Согласно совокупному мнению представителей ведущих мировых школ акушеров-гинекологов [1—4], эндометриоз представляет собой хроническое горомонально-чувствительное и иммунозависимое заболевание, при котором за пределами слизистой оболочки матки происходит разрастание ткани, по гистологическому строению сходной с эндометрием.

Ведущими клиническими симптомами поражения тела матки при эндометриозе — аденомиозе (АМ) являются хроническая тазовая боль циклического характера и аномальные маточные кровотечения в форме мено- и менометроррагии, закономерно приводящие к развитию вторичной железодефицитной анемии. Ряд авторов [5] отмечают зависимость выраженности жалоб пациенток (клинической «активности») от наличия того или иного варианта эндокринных и обменных нарушений, а также хронических воспалительных заболеваний генитальной и экстрагенитальной локализации.

Попытка клинической классификации эндометриоза в зависимости от выраженности симптомов нашла поддержку некоторых морфологов, обнаруживших преобладание стромального компонента в гетеротопиях при клинически «активном» эндометриозе и эпителиального — в случае латентного течения процесса [6]. Связь клинических проявлений обсуждаемой патологии с эндокринопатиями подразумевает влияние измененной продукции гормонов на ключевые молекулярно-биологические процессы как эутопического, так и эктопического эндометрия, реализующиеся в повышении пролиферативной активности эпителия и стромы, интенсификации процессов эпителиально-стромального перехода, усилении инвазивных свойств стромы, развитии вторичной воспалительной реакции окружающих тканей [5].

Вследствие этого особый интерес для гинекологов и морфологов представляют пациентки, страдающие акромегалией — нейроэндокринным заболеванием, обусловленным избыточной продукцией соматотропного гормона (СТГ) опухолью гипофиза, что приводит к повышению продукции инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1) [7]. В физиологических условиях эволюционно древняя регуляторная ось СТГ — ИФР-1 обеспечивает функционально необходимое наращивание специализированной тканевой массы, что достигается как за счет стимуляции пролиферации и дифференцировки клеток, так и подавления апоптоза. При акромегалии вследствие медленного нарастания симптомов заболевания период от дебюта до верификации диагноза обычно составляет 5—10 лет, в результате чего различные системы органов длительное время функционируют в условиях интенсифицированного СТГ-ИФР-1-сигналинга [7]. Помимо развития метаболических, сердечно-сосудистых, респираторных, костно-суставных коморбидных заболеваний, а также повышенной частоты злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки, молочных желез и щитовидной железы, для пациенток, страдающих акромегалией, характерны нарушения циклической регуляции генеративной функции вследствие гиперпролактинемии или вторичного гипогонадотропного гипогонадизма и прямого негативного воздействия повышенных сывороточных концентраций СТГ и ИФР-1 на органы репродукции [8, 9]. Системе ИФР-1, его рецепторов и связывающих протеинов придается большое значение в патогенезе эндометриоза [4, 5]. Таким образом, пациенток с акромегалией возможно рассматривать в качестве уникальной биологической модели длительного супрафизиологического воздействия СТГ и ИФР-1 in vivo, что позволяет уточнить особенности клинического течения и механизмы прогрессирования АМ на фоне нейроэндокринной патологии. Не исключено, что акромегалия может потенцировать развитие сочетанных форм поражения матки: сочетания АМ с миомой матки, полипами и/или гиперплазией эндометрия, а также предрасполагать к онкопатологии внутренних гениталий.

Цель настоящего исследования — уточнить клинические особенности АМ у больных с акромегалией по сравнению с пациентками без данной эндокринопатии.

В исследование включены 240 пациенток с клиническим диагнозом АМ, установленным по совокупности жалоб, данных специального гинекологического обследования и эхографии органов малого таза [3]. Клиническую «активность» АМ оценивали на основании наличия/отсутствия жалоб на обильные, длительные, болезненные менструации, хроническую тазовую боль при наличии эхографических признаков заболевания [5]. Дифференциальная диагностика АМ и увеличения матки, изменения структуры миометрия, как частного проявления органомегалии, при акромегалии базировалась на эхографической семиотике эндометриодного поражения: увеличении преимущественно переднезаднего размера, асимметричном утолщении стенок, шарообразной форме тела матки, выраженной ячеистой структуре, а также выраженной хаотичной васкуляризации миометрия с регистрацией высокорезистентного кровотока (при клинически «активном» АМ). Утеромегалия при акромегалии характеризовалась пропорциональным увеличением всех размеров органа: шейки матки, тела матки, в том числе длины, ширины, переднезаднего размера, толщины передней и задней стенок.

