Известно, что беременность характеризуется инсулинорезистентностью, которая может приводить к формированию углеводных нарушений и развитию гестационного сахарного диабета (ГСД). Одну из ведущих ролей в формировании данных нарушений исследователи отводят процессам воспалительных реакций низкой интенсивности или субклиническому воспалению. Во время беременности происходит изменение иммунного профиля, который поддерживается благодаря сбалансированному синтезу про- и противовоспалительных цитокинов. Данная регуляция помогает полуаллогенному плоду оставаться интактным, что препятствует его отторжению [1]. Основными продуцентами цитокинов являются Т-лимфоциты и макрофаги. В дополнение к ним альтернативным источником продукции цитокинов являются такие нелимфоидные ткани, как трофобластные клетки плаценты [2, 3]. Нормальная беременность характеризуется увеличением продукции противовоспалительных (Th2) и снижением провоспалительных (Th1) цитокинов, что оказывает протективное влияние на плодово-материнское взаимодействие и способствует нормальному течению процессов гестации [2]. В литературе широко обсуждается вопрос о том, что воспалительные реакции низкой интенсивности, развивающиеся при ожирении, ГСД и других состояниях инсулинорезистентности, могут нарушать эти механизмы [3, 4].

ГСД — осложнение беременности, проявляющееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям «манифестного» сахарного диабета (СД). Частота заболевания ГСД увеличивается с каждым годом вследствие увеличения возраста беременных и эпидемии ожирения [5]. Исследование D. Sacks [6], проведенное с учетом использования новых критериев (2012) диагностики ГСД Международной ассоциации групп изучения проблемы диабета у беременных (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups — IADPSG, 2011) в 15 центрах показало, что частота развития данного осложнения составляет около 17,8% (9,3—25,5%). ГСД ассоциируется с неблагоприятными материнскими (гестационная гипертензия, преэклампсия, кесарево сечение) и неонатальными (гиперинсулинемия, макросомия, дистоция плечиков плода, неонатальная гипогликемия) исходами [7]. Частота развития последующего СД 2-го типа у женщин с ГСД в анамнезе колеблется от 26 до 70% и диагностируется через 10—15 лет после родов [5]. Сахарный диабет беременных также является существенным фактором развития последующих сердечно-сосудистых заболеваний у матери [8].

В связи с вышеизложенным изучение влияния процессов воспалительных реакций низкой интенсивности и провоспалительных биомаркеров на развитие инсулинорезистентности, возможно, позволит понять механизмы формирования данных нарушений и снизить риск развития неблагоприятных исходов беременности при ГСД.

В I триместре при физиологически протекающей беременности концентрация глюкозы в крови натощак у матери несколько снижается (на 0,5—1,0 ммоль/л). Это обусловлено более высоким «энергозависимым» транспортом аминокислот через фетоплацентарный комплекс, вследствие чего снижается интенсивность глюконеогенеза [9]. Кроме того, под действием эстрогенов происходит более активная утилизация глюкозы путем пассивного ее переноса от матери к плоду. В дальнейшем в норме у беременной женщины компенсация углеводного обмена происходит за счет гипертрофии и гиперплазии β-клеток островков Лангерганса, что способствует увеличению секреции инсулина [10].

Начиная с середины беременности, плацента начинает производить контринсулярные гормоны для достижения инсулинорезистентности с целью удовлетворения возрастающих метаболических потребностей плода. При этом в норме происходит снижение чувствительности к инсулину на 30—50% в III триместре. Эти гормоны также способствуют изменению функции β-клеток поджелудочной железы [10].

Одним из наиболее важных контринсулярных гормонов является плацентарный лактоген (hPL). Концентрация hPL увеличивается в 30 раз на протяжении всей беременности. Плацентарный лактоген стимулирует высвобождение инсулина из поджелудочной железы, а также опосредует периферическую инсулинорезистентность. Помимо этого, hPL обладает выраженной липолитической активностью, что обусловливает увеличение концентрации свободных жирных кислот (СЖК), обеспечивающих снижение чувствительности периферических органов-мишеней к действию инсулина [11].

