Особенности эндотелиальной дисфункции у женщин с различными формами гипертензивных расстройств во время беременности и после родов

В последнее время особое внимание исследователей уделяется изучению состояния эндотелия в системе мать—плацента—плод [1]. Это важно для понимания процессов развития сосудистой сети и ее нормального функционирования при беременности, возможной гестационной эндотелиопатии [2]. Эндотелиальная дисфункция способствует развитию тромбоза, нарушениям неоангиогенеза и ремоделирования сосудов, являясь ключевым моментом в патогенезе акушерских и перинатальных осложнений [3].

Гипертензивный синдром, по данным Всемирной организации здравоохранения, диагностируется у 4—8% беременных [4]. По мнению большинства исследователей, в основе гипертензии у беременных лежат оксидантный стресс, эндотелиоз, повреждение свободными радикалами эндотелия всех сосудов микроциркуляторного русла, приводящее к развитию системного воспалительного ответа и генерализованной эндотелиальной дисфункции [5].

В настоящее время практикующие врачи обращают внимание на исследования микроциркуляторного звена периферического кровообращения. Современная медицина позволяют открывать новые перспективы для приборов и методов неинвазивной медицинской спектрофотометрии [6]. В литературе имеются единичные данные об использовании прибора «Спектротест» для оценки эндотелийзависимых сосудистых реакций у женщин с гипертензивными расстройствами во время беременности [7, 8], при этом исследования в послеродовом периоде не проводились.

В диагностике эндотелиальной дисфункции высокоспецифичным маркером является количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) в плазме крови [9]. Норма для взрослых здоровых людей — 2,7—3,5∙10⁴ эндотелиоцитов [10]. При беременности, осложненной гипертензивными расстройствами, под воздействием тромбогенеза, адгезии форменных элементов, повышенной сосудистой проницаемости происходит функциональная перестройка эндотелия, сопровождающаяся десквамацией эндотелиальных клеток, степень выраженности которой зависит от тяжести клинических проявлений преэклампсии (ПЭ) [11—13].

Таким образом, остается актуальной проблема оценки эндотелиальной дисфункции у женщин с различными формами гипертензивных расстройств во время беременности и после родов.

Цель исследования — на основании проведения функциональной пробы с ишемией/реперфузией и определения содержания ДЭ оценить состояние эндотелия у женщин с гипертензивными расстройствами различного генеза при беременности и после родов.

Обследованы 125 беременных. Основную группу составили 95 пациенток с гипертензивными расстройствами, которые в зависимости от вида гипертензии были разделены на подгруппы: 1-я — 30 женщин с хронической артериальной гипертензией (ХАГ, шифр МКБ-Х О10.0), 2-я — 28 беременных с ХАГ и присоединившейся преэклампсией (ПЭ, шифр МКБ-Х О11), 3-я — 37 пациенток, беременность у которых осложнилась развитием преэклампсии (ПЭ, шифр МКБ-Х О14.0, О14.1). Контрольную группу составили 30 беременных с нормальными показателями артериального давления (АД).

При помощи неинвазивного спектрофотометрического комплекса для контроля объемного капиллярного кровенаполнения мягких биологических тканей «Спектротест» (ТУ 9441-001-07614596-2006, регистрационный номер ФСР 2009/05181) проводилась функциональная проба с ишемией/реперфузией с оценкой уровня оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья. Перед закреплением датчика испытуемой надевали на плечо манжетку от стандартного тонометра без нагнетания давления. С помощью базового теста осуществлялась запись показателей с целью определения исходного уровня оксигенации тканей предплечья (180 с). В момент создания дополнительного положительного давления с помощью манжетки тонометра больше систолического на 50 мм рт.ст. регистрировалась фаза ишемии (180 с). В последующем давление в манжетке резко сбрасывалось, а запись шла еще 180 с (фаза реперфузии — восстановление кровотока в артерии). Таким образом, определялись уровни оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья: исходный; на фоне ишемии — минимальное значение оксигенации во время компрессии плечевой артерии; в фазу реперфузии — максимальное значение оксигенации после компрессии плечевой артерии; финальный — средние показатели оксигенации за последние 10 с исследования.

Уровень ДЭ в периферической крови (кл/мкл) определяли по методу J. Hladovec (1978) в модификации Н.Н. Петрищева и соавт. (аппарат «МИКМЕД-1», Россия).

