Комбинированный подход к лечению больных с тяжелыми формами эндометриозассоциированного бесплодия

Эндометриоз признан самым распространенным и тяжелым заболеванием женщин репродуктивного возраста, имеющим дорогостоящее лечение, отрицательно влияющим на общее состояние, работоспособность и качество жизни больных [1, 2]. Данные популяционных исследований Всемирного исследовательского фонда эндометриоза (WERF) показывают, что в настоящее время эндометриозом болеют около 176 млн женщин в мире в возрасте от 15 до 49 лет (до 10% женщин репродуктивного возраста) [3], а экономические затраты на его лечение, реабилитацию и компенсацию потери трудоспособности составляют более 76 млрд долл. в год, причем затраты, связанные с компенсацией потери трудоспособности, в 2 раза превышают затраты непосредственно на медицинское обслуживание. Число этих пациенток неуклонно растет, поэтому данное заболевание относят к разряду современных эпидемий [4]. Экономическое бремя, связанное с эндометриозом, схоже с затратами при таких хронических заболеваниях, как сахарный диабет, болезнь Крона, ревматоидный артрит [5].

Одним из самых значимых (в том числе социально) и тягостных симптомов эндометриоза является бесплодие, число случаев которого составляет 35—40%, а частота самопроизвольного прерывания беременности (чаще в I триместре) колеблется от 10 до 50% [6]. Распространенность эндометриоза растет драматически и достигает от 25 до 50% у женщин с бесплодием [7]. У здоровых женщин вероятность наступления беременности в каждом отдельном менструальном цикле составляет 15—20%, тогда как у женщин с эндометриозом без терапии эта вероятность снижается до 2—10% [8].

Связь между эндометриозом и бесплодием была доказана более 20 лет назад на моделях на животных [9]. При эндометриозе уменьшается частота успешного продвижения гамет по маточным трубам. Считается, что главными этиологическими факторами, лежащими в основе снижения фертильности при эндометриозе, являются следующие: изменение рецептивности эутопического эндометрия, приводящее к нарушению имплантации [10, 11], и изменение процессов созревания ооцита, приводящее к ухудшению качества ооцита и эмбриона [12—14].

Бесплодие при тяжелых формах эндометриоза можно объяснить наличием спаек в малом тазу, которые изменяют анатомию органов малого таза, приводят к нарушению овуляции. Отмечено, что у пациенток с эндометриозом снижена сократительная активность маточных труб в связи с воспалительными изменениями в перитонеальной жидкости и повышена сократительная способность миометрия, что приводит к ухудшению транспорта гамет и нарушению процесса имплантации эмбриона [15].

Появившаяся более 35 лет назад процедура экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), казалось, должна была нивелировать описанные выше изменения и решить проблему бесплодия при эндометриозе, однако в настоящее время многие авторы [16] отмечают более низкие показатели наступления беременности после применения программы ЭКО у женщин с эндометриозом по сравнению с таковыми у женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия (8,3—16,6% против 28,6—37,4%).

Проведенный метаанализ [17] показал, что у больных с эндометриозом уменьшается частота успешных попыток ЭКО в прямой зависимости от степени распространенности заболевания. Показано, что пациентки с III—IV степенью распространенности эндометриоза имеют значительно более низкую частоту имплантации эмбриона по сравнению со здоровыми женщинами (13,7 и 28,3% соответственно), а также достоверно меньшую частоту развивающейся беременности (22,6 и 40% соответственно). Эти данные согласуются с результатами другой работы [18], показывающей, что эндометриоз играет определяющую роль в фертильности в случае распространенных форм заболевания.

Эффективность использования различных методов лечения больных с эндометриозом, ассоциированным с бесплодием, в аспекте репродуктивной функции активно обсуждается в отечественной и зарубежной литературе. Частота наступления беременности при эндометриозассоциированном бесплодии имеет широкий диапазон (от 8,9 до 74%) [19], при распространенной форме генитального эндометриоза она составляет от 20 до 53%, включая применение методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1]. В настоящее время не существует никакого способа отличить, какие пациентки с эндометриозом имеют нормальный, а какие — сниженный уровень фертильности [20].