Другим важным гормоном, участвующим в развитии инсулинорезистентности при беременности, является плацентарный гормон роста (hPGH). Концентрация hPGH увеличивается в 6—8 раз во время беременности, а сам гормон замещает циркулирующий материнский гормон роста (GH) примерно в 20 нед гестации. Влияние hPGH на передачу сигнала инсулина изучалось invivo и invitro в скелетных мышцах и жировой ткани. Выявлено, что нарушения рецепции инсулина опосредовано изменением механизма фосфоинозитид-3-киназного (PI3K) пути передачи сигнала данного гормона [12].

Не менее важным контринсулярным гормоном является кортизол. Продукция данного гормона при беременности увеличивается в 2,5 раза. Установлено, что развитие инсулинорезистентности, опосредованной глюкокортикоидами, происходит в скелетных мышцах при помощи пострецепторных механизмов рецепции инсулина [13].

Плацентарные гормоны препятствуют стимуляции инсулином усвоение глюкозы в жировой ткани для этерификации, а также подавлению инсулином липолиза посредством фермента гормончувствительной липазы [14]. В конце беременности нарушение механизма липолиза приводит к увеличению циркулирующих СЖК, содержание которых у тучных беременных с ГСД увеличивается в несколько раз [13, 14]. Таким образом, резистентность к инсулину в жировой ткани играет важную роль в повышении уровня циркулирующих СЖК, которые могут накапливаться в скелетных мышцах и печени. Это определяет еще большую инсулинорезистентность в организме беременной женщины и может способствовать развитию макросомии у плода [14].

Плацентарные гормоны играют большую роль в поддержании беременности и оказывают прямое влияние на формирование субклинического воспаления [1]. Матричные металлопротеиназы (MMP), простагландины, толл-подобные рецепторы (TLR) и другие вазоактивные факторы также играют важную роль в поддержании как нормального иммунного процесса при беременности, так и при развитии субклинических воспалительных реакций [1].

Многочисленные исследования показали, что ГСД связан со снижением синтеза противовоспалительных цитокинов-интерлейкинов 4-го и 10-го типов (IL-4, IL-10) и усилением продукции провоспалительных цитокинов, таких как C-реактивный белок (СRp), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин 6-го типа (IL-6), моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (MCP-1), способствующих развитию инсулинорезистентности [15, 16]. Измененная секреция провоспалительных маркеров влияет на нарушение углеводного обмена как прямым (нарушение регуляции секреции и чувствительности к рецептору инсулина), так и опосредованным (субклиническое воспаление, активация макрофагов) путем [15]. Однако эти механизмы нуждаются в дальнейшем уточнении.

C-реактивный белок. CRp — провоспалительный протеин, играющий роль при различных инфекционных и других патологических состояниях: инсулинорезистентность, ожирение, СД 2-го типа [17].

Многими авторами показано, что СRp является также маркером развития ГСД. В проспективном исследовании L. Lowe и соавт. [18] установлено, что уровень СRp прямо коррелирует с показателями гликемии, индексом массы тела (ИМТ) женщины и уровнем С-пептида. В исследовании K. Smirnakis и соавт. [19] показано, что повышение концентрации CRp в 11—14 нед беременности увеличивает риск развития ГСД в 4 раза (относительный риск 3,9) с диагностической специфичностью 87,2%. А. Maged и соавт. [20] на основании обследования 269 беременных в сроке до 15 нед, установили, что комбинация низкого уровня глобулина, связывающего половые гормоны, и высокого уровня СRp имела высокую прогностическую ценность для оценки риска развития ГСД с чувствительностью 74% и специфичностью 76%.

R. Retnakaran и соавт. [21] обнаружили, что уровень CRp положительно коррелирует с показателями ИМТ женщины в период беременности.