Математический анализ данных проводился в пакете прикладных лицензионных программ Microsoft Office 2010 и Statistica for Windows 6.0. С использованием критериев Стьюдента, Колмогорова—Смирнова, Вальда—Вольфовица оценивалась достоверность различий между показателями.

Функциональная проба и биохимическое исследование проводились двукратно: во время беременности при поступлении в стационар во II—III триместрах и на 5—6-е сутки после родов.

Среди женщин с гипертензивными расстройствами при поступлении в стационар самый высокий уровень среднего АД имели беременные с ХАГ и присоединившейся ПЭ — 123,9±2,02 мм рт.ст. (p<0,001 по сравнению с женщинами с ХАГ, p<0,01 по сравнению с группой с ПЭ). При этом у беременных с ХАГ среднее АД при поступлении в стационар составило 105,3±1,45 мм рт.ст., у женщин с ПЭ — 113,65±0,98 мм рт.ст. Уровень протеинурии в разовой порции мочи при поступлении в стационар был достоверно выше у беременных с ПЭ (2,02±0,22 г/л) по сравнению с женщинами с ПЭ на фоне ХАГ (1,18±0,26 г/л) (p<0,01).

Уровни оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья у обследованных женщин во время беременности и после родов при проведении пробы с ишемией/реперфузией представлены в табл. 1.

Таблица 1. Уровни оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья у пациенток с гипертензивными расстройствами разного генеза во время беременности и после родов при проведении пробы с ишемией/реперфузией

Примечание.^х — статистически значимая разница значений с исходным значением показателя (^{хх —} p<0,02; ^{ххх —} p<0,01; ^хххх — p<0,001), ^у — статистически значимая разница значений с показателем в фазу ишемии (^yyy — p<0,01; ^yyyy — p<0,001), ^z — статистически значимая разница значений с таковыми в контрольной группе (^z — p<0,05; ^zz — p<0,02; ^zzz — p<0,01; ^zzzz — p<0,001), ^e — статистически значимая разница значений с показателем во время беременности (^e — p<0,05; ^ee — p<0,02; ^eee — p<0,01).

Анализ полученных результатов показал, что у беременных контрольной группы исходные показатели оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья в спокойном состоянии до окклюзионной пробы составили в среднем 0,69±0,03 отн. ед. На фоне ишемии оксигенация тканей достоверно снижалась (p<0,001 по сравнению с исходным уровнем), с последующим достоверным возрастанием в условиях реперфузии (p<0,001 по сравнению с показателем на фоне ишемии). После проведения пробы с ишемией/реперфузией финальный уровень оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья в данной группе составил 0,65±0,02 отн. ед. и имел тенденцию к снижению по сравнению исходными значениями (p<0,001).

Во всех группах беременных с гипертензивными расстройствами при беременности исходное среднее значение оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья не отличалось от показателей контрольной группы (p>0,05 во всех случаях). На фоне ишемии оксигенация микроциркуляторного русла тканей предплечья у женщин с гипертензивными расстройствами также достоверно снижалась (p<0,001 по сравнению с исходным уровнем во всех случаях), но была достоверно выше значений контрольной группы (p<0,01). В условиях реперфузии уровень оксигенации микроциркуляторного русла в группах женщин с ХАГ и с ПЭ был достоверно выше значений на фоне ишемии (p<0,001) и исходных значений (соответственно p<0,02, p<0,01), финальный уровень оксигенации — ниже исходных значений (p<0,001). У беременных с ХАГ и присоединившейся ПЭ оксигенация в условиях реперфузии восстанавливалась до исходного уровня (p<0,01 по сравнению с фазой ишемии). После проведения пробы с ишемией/реперфузией финальный уровень также был ниже исходных значений (p<0,001).

Результаты содержания ДЭ в периферической крови обследуемых женщин представлены в табл. 2.

Таблица 2. Содержание десквамированных эндотелиоцитов у женщин с гипертензивными расстройствами разного генеза во время беременности и после родов

Примечание.^x — статистически значимая разница показателей с таковыми контрольной группы (^xx — p<0,02; ^xxx — p<0,01; ^xxxx — p<0,001), ^y — статистически значимая разница показателей с таковым во время беременности (^yyyy — p<0,001), ^z — статистически значимая разница показателей с таковыми 1-й группы (^z — p<0,05). П — перцентиль.