Больные были разделены на две группы: 1-я (основная группа) — 26 пациенток с верифицированным диагнозом акромегалии, госпитализированных в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России с декабря 2016 г. по июль 2017 г.; 2-я (группа сравнения) — 214 больных без акромегалии, обратившихся в клинику акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева УКБ № 2 Клинического центра ФГБУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» в период с 2007 по 2011 г. Использование клинического материала клиники акушерства и гинекологии обосновано необходимостью формирования группы сравнения, репрезентативной в отношении общей популяции российских женщин по структуре как гинекологической патологии в целом, так и по вариантам течения и формам АМ, а также экстрагенитальным заболеваниям.

Обязательным условием включения пациенток в исследование служило их информированное добровольное согласие на использование клинико-лабораторных данных в исследовательских целях. Критерием исключения являлся отказ женщины принимать участие в исследовании.

Проведение исследования было одобрено этическим комитетом Эндокринологического научного центра Минздрава России.

Распределение по возрастным категориям для анализа частоты и клинических проявлений гинекологической патологии учитывало формальный и биологический признаки: к репродуктивному возрасту относили женщин 18—44 лет (18—24 года — ранний репродуктивный, 25—34 года — средний репродуктивный, 35—44 года — поздний репродуктивный), к перименопаузальному — с 45 лет до 1 года постменопаузы включительно, постменопаузальному возрасту — женщин старше 45 лет, у которых менструации закончились более 1 года назад и уровни ФСГ сыворотки были характерными для постменопаузальной аменореи.

Диагноз акромегалии устанавливался на основании анализа совокупности клинической картины, определения содержания ИФР-1 сыворотки крови, оценки снижения уровня СТГ после нагрузки глюкозой в ходе перорального теста на толерантность к глюкозе, а также выявления объемного образования гипофиза по данным магнитно-резонансной терапии (МРТ) головного мозга. Об активной стадии акромегалии судили по отсутствию снижения уровня СТГ в ходе перорального теста на толерантность к глюкозе менее 1,0 нг/мл. Активная стадия акромегалии выявлена у 20 (76,9%) пациенток, ремиссия — у 6 (23,1%).

Эутиреоидное состояние пациенток, включенных в исследование, подтверждено нормативными показателями тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови. Гипокоагуляция, как возможная причина жалоб на аномальные маточные кровотечения, исключена на основании анализа гемостазиограммы.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica (версия 6,0). Оценку репрезентативности групп/подгрупп определяли по формулам оценки репрезентативности для количественных и качественных признаков при неодинаковом числе наблюдений в группах/подгруппах. Все полученные количественные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные обработаны методом вариационной статистики. Для каждого количественного параметра определены среднее значение (М), среднеквадратичное отклонение (δ), ошибка среднего (m), 95% доверительный интервал; для качественных данных — их процентное соотношение. Для выявления различий между группами использовали однофакторный дисперсионный анализ (для количественных признаков), определение χ² и точного метода Фишера для таблиц сопряженности 2×2 (для качественных признаков). Достоверность различий определяли при p<0,05 (95% уровень значимости).

Больные основной группы составили 36,1% от общего числа госпитализированных за указанный период 72 женщин с верифицированным диагнозом акромегалии. Средний возраст пациенток составил 41,8±4,1 и 48,6±6,1 года в 1-й и 2-й группах соответственно, что служит веским аргументом в пользу потенцирования АМ при акромегалии. Доминирующие жалобы больных отражены в табл. 1.

Анализ жалоб пациенток основной группы показал статистически значимые отличия от таковых в группе сравнения. Так с акромегалией в 3 раза реже предъявляли жалобы на нарушения со стороны гениталий, что можно частично связать с гипогонадизмом вследствие гиперпролактинемии [8]. При этом у пациенток основной группы не отмечено жалоб, характеризующих климактерический синдром, по сравнению со 2-й группой больных — 97 (63%) пациенток. Кроме того, обращает внимание важное отличие клинического течения АМ при акромегалии: редкие наблюдения одного из ведущих симптомов эндометриоза тела матки — альгоменореи, а также других проявлений болевого синдрома — хронической тазовой боли и диспареунии.

