Прогностическая роль цитокинов и окситоцина в выборе тактики родоразрешения у женщин с сахарным диабетом

Анализ клинических данных показал, что у 35 (87,5%) пациенток основной группы с СД 1-го типа развилась аномалия родовой деятельности. У 16 (45,72%) роды осложнились первичной слабостью и у 19 (54,28%) — вторичной слабостью родовой деятельности, что потребовало применения родостимулирующих препаратов (окситоцин 5 ед.); 32 (80%) пациентки из них родили самостоятельно и 5 (12,5%) беременных были родоразрешены абдоминальным путем в связи с неэффективностью родостимуляции.

В результате исследований установлено, что в основной группе женщин с СД 1-го типа был значительно увеличен уровень ИЛ-1β (в 2,0 раза; р<0,001) по сравнению с показателем в контрольной группе, а также повышалось содержание ФНО-α и ТФР-β (см. таблицу,

Известно, что ФНО-α способен индуцировать активность фосфолипазы А₂, тем самым ускоряя каскад арахидоновой кислоты, приводящий к модификации синтеза простагландинов [7] и сократительной активности матки. Вероятно, эти нарушения связаны с выраженным метаболическим дисбалансом, наблюдаемым у пациенток основной группы. В нарушении синхронности действия изученных цитокинов и окситоцина при СД 1-го типа во время беременности важная роль принадлежит ФНО-α, ТФР-β, ИЛ-1β и окситоцину, что позволяет рассматривать их в качестве возможных биомаркеров тактики ведения родов у женщин при СД 1-го типа.

В настоящее время большое количество сообщений касается роли ФНО-α в регуляции процессов апоптоза на ранних стадиях гестации и его участии в регуляции инвазии клеток трофобласта [8]. Имеются данные, указывающие на то, что ИЛ-1β может играть ключевую роль в диабетической ретинопатии, влияя на микро- и макроглиальные клетки у пациенток с С.Д. Усиленный биосинтез ТФР-β, выявленный при СД [9, 10], указывает на то, что гипергликемия и резистентность к инсулину могут быть основными факторами повышенной экспрессии ТФР-β при данной патологии [11]. В работе F. Wong и Li Wen [12] указывается на то, что β-клетки поджелудочной железы у пациентов с СД 1-го типа экспрессируют рецепторы ИЛ-1β (ИЛ-1Ra), что в свою очередь приводит к ингибированию секреции инсулина и индукции апоптоза. Изменение секреции ИЛ-1β и ФНО-α во время беременности наблюдается и при дисбалансе уровня окситоцина, выработка которого в гестационных тканях может стимулироваться в свою очередь под действием цитокинов. Доказано, что система окситоцин—рецептор окситоцина играет важную роль в регуляции родов, а повышенная способность амниона продуцировать простагландины в ответ на лечение окситоцином предполагает определенную роль данной системы в активации амниона и раннем наступлении родов [13]. Известно также, что провоспалительные цитокины стимулируют адаптивный иммунитет и регулируют Т-лимфоциты и индукцию толерантности к ним. Они глубоко нарушают функцию β-клеток, пролиферацию и их жизнеспособность [14]. Значительное снижение окситоцина (в 1,8 раза) связано, очевидно, с тем, что он является наиболее активным веществом, вызывающим сокращение гладкой мускулатуры матки [15]. Нормальное функционирование цитокиновой сети имеет большое значение для физиологического гомеостаза, и ее роль подчеркивается тем, что цитокинопосредованная дисрегуляция связана с такими осложнениями беременности, как преэклампсия и преждевременные роды [16]. Известно, что ФНО-α ингибирует рост трофобласта, препятствует развитию плаценты и инвазии спиральных артерий, непосредственно токсичен для эндотелия и может повредить децидуальную сосудистую сеть [17]. Он также может привести к разрыву плодных оболочек с помощью апоптотических или других механизмов, таких как повышенная продукция простагландина Е₂ и поступление оксида азота в среду миометрия беременной (ослабляет его реакцию на окситоцин), и тем самым нарушает сократительную активность матки [18]. Кроме того, ФНО-α и ТФР-β могут индуцировать апоптоз через активацию проапоптотических белков, протеинкиназу С или ряд каспаз и привести к потере беременности [19], что можно рассматривать как одно из патогенетических звеньев в цепи нарушений, возникших во время беременности у женщин с СД 1-го типа.