Анализ содержания ДЭ в венозной крови показал, что для всех групп пациенток с гипертензивными расстройствами различного генеза при беременности было характерно достоверное повышение их уровня по сравнению с таковым в контрольной группе (p<0,001 во всех группах). У обследованных с ПЭ различной степени тяжести показатель ДЭ был достоверно выше такового в 1-й подгруппе (пациентки с ХАГ, p<0,05).

После родов на 5—6-е сутки более высокий уровень среднего АД оставался у пациенток, имеющих ПЭ на фоне ХАГ — 114,15±1,72 мм рт.ст. и был достоверно выше такового пациенток подгруппы ПЭ (3-я подгруппа) — 106,16±0,90 мм рт.ст. и пациенток с ХАГ (1-я подгруппа) — 104,35±1,17 мм рт.ст. (p<0,001). При этом у пациенток с ПЭ, в том числе на фоне ХАГ (2-я подгруппа), в послеродовом периоде произошло достоверное снижение среднего АД по сравнению с показателями при поступлении в стационар (p<0,001 в обеих группах). У пациенток контрольной группы уровень среднего АД после родов оставался в пределах нормы — 87,06±0,55 мм рт.ст. После родоразрешения уровень протеинурии у пациенток с ПЭ и ПЭ на фоне ХАГ не имел достоверных различий (0,39±0,07 г/л и 0,25±0,08 г/л соответственно, p>0,05).

Исследованием показателей тканевой перфузии на 5—6-е сутки после родов (см. табл. 1) установлено, что только у женщин контрольной группы отмечены изменения оксигенации, а именно ее повышение на всех этапах измерения по сравнению с уровнями во время беременности (p<0,05 для исходного и финального уровней, p<0,02 на фоне ишемии, p<0,01 в фазу реперфузии). В группах женщин с гипертензивными расстройствами после родов уровень и характер изменений оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья в разные фазы достоверно не отличались от показателей во время беременности (p<0,05 во всех случаях). Для них было характерно снижение уровней оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья на фоне ишемии по сравнению с исходным значением (p<0,001 во всех случаях), с последующим повышением в фазу реперфузии (p<0,001 во всех случаях по сравнению с уровнем на фоне ишемии). После родов в подгруппах женщин с ХАГ и с ПЭ уровни оксигенации в фазу реперфузии были выше (p<0,02 в обоих случаях), в финале — ниже исходных значений (p<0,001). В послеродовом периоде у пациенток 1-й подгруппы (с ХАГ) исходный и финальный уровни оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья были ниже значений контрольной группы (p<0,02), у пациенток 2-й подгруппы (с ХАГ и ПЭ) таковым был только исходный уровень (p<0,02).

Уровень ДЭ в послеродовом периоде в венозной крови у пациенток 1-й подгруппы (с ХАГ), а также с ХАГ и присоединившейся ПЭ (2-я подгруппа) оставался достоверно выше содержания этих клеток в контрольной группе (p<0,01, p<0,001 соответственно). Только у пациенток с ПЭ (3-я подгруппа) произошло снижение ДЭ после родов до значений здоровых женщин (p<0,001).

По нашим данным, в состоянии покоя уровень оксигенации тканей предплечья у женщин с гипертензивными расстройствами при беременности не отличался от такового в контрольной группе, что согласуется с данными ранее проведенных исследований [14]. После родов только у пациенток контрольной группы исходный уровень оксигенации повышался по сравнению с уровнем во время беременности и был выше, чем у пациенток, страдающих ХАГ (1-я подгруппа), в том числе у пациенток с присоединившейся ПЭ (2-я подгруппа). Адаптация системы кровообращения при физиологической беременности включает: увеличение сердечного выброса на 30—40% (из-за высокой частоты сердечных сокращений и систолического объема), увеличение объема плазмы на 40—50%, снижение АД для поддержания гомеостаза [15]. Возможно, повышение уровня оксигенации тканей предплечья у здоровых женщин в послеродовом периоде связано с быстро реагирующими и своевременными адаптационными механизмами.