Статистически значимых различий между группами по возрасту менархе, частоте перенесенных воспалительных заболеваний гениталий не получено. Ретроспективный анализ репродуктивной функции больных с акромегалией показал сопоставимое с группой сравнения число беременностей и родов, характер акушерско-гинекологической патологии до условно установленного возраста дебюта эндокринопатии. После дебюта нейроэндокринного заболевания на характер менструальной функции женщин основной группы оказывали влияние наличие, размеры, гормональная активность опухоли гипофиза [10, 11] с закономерно высокой частотой гипоменструального синдрома (олиго-, аменореи) вследствие гиперпролактинемии или гипогонадотропного гипогонадизма на момент поступления или анамнестически — 15 (57,7%) пациенток основной группы.

Распределение больных по возрастным группам и клиническому варианту течения АМ («активный»/«неактивный») отражено в табл. 2.

Таким образом, несмотря на отсутствие статистически значимых различий по частоте выявления клинически «активного» и «неактивного» АМ между 1-й и 2-й группами без учета деления групп на возрастные подгруппы, наблюдается увеличение доли «активного» АМ у пациенток репродуктивного возраста основной группы. В целом, у больных акромегалией повторяется закономерность, характерная для женщин без акромегалии — нарастание клинических симптомов, характеризующих клиническую активность АМ, к пременопаузе [5].

В связи с этим особый интерес представляет анализ варианта поражения матки: изолированный или сочетанный с другой патологией АМ — с миомой матки (ММ), гиперплазией эндометрия (ГЭ), полипом эндометрия (ПЭ). Распределение пациенток основной группы и группы сравнения в зависимости от возраста и варианта поражения матки доброкачественными гиперпластическими заболеваниями отражено в табл. 3 и 4.

Таким образом, среди больных АМ с акромегалией преобладали женщины репродуктивного возраста — 17 (65,4%), из них с изолированным поражением матки — 13 (50%); АМ в сочетании с другими гиперпластическими заболеваниями матки по всем возрастным подгруппам отмечен у 11 (42,3%) пациенток 1-й группы. Распространенный А.М. (диффузно-узловая форма и диффузная III степени) выявлен у 1 (3,8%) пациентки основной группы. В последнем клиническом наблюдении АМ сочетался с М.М. Размеры матки, установленные при бимануальном гинекологическом исследовании, соответствовали 17—18 нед беременности. Эхографическая картина внутренних гениталий отражала клинически «активный» АМ в сочетании с ММ (два миоматозных узла диаметром 4,0 и 2,6 см интерстициального расположения).

Резюмируя изложенное, можно утверждать, что у пациенток с акромегалией преобладают изолированные нераспространенные формы поражения матки эндометриозом; несмотря на это клинические проявления АМ выявлены у 12 (46,2%) пациенток.

Пациентки группы сравнения демонстрировали иную возрастную структуру: 54 женщины репродуктивного возраста составили 25,2%, основную долю внесли больные перименопаузального возраста — 50,5% (108). Во всех возрастных группах преобладали сочетанные формы поражения. Диффузная форма АМ выявлена у 15 (93,8%) больных с изолированным поражением матки и у 191 (89,3%) с сочетанной патологией; диффузно-узловая форма — соответственно у 1 (6,25%) и 23 (10,7%) пациенток. Признаки выраженной васкуляризации и высокорезистентный кровоток в очагах АМ наблюдался у больных с жалобой на альгоменорею в сочетании с мено-/менометроррагией. Частота форм и стадий распространения АМ у пациенток группы сравнения отражена в табл. 5.

Жалобы на обильную и/или длительную менструацию при клинически «активном» АМ находят объективное подтверждение в изменениях клинического анализа крови: снижении количества эритроцитов, гемоглобина, среднего содержания гемоглобина в эритроцитах, среднего объема эритроцитов. Снижение гемоглобина при «активном» АМ по анализируемым группам отражено в табл. 6.

Научный поиск, касающийся патогенеза, высокотехнологичных диагностических и лечебных возможностей при АМ, занимает важное место в современной гинекологии как науке. Однако применительно к практической стороне вопроса в последнее десятилетие все более заметным становится непреодолимый барьер стереотипного восприятия эндометриоза как эстрогеноплеторического состояния. На основании этого применяются методы фармакокоррекции, заключающимися в использовании лекарственных средств прогестагенного действия или пролонгированного режима аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона [3]. На морфологическом уровне целью назначения данных лекарственных средств является достижение или секреторной трансформации, или атрофии эндометриодных гетеротопий. Необходимо подчеркнуть, что, по данным некоторых авторов [4], при распространенных формах эндометриоза прогрессивно теряется чувствительность к половым стероидам за счет снижения экспрессии прогестероновых и эстрогеновых рецепторов, и это заставляет рассматривать изучаемое заболевание гениталий как эстрогенчувствительное, но не эстрогенобусловленное. Важным прорывом в понимании механизмов роста частоты развития эндометриодных гетеротопий явились обнаружение экспрессии ароматазы и публикации о высокой клинической эффективности ее ингибиторов в купировании клинических симптомов заболевания [12—14]. Несмотря на успехи в достижении клинической ремиссии АМ, возобновление симптомов заболевания при отмене консервативной терапии достигает более 90%. В связи с этим гистерэктомия остается признанным наиболее эффективным методом лечения клинически манифестного АМ у пациенток позднего репродуктивного и перименопаузального возраста [3—5]. Таким образом, очевидна необходимость поиска иных терапевтических возможностей на основании изучения сигнальных путей, задействованных в инициации и прогрессировании заболевания.