Современное лечение больных с эндометриозассоциированным бесплодием направлено на улучшение фертильности путем удаления или уменьшения количества гетеротопического эндометрия и восстановление нормальной анатомии органов малого таза. Несмотря на многочисленные исследования, не существует универсального и стандартизированного подходов к лечению больных с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, отсутствует единое мнение по вопросам гормональной терапии [21].

Хирургическое удаление или медикаментозное подавление активности эндометриоидных гетеротопий обеспечивает только временный эффект из-за рецидивирующего течения эндометриоза. Единственным хирургическим методом полного излечения от эндометриоза является гистерэктомия с двусторонней аднексэктомией, однако данный метод не подходит для молодых женщин, планирующих беременность [22]. Современная тактика лечения пациенток с эндометриозассоциированным бесплодием фокусируется на улучшении фертильности путем удаления эндометриоидных очагов и восстановления нормальной анатомии органов малого таза, насколько это возможно [1, 23]. У некоторых пациенток отмечаются более высокие показатели наступления беременности после хирургического лечения [21, 24, 25].

Однако в последние годы сформировалось представление о том, что медикаментозное лечение больных с эндометриозом может быть достойной альтернативой хирургического лечения или дополнять его [25]. Совместно с хирургическим лечением применяется широкий спектр медикаментозной терапии. При этом некоторые авторы отмечают бо́льшую частоту наступления беременности после комбинированного лечения больных с эндометриозом по сравнению только с хирургическим лечением [26].

Основой медикаментозной терапии при эндометриозе является применение гормональных препаратов, действие которых базируется на двух механизмах [22, 27]: 1) достижение ятрогенной менопаузы с целью создания гипоэстрогенного состояния (а-ГнРГ, антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, ингибиторы ароматазы); 2) достижение псевдобеременности с формированием псевдодецидуализации эндометрия (прогестины, внутриматочная левоноргестрел-рилизинг-система, внутриматочное или вагинальное применение даназола и комбинация эстрогена-прогестина).

Терапевтический эффект прогестина диеногеста заключается в улучшении морфофункционального состояния эндометрия, купировании проявлений воспаления в слизистой оболочке матки, антипролиферативном действии, снижении экспрессии ароматаз (CYP19A1) и COX2, снижении ангиогенеза и усилении апоптоза [28]. Диеногест также снижает резистентность к прогестерону в эндометриоидной ткани путем увеличения соотношения экспрессии рецепторов PGR-В к PGR-А и снижения соотношения рецепторов ERβ/ERα [29]. Диеногест является терапевтической альтернативой а-ГнРГ в лечении больных с эндометриозом [30] и может применяться на этапе ожидания выполнения программы ЭКО после хирургического этапа лечения эндометриоза [31].

Цель данного ретроспективного исследования — оценка эффективности комбинированного подхода к лечению больных с тяжелыми формами эндометриозассоциированного бесплодия с использованием диеногеста.

Клиническое исследование было проведено в период с 2013 по 2015 г. на базе кафедры акушерства и гинекологии Ярославского государственного медицинского университета в условиях гинекологического отделения Клинической больницы № 9. В исследование были включены 75 пациенток с тяжелыми формами эндометриозассоциированного бесплодия в возрасте от 22 до 44 лет с лапароскопически и гистологически верифицированным диагнозом. Средний возраст пациенток составил 30,5±4,6 года.

Во всех наблюдениях эндометриоз был основным фактором бесплодия. Первичное бесплодие выявлено у 56 женщин, вторичное — у 19 пациенток. Длительность первичного бесплодия в среднем составила около 1,5 года, вторичного — около 3 лет. У всех женщин был исключен мужской фактор бесплодия.

