высоким риском развития преэклампсии (отношение шансов 2,6) [15] и рождения маловесных детей [16]. По нашим данным, действительно, случаи преэклампсии наблюдались лишь во 2-й группе.

И наоборот, при пороках сердца, сопровождающихся перегрузкой объемом, у большинства пациенток отмечаются хорошие исходы беременности, что обусловлено длительной компенсацией, а также развивающейся у беременных вазодилатацией, в значительной степени облегчающей нарушения гемодинамики.

Необходимо отметить, что имеется и прямо противоположная точка зрения. Авторы считают, что усугубление перегрузки правого желудочка во время беременности вследствие роста объема циркулирующей крови служит причиной снижения сердечного выброса, перфузии плаценты с последующей угрозой развития преэклампсии [17—19]. Аналогичные результаты получены при обследовании пациенток с ДМЖП [20].

Нами выявлено, что у беременных 2-й группы по сравнению с таковыми 1-й и здоровыми пациентками отмечались тенденция к снижению общей ВСР (SDNN — 52±17,8; 51±15,8 и 125,5±14,8 мс соответственно) и достоверный рост симпатической активности (снижение показателей SDANN — 87±14,7; 114±13,7 и 109,9±13,6 мс соответственно; p<0,05, рис. 3).

Рис. 3. Средние значения параметров вариабельности ритма сердца у обследованных беременных.

Изучение ВРС у здоровых беременных выявило рост симпатической активности как во время беременности, так и еще больший — в родах [10, 21, 22]. Существуют единичные сообщения об изучении ВРС у беременных с пороками сердца. K. Niwa и соавт. [23] при определении ВРС у 28 беременных после восстановительных операций на сердце пришли к выводу о существенном по сравнению со здоровыми женщинами преобладании тахиаритмий. Эти же авторы отметили снижение ВРС, проявляющееся падением SDNN и высокочастотного компонента вариабельности, причем эти изменения были выражены как у пациенток с тахиаритмиями, так и у перенесших радикальную операцию по поводу тетрады Фалло. Эти изменения сопровождались увеличением конечного диастолического размера левого желудочка и содержания натрийуретических пептидов. Нами выявлено, что перегрузка давлением и сопровождающая ее гипертрофия миокарда связаны с большей активностью симпатико-адреналовой системы.

При оценке состояния тромбоцитов периферической крови у беременных с пороками сердца выявлена тенденция к снижению общего числа тромбоцитов, что соответствует данным литературы (табл. 1) [24].

Таблица 1. Тромбоциты и их характеристика у обследованных беременных

Примечание. *p=0,034 при сравнении показателей 1-й и 2-й групп.

Ранее было показано, что у здоровых беременных, по данным спектрального анализа ВРС, рост симпатической и снижение парасимпатической активности прямо коррелируют с СОТ [21, 24].

Под влиянием различных гормонов, вырабатываемых даже при нормально протекающей беременности, возможна активация симпатической части вегетативной нервной системы и, соответственно, тромбоцитарного звена гемостаза. В то же время тромбоциты, будучи естественными источниками таких факторов роста, как инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (IGF-1), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) или трансформирующий фактор роста β (TGF-β), играют важную роль в различных процессах, таких как воспаление, ангиогенез, репарация и регенерация тканей.

Показатель СОТ используется для прогнозирования развития синдрома задержки роста плода и преэклампсии [25], а также преждевременного разрыва околоплодных оболочек [26].

Нами не получено достоверных различий СОТ у беременных с пороками сердца при сравнении этого показателя как между группами, так и с нормативными значениями.

Предыдущие исследования показали, что при воспалении размер и объем тромбоцитов изменяются по-разному: при низкодифференцированных воспалительных заболеваниях при вовлечении крупных тромбоцитов в тромбы значения СОТ могут увеличиваться, а при воспалительных состояниях высокой степени тяжести — даже снижаться [27]. Важным является определение СОТ в течение 1 ч после взятия крови.