Корреляционный анализ полученных в исследовании показателей выявил следующие взаимосвязи в группе пациенток с СД 1-го типа. Так, в основной группе наблюдалась наиболее сильная корреляция между уровнями ИЛ-1β и окситоцина (r=0,88; p=0,023; 95% ДИ 0,84—0,9). Сильная корреляция отмечалась также между уровнем ТФР-β и ФНО-α (r=0,78; p=0,039; 95% ДИ 0,80—0,88), ФНО-α и окситоцина (r=0,68; p=0,033; 95% ДИ 0,80—088).

Результаты проведенных исследований позволяют рассматривать сильную корреляцию между уровнями цитокинов и окситоцина в качестве возможных биомаркеров прогнозирования нарушения сократительной деятельности матки и принятия решения о тактике ведения родов.

В доказательной медицине значительное распространение получил метод ROC-анализа (операционных кривых наблюдателя). Этот метод позволяет сравнивать эффективность выявления патологического состояния организма при использовании различных диагностических тест-систем [20]. ROC-кривые представляют собой график зависимости истинно положительных от ложноположительных решений, получаемых исследователем при оценке полученных результатов.

В результате проведенного нами логистического регрессионного анализа вычислены значения коэффициентов b₀, b₁, b₂, …, b_n для уравнения y = b₀ + b₁x₁ + b₂x₂ + … + b_nx_n,

где x₁, x₂, … x_n — независимые признаки (факторы, параметры, результаты замеров). На следующем этапе подсчитывали долю истинно положительных случаев

где T_p — число прогнозируемых положительных случаев, N_p — число всех фактических положительных случаев, и долю истинно отрицательных случаев, которые были правильно идентифицированы моделью

где T_n — число прогнозируемых отрицательных случаев, N_n — число всех фактических отрицательных случаев. Вероятность определения маркеров выбора тактики ведения родов при СД 1-го типа равна 0,92. Качество модели можно оценить значением параметра AUC, определяющего площадь фигуры, ограниченной ROC-кривой. Данный параметр можно вычислить по формуле трапеций (AUC):

Модель описывается следующей логист-регрессией:

y = 0,535295 + 0,92180 ИЛ-1β – 2,23685 окситоцин

Для данной модели AUC = 0,84, что соответствует хорошему качеству модели.

Таким образом, CД — причина ряда функциональных и биохимических нарушений, являющихся неблагоприятными факторами для беременности. Резюмируя полученные данные, следует отметить, что нарушение физиологического баланса изученных нами биоактивных соединений может сопровождаться осложнениями, возникающими в процессе родов, нередко приводящими к гибели плода и рождению детей с различными заболеваниями. С целью выявления биомаркеров тактики ведения родов у женщин с СД 1-го типа нами проведен ROC-анализ, получена модель, в которой представлены два показателя (ИЛ-1β и окситоцин), и проведен корреляционный анализ, показавший сильную корреляцию между ними.

Следует отметить, что для СД 1-го типа характерно значительное число корреляций по сравнению с физиологической беременностью, что свидетельствует о наиболее выраженном напряжении адаптивно-приспособительных механизмов в организме беременных.

Выявленные следующие взаимосвязи дают возможность судить о развитии родовой деятельности как при физиологической беременности, так и при различных нарушениях, возникших во время родового акта у женщин с СД 1-го типа.

Обнаруженные нами сильные и средней силы корреляции между уровнями ФНО-α, ТФР-β, ИЛ-1β, окситоцина и функциональными показателями маточно-плацентарно-плодового комплекса подтверждают прогностическую значимость маркеров контрактильной активности матки. Так, у пациенток с СД 1-го типа накануне родов выявлены следующие корреляции: между паттерном «тяжелые изменения КТГ» и ФНО-α (r=0,8); между паттерном «тяжелые изменения КТГ» и уровнем ТФР-β (r=–0,78); между уровнем окситоцина, ИЛ-1β и двусторонним паттерном маточной активности (r=0,9). Эти показатели могут являться факторам прогноза возникновения аномалий родовой деятельности и ухудшения состояния плода в родах у беременных с СД 1-го типа.

Использование выявленных биохимических маркеров позволяет своевременно корригировать нарушения родовой деятельности с целью уменьшения риска возникновения осложнений, благоприятно влиять на перинатальные исходы и снижение заболеваемости новорожденных.