Введение
Менопауза — это сигнал, появляющийся в определенное время жизни, когда использование профилактического направления в медицине особенно актуально. Именно в пери- и ранней постменопаузе — в процессе старения, в преддверии старости формируются состояния, связанные как со старением, так и с эстрогенным дефицитом, которые могут стать болезнями: сердечно-сосудистыми, неврологическими, костно-мышечными, ментальными и др. В этот период крайне важны вмешательства врача не только для улучшения общего состояния и повышения качества жизни, но и с целью профилактики заболеваний старения [1, 2].
В настоящее время заметна тенденция к увеличению продолжительности жизни женщин, что формирует потребность к длительному приему препаратов менопаузальной гормональной терапии (МГТ). По данным Росстата, средняя продолжительность жизни в России в 2018 г. составила 77,43 года и по прогнозам демографов к 2035 г. составит 79,31 года [4], а численность пожилых людей к 2050 г. увеличится до 2 млрд, и большинство из них будут женщины [3].
Основные кардиометаболические факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) формируются у женщин именно в периоде перехода в климактерий и четко связаны с развитием дисфункции эндотелия, что является предиктором будущих серьезных проблем со здоровьем, особенно ССЗ.
Наиболее ярким и ранним проявлением климактерических расстройств служит климактерический синдром и его основные проявления — приливы. Число наблюдений климактерического синдрома, по данным различных авторов, варьирует от 40 до 80% [7]. Несмотря на общепринятое мнение о кратковременности приливов, они могут сохраняться от 3 мес до 15 лет, а по данным отдельных авторов, даже до конца жизни [8]. Приливы повышают риск развития ССЗ, способствуют развитию ишемии и процесса старения мозга. Число объективно регистрируемых приливов коррелирует с продолжительностью сна, величиной словарного запаса, качеством вербальной памяти. Результаты ряда эпидемиологических исследований показали, что у женщин с тяжелыми климактерическими проявлениями, особенно с приливами, повышается в целом риск развития ССЗ. Необходимость раннего начала МГТ является непреложной истиной и никем не оспаривается. Однако необходимость прекращения лечения через 5—6 лет вызывает много вопросов у пациенток и их врачей.
В связи с этим важнейшим событием для врачей, занимающихся проблемами лечения менопаузальных расстройств, стала публикация 6 апреля 2015 г. на сайте Североамериканского общества по менопаузе (North American Menopause Society — NAMS) заявления о возможности продолжения использования менопаузальной гормональной терапии у женщин старше 65 лет. Эта организация не только обладает заслуженным авторитетом во всем мире, но и отличается крайней осторожностью во всех вопросах, касающихся применения МГТ [8].
О повышенной осторожности в отношении МГТ свидетельствуют и ключевые выводы, представленные в клинических рекомендациях NAMS от 2012 г. «Рекомендуемая продолжительность терапии при использовании комбинированной МГТ отличается от таковой при монотерапии эстрогенами».
Некоторое повышение риска развития рака молочной железы (РМЖ) после 3—5 лет использования циклической комбинированной МГТ ограничивает продолжительность безопасного использования этого режима терапии. Для монотерапии эстрогенами соотношение пользы и риска терапии более благоприятно. Риск развития РМЖ при монотерапии не повышается в среднем в течение 7 лет, что дает возможность более гибкого планирования продолжительности использования этого режима лечения [8].
В заявлении экспертов NAMS сначала приводятся привычные тезисы, представленные в рекомендациях от 2012 г.
1) МГТ является наиболее эффективным методом лечения менопаузальных симптомов;
2) с целью максимального повышения безопасности МГТ должна назначаться здоровым женщинам, не имеющим противопоказаний к ее использованию, в возрасте моложе 60 лет или в течение 10 лет постменопаузы;
3) противопоказания к приему МГТ хорошо известны и должны рассматриваться перед назначением этой терапии [8].