Ряд авторов считают, что в этих исследованиях различия СОТ между пациентами и контрольной группой обычно очень малы и достигают статистической значимости из-за большого числа обследованных пациентов и стандартизированной методики измерения СОТ. На практике широкая вариабельность СОТ, возможно, обусловленная количеством тромбоцитов, полом, возрастом и этнической принадлежностью, а также очень плохой стандартизацией методик, используемых для измерения СОТ, делает невозможным решить, имеет ли отдельный пациент нормальный или слегка повышенный показатель. Таким образом, СОТ в настоящее время не играет никакой роли в постановке диагноза и определении прогноза при любом приобретенном заболевании [28].

По результатам проведенного нами исследования на фоне некоторого снижения показателя СОТ отмечалась тенденция к увеличению ШРТ по сравнению с нормой и наличие достоверной разницы между группами по последнему показателю. Аналогичную разнонаправленную динамику СОТ и ШРТ наблюдали М.И. Соснин и соавт. [29] у пациенток с разрывом маточной трубы, что объясняли развитием выраженной реакции воспаления [29].

Ряд авторов отмечают, что «показатель ширины распределения тромбоцитов постоянно и значительно увеличивается на протяжении всей беременности. Эти данные указывают на повышенное потребление тромбоцитов (гипердеструкция) на протяжении всей нормально протекающей беременности. Этот показатель, по-видимому, является более чувствительным свидетельством макротромбоцитоза во время беременности» [24].

В процессе активации с целью получения большей поверхности тромбоциты изменяют свою форму. Их форма меняется от дисковидной до сферической. Показано образование также у тромбоцитов псевдоподий [30]. Увеличение ШРТ, сопровождающее активацию тромбоцитов у беременных, связано с их анизоцитозом и образованием превдоподий. Авторы заключают, что ШРТ является более специфичным показателем активации тромбоцитов, чем СОТ [31]. Аналогичные выводы сделаны при изучении пациентов с ишемической болезнью сердца и детей с пороками сердца и легочной гипертензией [32, 33], более того, высокий показатель ШРТ значимо связан с более тяжелым клиническим профилем пациентов в клинике внутренних болезней и высокой 90-дневной их смертностью [34].

Определение N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) является важным показателем развития СН. Он образуется после отщепления от предшественника мозгового натрийуретического пептида. Основным стимулом его секреции кардиомиоцитами является перегрузка объемом предсердий и желудочков [35].

СН считается маловероятной при уровне NT-proBNP <125 пг/мл, а нарушения функции сердца могут быть исключены с высокой вероятностью (клиническая специфичность 97%) [36].

Для беременных с пороками сердца, начиная с 20-й недели гестации, этот показатель, превышающий 128 пг/мл, достоверно связан с неблагоприятным прогнозом сердечно-сосудистых осложнений, а при значениях менее 100 пг/мл беременность протекает без кардиологических осложнений [37, 38].

Полученные нами данные (рис. 4) свидетельствуют об отсутствии лабораторных признаков СН у обследованных пациенток, что подтверждалось невысоким ФК СН.

Рис. 4. Средние значения мозгового натрийуретического пептида у беременных с врожденными пороками сердца.

В условиях акушерских клиник ГБУЗ МО МОНИИАГ родоразрешены 96 пациенток с ВПС. Срочных родов было 94 (97,9%), преждевременных — 2 (2,1%).

Родоразрешение через естественные родовые пути без ограничения потуг было проведено в 1-й группе у 78% рожениц и во 2-й группе — у 63,6% (табл. 2). У 4 женщин родоразрешение через естественные родовые пути закончилось вакуум-экстракцией плода: в 1-й группе показаниями к нему явились начавшаяся гипоксия плода у одной роженицы, у одной — слабость потуг, во 2-й группе у 2 рожениц — начавшаяся острая гипоксия плода. У одной показанием к наложению акушерских щипцов было выключение потуг по тяжести СН.

Таблица 2. Используемые методы родоразрешения в обследуемых группах рожениц

В табл. 3 отражены показания к кесареву сечению (КС) среди обследованных пациенток, причем акушерская патология лежала в основе оперативного родоразрешения в 70,8% наблюдений. Частота КС во 2-й группе была существенно выше, а кардиологическая патология служила причиной для данного способа родоразрешения в этой группе достоверно чаще, чем в 1-й.

Таблица 3. Показания к кесареву сечению у беременных с врожденными пороками сердца

Примечание. * — достоверность различий (p<0,05).