Система ИФР-1, его рецепторов и связывающих протеинов широко изучена при доброкачественных гиперпластических заболеваниях матки [5]. В физиологических условиях ИФР-сигнальный путь ответственен за сопряжение функционально необходимой пролиферации и аэробного дыхания [15]. Кроме того, обнаружена локальная экспрессия СТГ и его рецептора в эндометрии, эндометриодных гетеротопиях и при раке эндометрия [16—19].

С этих позиций уникальность изучения in vivo влияния акромегалии как заболевания, характеризующегося хроническим повышением уровня ИФР-1 в сыворотке крови, на течение АМ позволила нам провести клинико-патогенетические параллели и прийти к обобщениям, которые ранее в научной литературе не высказывались, а именно: отмечаются высокая частота развития АМ (36,1%) при акромегалии, более ранняя клиническая манифестация как с позиций возраста больных, так и глубины поражения миометрия, особенности профиля типичных для эндометриоидного поражения матки жалоб (низкая частота циклического болевого синдрома), более высокая доля изолированного клинически «активного» А.М. Единственным обнаруженным нами описанием характера течения эндометриоза у 34-летней пациентки с акромегалией явилась публикация индийских коллег, указывающая на регресс клинических и эхографических признаков эндометриоза после достижения ремиссии нейроэндокринного заболевания [20]. Экспериментальное исследование на новорожденных самках мышей с назначением глутамата натрия для снижения сывороточных концентраций СТГ, пролактина и подавления паттерна гормонов, характерного для эстрального цикла, показало подавление развития АМ и предопухолевых гиперпластических альвеолярных узелков молочных желез [21].

Таким образом, при формулировке предварительной гипотезы исследования мы предполагали возможность возобновления симптомов АМ при восстановлении менструального ритма после начала терапии акромегалии. Однако анализ жалоб показал исходно низкую частоту патогномоничных для эндометриоза проявлений — альгоменореи и циклической тазовой боли при сохранении высокой частоты меноррагии у пациенток в активной стадии акромегалии. Это косвенно указывает на особенности локальной продукции провоспалительных цитокинов при соматотропиномах и требует подтверждения с применением методов молекулярной диагностики. Кроме того, обращает внимание меньший средний возраст пациенток, страдающих АМ на фоне акромегалии, а также бо́льшая частота клинически манифестного нераспространенного АМ без сочетания с другими доброкачественными гиперпластическими заболеваниями матки.

1. Акромегалия оказывает модулирующее влияние на клиническое течение АМ, что проявляется следующим:

— более ранней клинической манифестацией эндометриоза матки по сравнению с таковой в отсутствие акромегалии, преимущественно в форме меноррагии в позднем репродуктивном возрасте;

— низкой частотой жалоб, характеризующих болевой синдром (болезненные менструации, хроническая боль в нижних отделах живота, болезненный половой контакт);

— высокой частотой клинически «активного» АМ без сочетания с другими доброкачественными гиперпластическими заболеваниями матки;

— клинически манифестным течением, несмотря на нераспространенные стадии процесса.

2. Частое развитие гипоменструального синдрома (олиго-/аменореи) при соматотропиномах приводит к нивелированию основных признаков клинической активности АМ, что не исключает возможность бессимптомного прогрессирования заболевания — продолжения инвазивного роста гетеротопий.

3. Полученные нами результаты служат веским основанием для уточнения молекулярных особенностей эу- и эктопического эндометрия при акромегалии, что позволит провести клинико-молекулярные параллели, связать определенные симптомы АМ с тем или иным путем сигнальной трансдукции и может стать ключом к разработке и применению новых средств фармакологической профилактики и лечения пациенток с эндометриозом.

Работа выполнена при поддержке гранта Президента Российской Федерации для молодых докторов наук №МД-3061.2017.7.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: ugljesha@mail.ru;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9681-672X