Показано, что у женщин с ГСД в анамнезе концентрация CRp остается повышенной и в дальнейшем. Так, в исследовании С. Winzer и соавт. [22] плазменный уровень CRp спустя 3 мес после родов был достоверно выше, чем у родильниц без нарушений углеводного обмена. По данным В. Akinci и соавт. [23] уровень СRp у женщин, перенесших ГСД, оставался повышенным и через 3—4 года. Различия оставались статистически значимыми с учетом поправки на вмешивающиеся факторы (в частности ИМТ). В дальнейшем было показано, что гиперсекреция СRp приводит к развитию ожирения и СД 2-го типа [24].

Фактор некроза опухоли альфа. TNF-α продуцируется моноцитами, макрофагами жировой ткани и эндотелиоцитами [25]. Во время беременности дополнительным источником продукции данных цитокинов служит плацента. В раннем сроке беременности микро-РНК TNF-α преимущественно обнаруживается в синцитиотрофобласте. При доношенном сроке микро-РНК TNF-α чаще определяется в стромальных клетках ворсин и децидуальной оболочке плаценты. Большая часть синтезированного плацентой TNF-α поступает в кровоток матери [16]. Избыточный синтез данного цитокина приводит к нарушению функции β-клеток поджелудочной железы и инсулиновых рецепторов матери, что является одним из основных путей патогенеза инсулинорезистентности во время беременности [25]. Оксидативный стресс и воспалительные изменения, обусловленные гипергликемией при СД беременных, также увеличивают продукцию TNF-α [26].

Имеются наблюдения, подтверждающие роль TNF-α в патогенезе развития ГСД. Тем не менее остается дискуссионным вопрос, что первично: ГСД приводит к гиперсекреции TNF-α, или данный цитокин, усугубляя процессы инсулинорезистентности, приводит к развитию СД беременных? Ряд исследований показали, что концентрация TNF-α увеличивается во II и III триместрах беременности [25], прямо коррелирует с прегестационным ИМТ женщин [27]. TNF-α также является предиктором инсулинорезистентности при ГСД [28]. К сожалению, данные исследования ограничены малыми выборками и не все делают поправку на ИМТ беременных и другие показатели.

В метаанализе 10 исследований I. Xu и соавт. [9] обнаружили достоверное повышение уровня TNF-α в плазме беременных с ГСД по сравнению с его концентрацией у пациенток без нарушений углеводного обмена. Сходные данные по содержанию TNF-α были получены у пациенток с ожирением, но без СД. В проспективном исследовании L. Guillemette и соавт. [29] показана прямая связь между уровнем концентрации TNF-α и показателями инсулинорезистентности в I и II триместрах беременности с поправкой на сопутствующие факторы: возраст, ИМТ, дислипидемия. В исследовании I. Kirwan и соавт. [16] установлено, что уровень TNF-α обратно пропорционален степени чувствительности к инсулину. Многие проспективные, а также исследования случай—контроль (X. Gao и соавт. [30], М. Kinalski и соавт. [31], К. McLachan и соавт. [32], H. Georgiou и соавт. [15], С. Lopez-Tinoco и соавт. [33], А. Salmi и соавт. [34]) показали, что уровни TNF-α достоверно выше при наличии ГСД у матери. Относительным недостатком данных работ могут являться небольшие выборки пациенток (см. таблицу).

Однако в имеющейся литературе представлены и противоположные данные. В проспективном исследовании R. Saucedo и соавт. [15], несмотря на повышение индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR), различий в концентрации TNF-α у беременных с ГСД и без нарушений углеводного обмена не установлено. Подобные данные приводятся в двух крупных (S. Montazeri и соавт. [36], B. Gueuvoghlanian-Silva и соавт. [37]) и одном небольшом (H. Georgio и соавт. [15]) исследованиях (см. таблицу).

Новым направлением в этих исследованиях является определение микро-РНК данного цитокина. В работе М. Fasshauer и соавт. [25] показано, что уровень экспрессии микро-РНК TNF-α в жировой ткани прямо коррелирует со степенью ожирения и снижается при потере массы тела.

Различия в проанализированных исследованиях могут быть связаны с различными критериями диагностики ГСД, ИМТ, этнической принадлежностью, а также малыми выборками или вариабельностью установленных сопутствующих факторов (см. таблицу). Таким образом, отсутствие единого мнения о роли TNF-α как предиктора развития ГСД обусловливает необходимость дополнительных унифицированных исследований.