Обращала внимание высокая частота оперативного родоразрешения в связи с наличием рубца на матке, что, возможно, объяснялось, наличием кардиологической патологии при первой беременности.

При родах через естественные родовые пути преимущественно применялось медикаментозное обезболивание, а также комбинированное обезболивание — эпидуральная аналгезия (ЭА) в сочетании с медикаментозным обезболиванием. При оперативном родоразрешении в большинстве случаев использовалась спинномозговая анестезия (СА).

В удовлетворительном состоянии с оценкой состояния по шкале Апгар 8 и 9 баллов родились 80 (83,3%) новорожденных. В состоянии гипоксии родились 16 (16,7%) детей: 12 были извлечены при КС, два ребенка родились самопроизвольно, два — извлечены с помощью вакуум-экстрактора.

Масса новорожденных в обследованных группах представлена в табл. 4.

Таблица 4. Распределение новорожденных по массе в обследованных группах

Всего в удовлетворительном состоянии были выписаны домой 87 (90,6%) новорожденных. На второй этап выхаживания были переведены 9 (9,4%) детей (соответственно по группам 2 и 7 детей). Двое детей в связи с недоношенностью, у 5 детей выявлен ВПС, причем один ребенок с гипоплазией левых отделов сердца был переведен в ОРИТ НЦССХ им. Бакулева для оперативного лечения.

Показаниями к переводу детей, родившихся у матерей 1-й группы, были: гидронефроз и гидроуретер, ВПС — гипоплазия левых отделов сердца. Среди новорожденных, родившихся у матерей 2-й группы, на этапное лечение были переведены 7 детей, показаниями явились недоношенность, внутриутробная инфекция и ВПС. При анализе выявлено, что частота данных осложнений не была выше общепопуляционных.

При оценке общего состояния новорожденных у матерей с ВПС по сравнению с детьми, родившимися за тот же период у матерей без данной патологии, существенных отличий по частоте развития осложнений периода ранней адаптации не было выявлено.

В данном исследовании показано, что у беременных с пороками сердца, сопровождающимися перегрузкой камер сердца давлением, на фоне роста активности симпатической нервной системы отмечается увеличение ширины распределения тромбоцитов, что отражает, по-видимому, усиление их образования, активности и выброса селезенкой. Не исключено, что тенденция на этом фоне к снижению среднего объема тромбоцитов связана с развитием акушерских осложнений и потреблением крупных тромбоцитов. Данные изменения у женщин 2-й группы достоверно чаще сопровождались развитием угрозы преждевременных родов и преэклампсии, которая встречалась исключительно в этой группе. Это отражалось в увеличении доли оперативного родоразрешения и свидетельствовало о важной роли активированных тромбоцитов и стимуляции симпатической нервной системы в патогенезе данных осложнений. При невысоких функциональных классах сердечной недостаточности у обследованных беременных с пороками сердца уровень предсердного мозгового натрийуретического гормона не отличался от нормативных значений.

Активация тромбоцитарного звена свертывающей системы крови, которая выражается в увеличении ширины распределения тромбоцитов на фоне выраженного снижения стандартного отклонения средних значений интервалов R—R у беременных с врожденными пороками сердца, сопровождающимися перегрузкой камер сердца давлением, позволяет прогнозировать у них угрозу развития акушерских осложнений (преэклампсия, угроза преждевременных родов), что может быть использовано в клинической практике.

У детей, рожденных матерями с врожденными пороками сердца, существенных отличий по частоте развития осложнений периода ранней неонатальной адаптации выявлено не было. Однако в группе пациенток с обструктивными пороками сердца новорожденные несколько чаще нуждались в переводе на второй этап выхаживания.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.Р. Мравян, Т.С. Коваленко, А.Н. Аксенов, М.В. Троицкая

Сбор и обработка материала — М.Ю. Мареева, Т.С. Коваленко, М.В. Троицкая

Статистическая обработка — О.А. Яхонтова, М.Ю. Мареева

Написание текста — С.Р. Мравян, И.О. Шугинин, М.Ю. Мареева, Т.С. Будыкина, О.А. Яхонтова, М.В. Троицкая

Редактирование — С.Р. Мравян, И.О. Шугинин, Т.С. Будыкина, М.Ю. Мареева, М.В. Троицкая, А.Н. Аксенов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.