Заболевания шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека (ВПЧ-ассоциированные), являются важной медико-социальной проблемой, что связано, с одной стороны, с доказанной ролью данного возбудителя в генезе рака шейки матки (РШМ), его значительной распространенностью, а с другой — возможностью профилактики, ранней диагностики и лечения вызванных им заболеваний [1].

Так, согласно исследованиям рабочей группы ВОЗ [2—5], папилломавирусная инфекция (ПВИ) признана одной из самых распространенных в мире, в том числе в Российской Федерации. Папилломавирусной инфекцией поражены 440—630 млн человек на планете [6, 7].

Особого внимания заслуживает группа женщин репродуктивного возраста, в которой отмечены рост заболеваемости и «омоложение» злокачественной ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки [8—11]. В частности, за последние 10 лет частота развития РШМ у женщин моложе 40 лет возросла на 64,2%, в группе моложе 29 лет — на 150% [12].

Стратегия вторичной профилактики РШМ заключается в раннем выявлении доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки, однако именно на этой стадии патологического процесса общепринятые методы диагностики оказываются недостаточно эффективными [13—18].

Так, по данным R. Volante и соавт. [15], чувствительность кольпоскопии в диагностике интраэпителиального поражения низкой (CIN) степени выраженности составляет 1—51%, специфичность — 48%. Согласно наблюдениям G. Ronco и соавт. [19] и R. Sankaranarayanan и соавт. [20], по отношению к цитологическому исследованию эти диагностические показатели составляют соответственно 34,5 и 36—58%. В клинической практике недостатки общепринятой диагностики патологии шейки матки компенсируются с помощью «скринингового» использования биопсий, которые нередко являются заведомо необоснованными [21].

Однако даже установленный диагноз доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки не определяет дальнейшую тактику ведения пациенток.

В то время как одни авторы обосновывают наблюдательную тактику с 41—60% вероятности спонтанного регресса ВПЧ, другие настаивают на деструктивном лечении, последствия которого они считают незначительными в сравнении с риском запоздалой диагностики РШМ [22]. Но совершенно очевидно, что инвазивные лечебно-диагностические процедуры должны быть сведены к минимуму в группе женщин репродуктивного возраста, так как наличие таких процедур в анамнезе, по данным Ю.И. Подистова и соавт. [23], более чем у 50% женщин осложняет течение беременности и родов.

В то же время, по данным А.М. Соловьева и Д.В. Логвиновой [24], выжидательная тактика ведения пациенток с ПВИ при CIN I степени бывает для них очень изнурительна и часто бесполезна ввиду стойкой, не поддающейся медикаментозной коррекции, персистенции инфекции, что в конечном итоге приводит к необходимости проведения деструкции.

Таким образом, существует реальная необходимость применения технологий, повышающих эффективность общепринятых методов диагностики, дифференцирующих стадию вирусного процесса, прогнозирующих его течение и определяющих тактику ведения пациенток, основанную на минимизации инвазивных вмешательств.

Общеизвестно, что новые визуализирующие и молекулярно-биологические технологии являются перспективными и наиболее изученными в этом плане [25, 26].

Так, оптическая когерентная томография (ОКТ) как метод прижизненного получения изображения внутренней микроструктуры живых биологических тканей с помощью детектирования обратно рассеянного зондирующего света ближнего инфракрасного диапазона показала высокую эффективность в диагностике патологии шейки матки (чувствительность 82%, специфичность 78%) [21]. Определение же онкобелка Е7 ВПЧ 16-го и 18-го типов, указывающих на интеграцию вируса в геном хозяина и начавшийся процесс злокачественного перерождения клетки, позволяет прогнозировать течение ранних стадий ПВИ и обосновать выбор тактики ведения этих пациенток [20, 25, 26]. Актуальность данной темы определила настоящее исследование.

Цель исследования — разработка тактики ведения пациенток с доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки в репродуктивном возрасте.

Задачи: 1. Определить значение метода ОКТ-кольпоскопии в мониторинге пациенток с доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки.

2. Оценить прогностическую роль комплексного лабораторного обследования с включением жидкостной цитологии и молекулярно-биологических ВПЧ-тестов в определении тактики ведения этих пациенток.