Интерлейкин-6. IL-6 — один из ключевых цитокинов, синтезируемых при ожирении и воспалении [38]. Повышение концентрации IL-6 при беременности может быть связано не только с плацентарной продукцией, но и с инсулинорезистентностью, которая в свою очередь может приводить к развитию ГСД [26, 28].

В некоторых исследованиях было показано, что плазменная концентрация IL-6 положительно коррелирует с ИМТ, процентным соотношением жировой ткани, повышением чувствительности к инсулину, уровнем гликемии во время беременности и после родов обследованных женщин [38—40]. В исследованиях М. Kuzmicki и соавт. [40], А. Morisset и соавт. [39] было установлено, что плазменный уровень IL-6 был повышен при ГСД (см. таблицу). В более позднем исследовании D. Hassiakos и соавт. [41], проведенном с использованием новых критериев углеводных нарушений (IADPSG), эти данные были также доказаны. Это может подтверждать роль IL-6 как предиктора развития углеводных нарушений во время беременности (рис. 1).

Тем не менее сведения о концентрации IL-6 в плазме при ГСД являются неоднозначными. Так, в проспективных исследованиях случай—контроль (включая 2 исследования с большой выборкой) не установлена связь между повышением уровня IL-6 и развитием ГСД [15, 33, 37, 42]. Однако недостатком этих исследований может являться отсутствие данных о вмешивающихся факторах (см. таблицу).

Важными представляются работы, которые показывают, что плазменная концентрация IL-6 через 2—3 года после родов достоверно выше у женщин, имевших ГСД в анамнезе, по сравнению с группой контроля [43]. Данная закономерность характерна для родильниц с ГСД в анамнезе как с ожирением, так и без него. Проспективные исследования в этом направлении отсутствуют.

Принимая во внимание данные проведенных исследований, сложно сделать вывод о значении провоспалительного цитокина IL-6 как фактора, приводящего к инсулинорезистентности во время беременности. Различная интерпретация выводов может быть обусловлена как критериями диагностики ГСД, так и недостаточным анализом вмешивающихся факторов. Однако с учетом известной роли IL-6 при метаболических нарушениях проведение дальнейших проспективных исследований при ГСД представляется актуальной задачей.

Моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (MCP-1). Хемокины (хемоаттрактантные цитокины) являются небольшими гепарин-связывающими белками, которые участвуют в миграции циркулирующих лейкоцитов к участкам воспаления или травмы [44]. Наиболее изученным из всех классов хемокинов является моноцитарный хемоаттрактантный протеин 1-го типа (MCP-1) — мощный агонист для моноцитов, Т-клеток памяти и базофилов. MCP-1 участвует в качестве ключевого фактора моноцитарной активации при формировании ранних атеросклеротических поражений, развитии гиперплазии интимы сосудов и тромботических состояний [44]. В настоящее время известно, что адипоциты также являются важными источниками секреции данного протеина. В жировой ткани MCP-1 участвует в активации лейкоцитов периферической крови и повреждении функции инсулиновых рецепторов, что может приводить к последующему развитию инсулинорезистентности [45, 46]. МСР-1 оказывает непосредственное воздействие на эндотелиальные клетки, что может стимулировать процессы дифференцировки, избыточного роста и ремоделирования адипоцитов при ожирении.

Повышенные уровни циркулирующего MCP-1 были обнаружены у больных СД 1-го и СД 2-го типа [47], при гиперхолестеринемии, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности [48]. Исследования invitro показали, что продукты гликозилированных белков и липопротеидов при СД усиливают экспрессию МСР-1 в эндотелиальных клетках человека [49].

Количество исследований особенностей концентрации МСР-1 при ГСД крайне мало. Большинство работ в этом направлении было проведено у пациентов с СД 2-го типа, у которых уровень данного белка был повышен [50].