В фазу ишемии как во время беременности, так и после родов у всех женщин происходило снижение оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья по сравнению с исходными данными, максимальным оно было у пациенток контрольной группы. В физиологическом состоянии во время компрессии наблюдается компенсаторное увеличение экстракции кислорода, но при патологии организм не в состоянии повысить компенсаторную реакцию на снижение кровотока [16]. Возможно, недостаточное снижение оксигенации у женщин с гипертензивными расстройствами при искусственно вызванной ишемии говорит об ухудшении поглощения кислорода тканями, которое в норме осуществляется в зависимости от метаболических потребностей организма [16].

В настоящее время имеются данные, подтверждающие важнейшую роль окислительного стресса в развитии дополнительного повреждения эндотелия на этапе реперфузии [17]. Повреждение эндотелия в подобных случаях связано с активацией процессов свободно радикального окисления, так как при реперфузии отмечается восстановление притока насыщенной кислородом крови к поврежденным на фоне ишемии и гипоксии клеткам, в результате чего происходит их дальнейшее и необратимое повреждение [18]. Во 2-й подгруппе (с ХАГ и ПЭ) показатель оксигенации в фазу реперфузии не изменялся относительно исходных значений как во время беременности, так и после родов, что можно расценивать как нарушение адаптационных возможностей при присоединении ПЭ к ранее существовавшей гипертензии, в условиях которой формируются долгосрочные механизмы патологической адаптации [19].

Финальный уровень оксигенации тканей предплечья во всех подгруппах во время беременности был снижен по сравнению с исходными данными. Однако во 2-й подгруппе женщин с ХАГ и ПЭ после родов финальный уровень остался на уровне исходного. После реперфузионного повреждения реоксигенация вызывает повреждение тканей и митохондрий. Возможно, при наличии ХАГ с присоединившейся ПЭ, как и при других сосудистых заболеваниях, имеется более выраженная митохондриальная дисфункция [20].

Увеличение содержания ДЭ в крови беременных с гипертензивными расстройствами отражает процесс эндотелиоза, обусловленный воздействием повреждающих факторов (эндотоксинов, супероксидных радикалов, гомоцистеина, гистамина) [21]. Сохраняющийся повышенный уровень циркулирующих эндотелиальных клеток в послеродовом периоде у пациенток с ХАГ может свидетельствовать о длительном повреждении эндотелия в связи с хроническим течением этой патологии [22]. А снижение содержания ДЭ при ПЭ в послеродовом периоде отражает обратимость эндотелиальной дисфункции при развитии такого осложнения беременности. В свою очередь, неизмененная послеродовая оксигенация микроциркуляторного русла тканей предплечья при ПЭ может свидетельствовать о недостаточной адаптации тканей в условиях нарушенной перфузии и доставки кислорода при этой патологии [23]. Возможно, необходимо время для обратных изменений и необходимость проведения исследования в более отдаленном периоде после родов.

На основании проведенного исследования нами установлены закономерности изменения оксигенации тканей предплечья при проведении функциональной пробы с ишемией/реперфузией и содержания ДЭ во время беременности и после родов у здоровых женщин, а также у пациенток с гипертензивными расстройствами. Длительная гипоксия, реакция воспаления и эндотелиальная дисфункция у беременных с гипертензивными расстройствами приводят к увеличению продукции супероксида и пероксида, что вызывает повреждение клеток, активацию иммунной системы и дисфункцию сосудов. Это проявляется нарушением эндотелийзависимой релаксации сосудов, увеличением содержания ДЭ у женщин с различными формами гипертензивных расстройств во время беременности и сохранением патологических реакций в послеродовом периоде. Несмотря на многочисленные исследования, касающиеся особенностей эндотелийзависимой вазодилатации у беременных высокого перинатального риска, проблема далека от своего окончательного решения. Прижизненное изучение функционального состояния сосудистого эндотелия при беременности крайне затруднено. Сосудистые проблемы при гипертензивных расстройствах во время беременности являются ведущими звеньями в патогенезе таких осложнений. Поэтому продолжает быть актуальной необходимость разработки новых эффективных и доступных методов диагностики гемодинамических нарушений при беременности и оценки их выраженности после родов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.В. Смирнова, И.А. Панова, С.Б. Назаров.

Сбор и обработка материала — Е.В. Смирнова.

Статистическая обработка — Е.В. Смирнова.

Написание текста — Е.В. Смирнова, И.А. Панова.

Редактирование — И.А. Панова, С.Б. Назаров, Е.А. Рокотянская.

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.