Критерии включения пациенток в исследование:

1) наличие ВПЧ по данным диагностики с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР-диагностика);

2) репродуктивный возраст;

3) наличие на момент начала исследования доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки, установленной на основании ОКТ-кольпоскопии (ОКТ-КС, доброкачественные оптические образы), жидкостной цитологии — заключения NILM (negative intraepithelial lesions malignancy — интраэпителиальные изменения и злокачественные процессы отсутствуют), ASCUS (atypical squamous cells of undetermined significance — клетки плоского эпителия с атипией неопределенного значения), LSIL (low-grade squamous intraepithelial lesions — интраэпителиальные изменения плоского эпителия низкой степени), определение онкобелка Е7 ВПЧ 16-го и 18-го типов.

Критерий исключения: диагностика CIN II—III.

Было проведено проспективное исследование в течение 1,5 года, заключающееся в динамическом наблюдении за 122 пациентками репродуктивного возраста, отвечавшими критериям включения и исключения.

Пациентки были сопоставимы по возрасту, социальному статусу, наличию генитальной и экстрагенитальной патологии.

Дизайн исследования включал:

1. Определение показаний к консервативному или хирургическому лечению на основании результатов первичной диагностики.

2. В отсутствие показаний к хирургическому лечению проведение ОКТ-КС и цитологического мониторинга через каждые 6 мес и контрольная комплексная диагностика по истечении 2 лет наблюдения. ОКТ-КС предусматривает расширенную кольпоскопию с применением традиционных тестов и использование терминологии в соответствии с новой классификацией кольпоскопических терминов, предложенной Номенклатурным комитетом Международной федерации по кольпоскопии и патологии шейки матки (International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy — IFCPC), которая была одобрена на XIV Всемирном конгрессе IFCPC в июле 2011 в г. Рио-де-Жанейро, и одновременное ОКТ-сканирование с помощью «скоростной» модификации оптического когерентного томографа ОКТ-1300У (Россия). Прибор представлен томографическим блоком и эндоскопическим волоконно-оптическим зондом. Томограф подключается к стандартной сети переменного тока. Для управления томографом и записи изображений используется ноутбук с установленным на него двухкомпонентным пакетом программ. Программа для управления ОКТ позволяет визуализировать на мониторе двухмерное ОКТ-изображение в режиме видеокадра (оптическая томограмма или ОКТ-картина), записывать аудио- и видеокомментарии, вносить их в базу данных. Программа для просмотра базы данных ОКТ обеспечивает хранение и обработку результатов обследования, произведенных при помощи оптического когерентного томографа.

Таким образом, в начале ОКТ-КС осуществляются расширенная кольпоскопия и выбор наиболее подозрительных на патологический процесс участков экзоцервикса. Затем под контролем кольпоскопии к данным участкам приставляется зонд томографа и фиксируется легким прижатием на 5 с. Получаемое ОКТ-изображение отражается в реальном времени на мониторе компьютера в виде видеокадра. Для стандартного описания полученных видеотомограмм по универсальной схеме каждая из них кадрируется с помощью специальных программ, в нашем исследовании — это Free Video to JPG Converter v. 5.0.21 build 1212.

3. Сравнение показателей первичной и контрольной диагностики и хирургическое лечение при отсутствии положительной динамики (рис. 1).

Показанием к противовирусной и иммуномодулирующей терапии считали наличие хотя бы одного из следующих показателей: ASC-US или LSIL, положительный тест на Е7, вирусная нагрузка более 3,0 lg. Хирургическое лечение производилось путем радиоволновой деструкции аппаратом Сургитрон с предварительной биопсией. Показанием к хирургическому лечению после первичной диагностики служило обнаружение экзофитных кондилом при ОКТ-КС у 14 (11,5%) женщин. Остальным 108 (88,5%) пациенткам была определена наблюдательная тактика, они были разделены на четыре группы (см. таблицу).

Отсутствие положительной динамики минимум по одному из результатов контрольного лабораторного исследования рассматривалось как показание к деструктивному лечению в связи с персистирующей ВПЧ-инфекцией, не имеющей тенденции к регрессу в течение 1,5—2 лет.

Статистическая обработка данных на всех этапах исследования проводилась с использованием программы Microsoft Excel 2010, Statistica 6,0. Для оценки показателей применялись критерий χ² и критерий Стьюдента для долей. Различие между сравниваемыми величинами признавали статистически значимыми при p<0,05.

Клинический диагноз экзофитных кондилом подтвердился результатами гистологического исследования биоптатов во всех случаях, у одной пациентки, кроме этого, были обнаружены признаки CIN I. Динамическое наблюдение после проведенного лечения выявило 1 случай рецидивирования экзофитных кондилом, что привело к повторной абляции.