В заявлении NAMS сказано, что вазомоторные симптомы могут продолжаться в среднем в течение 7,4 года и более, а средние или тяжелые приливы могут сохраняться у 42% женщин в возрасте от 60 до 65 лет. Приводя эти цифры, эксперты NAMS ссылаются на опубликованные в 2015 г. результаты двух важных исследований: Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) [9] и исследование австралийских ученых [5].
Эксперты NAMS отмечают, что, если женщина получила подробную информацию о повышении различных рисков, связанных с продолжением МГТ после 60 лет, но находится под тщательным врачебным наблюдением, продление терапии возможно с использованием самой низкой эффективной дозы. Это касается женщин, у которых менопаузальные симптомы персистируют, и их лечащий врач полагает, что преимущества купирования менопаузальных симптомов перевешивают возможные риски. Согласно заявлению NAMS использование МГТ должно быть индивидуализировано и его не следует прекращать исключительно по причине возраста женщины. Решение о продолжении или прекращении МГТ должно быть принято совместно женщиной и ее лечащим врачом [3].
Принимая во внимание столь кардинальные изменения отношения экспертов NAMS к возможной продолжительности МГТ по сравнению с 2012 г., следует остановиться подробнее на результатах исследований, которые легли в основу нового заявления.
В исследовании SWAN, продолжавшемся с февраля 1996 г. по апрель 2013 г., приняли участие 1 449 женщин с частыми приливами, наблюдавшимися в период перехода от пре- к пери- и далее к постменопаузе [9]. Результаты исследования показали, что средняя продолжительность приливов составила 7,4 года. Женщины, находившиеся в пре- или ранней перименопаузе в момент появления первых вазомоторных симптомов, имели наибольшую продолжительность приливов, составившую в среднем более 11,8 года, при этом приливы продолжались в среднем 9,4 года после наступления менопаузы. У женщин, находившихся в постменопаузе на момент появления приливов, продолжительность приливов была самой короткой и составила в среднем 3,4 года постменопаузы.
Дополнительными факторами, которые коррелировали с продолжительностью приливов были следующие: более молодой возраст женщин, низкий уровень образования, хронический стресс, повышенная чувствительность к вазомоторным симптомам, депрессия и тревожные расстройства на момент появления первых приливов.
Поскольку средняя продолжительность менопаузальных симптомов, негативно влияющих на качество жизни, сон и физическое состояние женщин, составляет 7,4 года, оказались поставленными под вопрос ограничения продолжительности приема МГТ и обоснование потребности в разработке безопасных для длительного использования методов лечения приливов.
В результате австралийского исследования, целью которого явилось определение распространенности, тяжести менопаузальных симптомов у женщин в поздней постменопаузе с обоснованием необходимости их лечения, проведенного с октября 2013 г. по март 2014 г. с участием 2020 женщин в возрасте от 40 до 65 лет, проживающих в различных регионах Австралии [5], выявлена высокая распространенность умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов даже у женщин в возрасте 60—65 лет, не получавших МГТ. Данные этого крупного репрезентативного исследования были опубликованы в 2015 г. [9, 10].
После публикации статьи известные эксперты NAMS, д-ра A. Kaunitzи и J. Manson (WHI — Women’s Health Initiative — Инициатива по охране здоровья женщин) с удивлением отметили, что столь высокие показатели нелеченных менопаузальных расстройств отмечаются среди австралийских женщин как раз в тот момент, когда профиль соотношения пользы и риска МГТ как никогда ясен [12]. Безусловно, WHI, продемонстрировавшее высокие риски развития осложнений МГТ, внесло огромный вклад в снижение частоты ее использования во всем мире [11]. Тем не менее за прошедший с 2002 г. период времени получено много новых данных, и проведен неоднократный повторный анализ результатов самого WHI, и в настоящее время доминирует мнение, что известный баланс пользы и риска этой терапии является приемлемым [12—14].
Абсолютные риски развития осложнений, связанные с применением MГT, были значительно ниже у женщин в возрасте от 50 до 59 лет, и ни одна из них не умерла [9].