Обследование пациенток включало: общеклиническое исследование, специальное гинекологическое исследование, ультрасонографию органов малого таза, лапароскопию и гистероскопию с последующим гистологическим подтверждением диагноза. При подозрении на глубокий инфильтративный эндометриоз ректовагинальной перегородки выполнялись ультрасонография органов мочевыделительной системы, осмотр проктолога с ректороманоскопией и магнитно-резонансной томографией (МРТ). Оценка степени тяжести болевого синдрома проводилась согласно визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) (E. Huskisson, 1974). Каждая пациентка оценивала по ВАШ следующие параметры: тяжесть дисменореи, диспареунии, интенсивность хронической тазовой боли (ХТБ), дисхезии, дизурии.

Анализ анамнестических данных показал, что, помимо бесплодия, женщины предъявляли жалобы на дисменорею — 50 (66,7%), ХТБ — 45 (60%), диспареунию — 34 (48%), дисхезию — 3 (4%), дизурию — 1 (1,3%) женщина. Средний балл выраженности болевого синдрома при дисменорее составил 6,5±2,5, при хронической тазовой боли — 4±1,1, при диспареунии — 4,5±1,5, дисхезии — 5,3±3,2, дизурии — 2 балла. При этом не было достоверной разницы частоты этих нарушений среди пациенток с первичным и вторичным бесплодием.

При бимануальном исследовании у 4 (5,3%) пациенток пальпировалась увеличенная в размерах матка, у 12 (16%) отмечалась болезненность в области придатков, у 44 (58,7%) определялось увеличение одного яичника, у 7 (9,3%) — обоих яичников, у 10 (13,3%) пальпировались плотные болезненные образования в области ректовагинальной перегородки. У 11 (14,7%) отмечено ограничение подвижности матки и придатков, у 31 (41,3%) — фиксация яичников к крестцово-маточным связкам. Уплотнение и болезненность в области крестцово-маточных связок отмечена у 3 (4%), болезненность при движении за шейку матки — у 8 (10,7%).

Ультразвуковое исследование проводилось всем пациенткам на 5—7-й день менструального цикла в раннюю фолликулярную фазу, полученные данные представлены на рисунке.

Как ранее было сказано, всем пациенткам с бесплодием проводилось хирургическое лечение лапароскопическим доступом с последующей гистологической верификацией удаленного операционного материала.

По результатам лапароскопии эндометриомы яичников подтверждены во всех случаях. Эндометриоз тазовой брюшины выявлен у 52 (69,3%) женщин, среди них малые формы эндометриоза — у 23 (44%), в том числе поверхностный эндометриоз экстрагенитальной локализации (аппендикс, толстая кишка, дно мочевого пузыря, диафрагма) у 13 (25,3%) пациенток; инфильтративные формы заболевания у 26 (49,3%) женщин. Эндометриоз ректовагинальной перегородки выявлен у 13 (26,7%) пациенток.

Согласно классификации Американского общества по репродуктивной медицине (ARSM, 1996), III и IV степень распространенности заболевания выявлена в 60 и 40% случаев соответственно. При этом не было достоверной разницы распространенности эндометриоза III и IV степени среди пациенток с первичным и вторичным бесплодием.

Во время операции выполнялось максимальное удаление всех видимых очагов эндометриоза с использованием биполярной энергии (электрокоагуляция, 30 Вт), устранение спаечного процесса и восстановление нормальной анатомии органов малого таза. Контроль за проходимостью маточных труб осуществлялся путем хромогидротубации. Маточные трубы были проходимы в 100% наблюдений.

После операции все пациентки были разделены на две группы. 1-я группа (n=48) — пациентки, которым в послеоперационном периоде было назначено гормональное лечение диеногестом в дозе 2 мг/сут в течение 6 мес и далее рекомендовано планирование беременности. 2-я группа (n=27) — пациентки, которые по различным причинам не получали послеоперационную гормональную терапию. В этой группе пациентки планировали беременность через 1 мес после оперативного лечения. Средний возраст женщин в обеих группах существенно не отличался и составил 30±4,5 и 29,8±4,7 года соответственно.