Динамическое наблюдение остальных 108 пациенток выявило клиническое ухудшение: обнаружены HSIL (high-grade squamous intraepitelial lesions) и умеренно выраженная дисплазия через 6 мес только у 12 пациенток 3-й группы, что сочеталось в 10 случаях со злокачественными оптическими образами. Гистологический диагноз при наличии 10 злокачественных оптических образов по данным ОКТ соответствовал CIN II—III, в остальных 2 наблюдениях — CIN I на фоне хронического воспаления. Пациенткам с диагностированной CIN II—III было выполнено адекватное органосохраняющее хирургическое вмешательство. За 18 мес наблюдения остальных 96 женщин ухудшения ОКТ-КС и/или цитологической картины не отмечено.

Контрольная диагностика показала, что через 2 года нормоцитограммы с отрицательным Е7 и вирусной нагрузкой <3,0 lg имелись у 17 (70,8%) пациенток в 1-й группе, у 23 (62,2%) — во 2-й, у 1 (4,3%) — в 3-й и у всех (100%) женщин 4-й группы. Различия между показателями 1 и 3, 2 и 3-й групп достоверны (р<0,05). Итак, регресс заболевания имелся в 60,2% случаев (у 65 из 108 женщин). Персистенция ПВИ констатирована у 39,8% пациенток: сохранение результатов цитологического исследования и/или повышенной вирусной нагрузки наблюдалось у 7 (29,2%) пациенток 1-й группы, отсутствие положительной динамики по данным цитологии и теста на Е7 — у 14 (37,8%) женщин 2-й группы. В 3-й группе отсутствие положительной динамики минимум по одному из показателей контрольной диагностики отмечено у 12 (52,2%) больных. С учетом прогрессии ПВИ в HSIL у 10 (43,5%) пациенток этой группы персистенция составила 96,7%, что достоверно чаще, чем в 1-й и 2-й группах (р<0,05) (рис. 2).

Деструктивная тактика была определена при первичной диагностике для 14 (11,5%) пациенток с экзофитными кондиломами и для 43 (35,2%) — при динамическом наблюдении, т. е. у 46,7% пациенток, консервативная тактика — у 53,3% (65 пациенток).

Обобщая данные исследования, мы установили варианты клинического течения доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки у женщин репродуктивного возраста (рис. 3).

Полученные результаты были положены в основу алгоритма лечебно-диагностической тактики для пациенток с доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки (рис. 4).

С нашей точки зрения, проведение ОКТ-КС перед цитологическим исследованием является обоснованным с нескольких позиций. Во-первых, сканирование наиболее подозрительных по данным кольпоскопии зон позволяет оценить их с позиции основной задачи цервикального скрининга — исключения инвазивной патологии при первом посещении. Во-вторых, обнаружение оптических признаков экзоцервицита указывает на необходимость отсрочки взятия материала для онкоцитологического исследования, так как его результаты заведомо будут неинформативными из-за примеси воспалительных элементов. В-третьих, ОКТ-КС позволяет максимально прицельно осуществить взятие материала единого жидкостного образца для цитологического исследования, проведения ПЦР в реальном времени на ВПЧ и экспрессии онкобелка Е7 ВПЧ 16-го и 18-го типов. В-четвертых, обнаружение характерной структуры экзофитной кондиломы определяет необходимость применения деструктивных методов лечения.

Включение ОКТ-КС в динамическое наблюдение за пациентками позволяет не только неинвазивно оценивать структурные и функциональные изменения ткани шейки матки, но и снизить число необоснованных биопсий на 16,7% в случае обнаружения заключений HSIL.

Комплексное лабораторное обследование ВПЧ-позитивных пациенток, включающее жидкостную цитологию, ПЦР в реальном времени и определение онкобелка Е7, целесообразно использовать с целью прогнозирования ПВИ. Положительные результаты всех трех составляющих: заключения ASC-US или LSIL, положительная реакция на онкобелок Е7 и вирусная нагрузка более 3,0 lg — служат показанием к применению опережающего метода диагностики — биопсии шейки матки и деструктивному лечению.

Применение предложенного алгоритма обследования пациенток с доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки позволит повысить эффективность диагностики, индивидуализировать тактический подход к каждой пациентке и минимизировать инвазивные вмешательства.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.