Опубликованы результаты продолжавшегося 13 лет наблюдения за пациентками, получавшими монотерапию эстрогенами, в подгруппе участниц WНI, которым на момент начала исследования было 50—59 лет. Показано, что получавшие гормональную терапию женщины имели статистически значимо более низкий риск развития ишемической болезни сердца (относительный риск — ОР, 0,59; 95% доверительный интервал — ДИ, 0,38—0,90), инфаркта миокарда (ОР 0,54; 95% ДИ 0,34—0,86) и тенденцию к снижению общей смертности (ОР 0,73; 95% ДИ 0,53—1,00) по сравнению с этими показателями в группе плацебо. Данные в отношении эстроген-прогестагенной терапии в этой популяции женщин демонстрируют сходную тенденцию: монотерапия эстрогенами (ОР 0,78; 95% ДИ 0,59—1,03) и комбинированный режим терапии (ОР 0,88; 95% ДИ 0,70—1,1) [15]. Поскольку ишемическая болезнь сердца является главной причиной смертности женщин, можно предполагать, что приведенные выше данные демонстрируют снижение смертности от ССЗ при своевременном назначении МГТ в популяции более молодых женщин.
Как известно, больше, чем риск развития ССЗ, пациенток и некоторых практикующих врачей волнует повышение риска возникновения РМЖ [16]. Крайне важным является вопрос выбора гестагена в составе МГТ. В ходе WHI пациентки с интактной маткой получали комбинацию эквин-эстрогенов с медроксипрогестерона ацетатом (МПА). A. Courtin и соавт. [10] обнаружили, что сродство МПА к глюкокортикоидным рецепторам во многом служит объяснением митогенного эффекта комбинации эквин-эстрогенов и МПА на клетки молочной железы.
Огромный интерес представляют результаты крупного когортного исследования EURAS-HRT, проведенного в 7 европейских странах с участием более 30 тыс. женщин в постменопаузе (более 100 тыс. женщин-лет наблюдения), что делает результаты данного исследования по мощности сопоставимыми с таковыми WHI, несмотря на разный дизайн 18]. На фоне применения у женщин, нуждающихся в МГТ, комбинации дроспиренон/эстрадиол выявлена отчетливая тенденция к снижению частоты развития РМЖ (скорректированный ОР 0,7; 95% ДИ 0,5—1,2).
В последних рекомендациях Международного общества менопаузы (International Menopause Society, IMS) указывается: «Нет никаких причин накладывать произвольные ограничения на продолжительность МГТ. Продолжение терапии дольше 5-летнего «безопасного окна» может быть приемлемым и должно быть отдано на усмотрение хорошо осведомленной женщины и ее лечащего врача в зависимости от специфических целей терапии после объективной оценки в процессе лечения индивидуального профиля пользы и риска [19, 20]».
Эксперты Американской коллегии акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists — ACOG) в своих обновленных рекомендациях по лечению менопаузальных симптомов отметили, что МГТ не обязательно прекращать после 65 лет, потому что ряд женщин испытывают приливы в течение более длительного периода жизни. Еще ранее в рекомендациях для практических врачей ACOG отмечалось: «Поскольку некоторые женщины в возрасте ≥65 лет продолжают нуждаться в системной гормональной терапии для лечения вазомоторных симптомов, ACOG не рекомендует стандартное прекращение лечения у таких женщин» [3].
Это важно в связи с выходом на наш рынок ультранизкодозированного препарата «Анжелик Микро», в состав которого входит 17β-эстрадиол (Е2) в дозе 0,5 мг и дроспиренон (ДРСП) в дозе 0,25 мг. Показаниями к назначению этого препарата являются умеренные/тяжелые вазомоторные симптомы у женщин в постменопаузе, которые могут оказаться значительно продолжительнее, чем предполагалось ранее.
В документе ACOG для практикующих врачей говорится, что низко- и ультранизкодозированные системные эстрогены имеют наиболее благоприятный профиль побочных эффектов по сравнению со стандартными дозами гормонов [15].