Мы имели возможность изучить отдаленные результаты лечения у всех женщин с эндометриозассоциированным бесплодием. Срок наблюдения составил не менее 3 лет (от 12 до 36 мес). Эффективность лечения оценивалась по частоте наступления беременности в течение 12—24 мес, наличию рецидивов заболевания, степени выраженности симптомов эндометриоза. Оценка болевого синдрома проводилась ежемесячно в течение 6 мес после оперативного лечения.

Результаты восстановления репродуктивной функции и исходы наступивших беременностей в каждой группе представлены в табл. 1 и 2.

Неудачные попытки ЭКО в 1-й и 2-й группах составили 3 (6,25%) и 4 (14,8%) соответственно.

Средний промежуток времени от момента операции до наступления беременности в 1-й и 2-й группах составил 12,6±6 и 11,8±6,3 мес соответственно.

Распределение пациенток c наступившей беременностью по возрасту представлено в табл. 3.

Результаты проведенного исследования показывают, что первичный результат лечения — частота наступления беременности в обеих группах составила 29 (60,4%) и 15 (55,5%), однако частота наступления спонтанной беременности была выше у пациенток 1-й группы: 28 (56,3%) и 10 (37%) соответственно. В то же время во 2-й группе у 5 (18,7%) женщин потребовалось использование ВРТ с целью достижения беременности, тогда как в 1-й группе лишь у 1 (2,7%) пациентки беременность наступила в результате ЭКО. Полученные данные могут быть объяснены особенностями центрального и периферического действия диеногеста. Слабое антигонадотропное действие диеногеста в дозе 2 мг в сутки [32], с одной стороны, не подавляет фолликулогенез, в то же время противовоспалительный эффект (снижение активности макрофагов, экспрессии IL1) препятствует «выгоранию» яичника согласно теории M. Kitajima и соавт. [33].

При анализе исходов наступивших беременностей отмечено, что частота неразвивающейся беременности в сроке до 12 нед у пациенток 1-й группы выше, чем у женщин 2-й группы — 5 (10,4%) и 2 (7,4%) соответственно, что, возможно, обусловлено псевдодецидуализацией эндометрия на фоне приема диеногеста.

В нашем исследовании отмечено повышение частоты неудачных попыток ЭКО: у 4 (14,8%) пациенток 2-й группы и у 3 (6,25%) женщин 1-й группы. Это может быть связано с изменениями в клетках эндометрия на ранних этапах беременности и нарушениями в локальном иммунном ответе в эндометрии [34]. В исследовании Д.А. Геркулова [35] шансы наступления беременности в группе с использованием диеногеста в дозе 2 мг в качестве адъювантной терапии перед ЭКО были в 2,5 раза выше, чем у пациенток без таковой.

Рецидивы эндометриоза (подтвержденные повторным клиническим обследованием) наблюдались у 2 (7,4%) пациенток 2-й группы, которые возникли через 26±8,5 мес после оперативного лечения. Полученные результаты согласуются с данными ряда исследователей [36, 37], в которых частота рецидивирования эндометриоза в течение 1—5 лет после хирургического лечения варьирует от 8 до 30%. Рецидивов эндометриоза у пациенток 1-й группы не наблюдалось.

Было отмечено купирование основных клинических симптомов (уменьшение проявлений дисменореи, ХТБ, диспареунии). Влияние лечения на проявления и степень выраженности болевого синдрома у женщин 1-й и 2-й групп до лечения и после него представлено в табл. 4 и 5.

Таким образом, отмечено снижение болевого синдрома в среднем на 34 и 23,5% соответственно в 1-й и 2-й группах. Сходные результаты были представлены ранее другими авторами [38].

Комплексная терапия с использованием диеногеста в дозе 2 мг в лечении больных с тяжелыми формами эндометриозассоциированного бесплодия может быть рекомендована с целью как увеличения шансов наступления спонтанной клинической беременности, так и снижения степени выраженности болевого синдрома и профилактики рецидивов заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.