В исследовании F. Denison и соавт. [51] показана более высокая концентрация МСР-1 в периферической крови беременных с нарушениями углеводного обмена по сравнению с группой контроля. По данным К. Klein и соавт. [52], концентрация MCP-1 в плазме при ГСД была достоверно выше как во время беременности, так и после родов по сравнению с его уровнем у женщин без нарушений углеводного обмена.

В противовес этому мнению А. Di Benedetto и соавт. [53] показали, что женщины как с ГСД, так и без нарушений углеводного обмена, имели сопоставимый сывороточный уровень MCP-1 (см. таблицу). В исследовании В. Telejko и соавт. [54] показано, что сывороточный уровень MCP-1 не различался у беременных с ГСД и у беременных без нарушений углеводного обмена и был значительно ниже, чем у небеременных. В данном исследовании наблюдалась прямая корреляция между уровнем МСР-1 и концентрацией глюкозы в крови матери. Интересным фактом данной работы является сопоставимость уровней гликемии у женщин с ГСД и группой небеременных при достоверном различии у них показателей МСР-1. Это свидетельствует о том, что не только гипергликемия ответственна за инициирование процессов секреции МСР-1. Помимо этого, в исследовании установлена сильная положительная корреляция между концентрацией MPC-1 и ИМТ, а также с индексом инсулинорезистентности. Таким образом, сывороточный уровень МСР-1 может служить маркером субклинического воспаления.

Формирующееся хроническое субклиническое воспаление в жировой ткани нарушает рецепцию инсулина, что проявляется нарушением кодировки экспрессии генов, ответственных за пострецепторные реакции данного гормона. Вследствие дисрегуляции синтеза провоспалительных цитокинов происходит ингибирование процессов фосфорилирования серинкиназ инсулиновых рецепторов (IR) и их субстрата (IRs), что приводит к нарушению их взаимодействия и повышению экспрессии регуляторных мессенджеров р85−110. Данный процесс по механизму отрицательной обратной связи снижает PI3-киназную активность и посредством фермента Akt (серинкиназа) сигнального пути нарушает транслокацию переносчиков глюкозы 4-го типа (GLUT 4). Этот механизм нарушает усвоение глюкозы в клетках жировой ткани и скелетной мускулатуры, что приводит к развитию инсулинорезистентности и ГСД [55] (рис. 2).

В результате ожирения и активации макрофагов во время беременности происходит избыточная выработка провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6), белков (CRp) и хемокинов (MCP-1). Другим путем активации данных биомаркеров являются плацентарные гормоны (плацентарный лактоген, кортизол, соматотропин) и избыточное поступление СЖК и триглицеридов в кровоток матери. Гиперсекреция указанных провоспалительных цитокинов приводит к нарушению функции b-клеток поджелудочной железы, повышению активности глюконеогенеза в печени, снижению усвоения глюкозы клетками скелетной мускулатуры и жировой ткани в результате нарушения функции инсулиновых рецепторов. Совокупность данных процессов определяет периферическую инсулинорезистентность в организме матери (см. рис. 2). Другим путем формирования инсулинорезистентности во время беременности являются воспалительные реакции низкой интенсивности. Повышенная секреция исследуемых маркеров субклинического воспаления приводит к повреждению эндотелиальных клеток, усугублению оксидативного стресса и дисфункции эндотелия. Не менее значимым фактором является дисрегуляция синтеза адипокинов, которые способствуют развитию инсулинорезистентности во время беременности (см. рис. 2).

Таким образом, параллельные процессы субклинического воспаления и инсулинорезистентности, усугубляя друг друга, приводят к развитию гестационного сахарного диабета, макросомии плода с последующим формированием диабетической фетопатии. Другими осложнениями беременности, связанными с данными процессами, являются преэклампсия и хроническая плацентарная недостаточность. В будущем описанные процессы приводят к развитию СД 2-го типа, гипертонической болезни и метаболического синдрома. Тем не менее неоднородность полученных данных о роли биомаркеров субклинического воспаления в патогенезе инсулинорезистентности во время беременности требует дальнейших фундаментальных исследований.