Использование самой низкой клинически эффективной дозы — ключевое положение при любых заболеваниях — приобретает особую важность в случае МГТ, поскольку она назначается для лечения вазомоторных симптомов у женщин старшего возраста и не по жизненным показаниям.
Доза 2 мг 17β-эстрадиола или эстрадиола валерата является в препаратах МГТ стандартной дозой, 1 мг — низкой, а и 0,5 мг — ультранизкой дозой. Для конъюгированных эквин-эстрогенов (КЭЭ) стандартная доза составляет 0,625 мг (именно она применялась у большинства участниц WHI), а доза 0,3 мг является ультранизкой [11]. Ультранизкая доза для трансдермальных препаратов, например, для пластыря составляет 14 мкг. Исследования, проводившиеся с целью определения оптимальной дозы, показали, что пероральные препараты, включающие менее 0,5 мг эстрадиола, не купируют вазомоторные симптомы, поэтому именно она признана минимальной эффективной дозой [12].
Еще раз следует подчеркнуть, что крайне важным при назначении МГТ является индивидуальный выбор препарата и применение самой низкой эффективной дозы.
В 2005 г. в FDA (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США) одобрило комбинацию 2 мг дроспиренона и 1 мг эстрадиола для лечения вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе. Для продолжения применения МГТ в постменопаузе должна рассматриваться самая низкодозированная комбинация 0,25 мг дроспиренона и 0,5мг 17-эстрадиола. Ультранизкодозированный препарат продемонстрировал хорошие показатели эффективности для лечения как умеренных, так и тяжелых вазомоторных симптомов. Препарат полностью соответствует современной стратегии применения МГТ в минимально эффективной дозе и расширяет возможности гормональной терапии у женщин в постменопаузе.
Заключение
Существует опасение, что буквальное и безоглядное следование концепции «наименьшей эффективной дозы» может привести к назначению неадекватных доз МГТ относительно молодым женщинам и пациенткам в ранней постменопаузе с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза, генитоуринарного синдрома, ментальных нарушений, результатом чего будет недостаточное профилактическое воздействие МГТ и персистирование менопаузальных расстройств. Каждая пациентка имеет свои, индивидуальные особенности, и перед назначением МГТ следует взвешивать все существующие риски и ежегодно проводить их оценку.
Ввиду благоприятного профиля эффективности и безопасности они представляются наиболее приемлемыми в качестве стартовых доз пероральной МГТ для большинства женщин. Кроме того, женщины с ранней менопаузой (т.е. наступившей в возрасте моложе 45 лет) также должны получать более высокие дозы эстрогенов, поскольку они являются для них более физиологическими [11]. Выбор в пользу начала МГТ у женщины в постменопаузе с низкой или с ультранизкой дозы в каждом отдельном случае должен основываться на многих факторах: возраст женщины, продолжительность постменопаузы, выраженность менопаузальных симптомов, наличие факторов риска и предпочтения самой пациентки. Наиболее обоснованным представляется назначение низкодозированной МГТ (Е2 в дозе 1 мг/сут) в ранней постменопаузе и затем переход на ультранизкодозированный режим (0,5 мг/сут) при сохранении показаний к лечению.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — В.Е. Балан, Я.З. Зайдиева
Сбор и обработка материала — А.С. Журавель, Ю.П. Титченко
Написание текста — Е.В. Тихомирова, Е.В. Кручинина
Редактирование — А.В. Царькова, О.С. Фомина-Нилова
Статья подготовлена при поддержке компании АО «Байер».
Participation of authors:
Concept and design of the study — V.E. Balan, Ya.Z. Zaidieva
Data collection and processing — A.S. Zhuravel’, Yu.P. Titchenko
Text writing — E.V. Tikhomirova, E.V. Kruchinina
Editing — A.V. Tsar’kova, O.S. Fomina-Nilova
This article is prepared with the support of Bayer JSC.