Лечение больных с миомой матки: факты и нерешенные вопросы

Фибромы (миомы или лейомиомы) матки являются наиболее распространенными доброкачественными опухолями женских половых органов. Согласно статистике миома диагностируется у 20—40% женщин репродуктивного возраста европеоидной расы. В период перименопаузы число случаев миомы матки возрастает до 40—50%. Есть данные о том, что наиболее часто (до 70% в перименопаузе) миома матки встречается у женщин негроидной расы. При этом для них характерна манифестация миомы в более раннем возрасте и превалирование «симптомных» миом больших размеров по сравнению с женщинами европеоидной расы [1, 2].

Миома матки чаще имеет бессимптомное течение. Бессимптомная миома не ухудшает качества жизни и не увеличивает риск развития осложнений.

Высокий процент сопутствующих миоме матки осложнений и тяжесть клинических проявлений «симптомных» миом связаны с их размером и локализацией. Наиболее распространенные симптомы включают: обильные маточные кровотечения (ОМК) или меноррагии, боли в органах малого таза, сдавление смежных органов (кишечника и мочевого пузыря), диспареунию, анемию и бесплодие. ОМК являются наиболее распространенными симптомами, связанными с интерстициальным или интерстициально-субмукозным расположением узлов миомы. Тем не менее такие симптомы могут быть связаны и с другими причинами, в том числе с гиперплазией эндометрия, полипами, аденомиозом, сосудистыми изменениями в области малого таза и эндокринными расстройствами [1, 3—5].

Традиционно основным методом лечения «симптомных» миом матки является операция. Миома матки — самая частая причина различных оперативных вмешательств, выбор которых зависит от возраста женщины, размеров и локализации узлов миомы. После радикальных операций (гистерэктомия, пангистерэктомия) неизбежно возникает комплекс патологических симптомов, что отрицательно влияет на качество жизни женщин.

В последние годы доступны альтернативные методы лечения больных с миомой матки без общепринятых хирургических вмешательств (например, эмболизация сосудов матки, сфокусированное ультразвуковое излучение высокой интенсивности — ультразвуковой миолиз) [1, 6]. Тем не менее многие женщины отрицательно относятся к инвазивным вмешательствам. Безусловно, многие пациентки предпочли бы консервативную терапию фармакологическими препаратами, которые подавляют рост миомы, снижают кровотечения и боли в области таза. Однако лекарственные препараты не лишены побочных эффектов, и миомы могут прогрессивно расти после отмены лекарства [7].

Несмотря на распространенность миомы матки, причины ее возникновения полностью не изучены. Миома матки — доброкачественная, гормонально-зависимая опухоль, развивающаяся из гладкомышечных волокон матки и соединительнотканных элементов, которая относится к группе мезенхимальных опухолей с генной мутацией и/или сложных хромосомных изменений и нарушений сосудистого фактора роста (VSGF), а также инсулиноподобного фактора роста-1-го типа (IGF-I) [8, 9]. Миома матки — гормонально-зависимое новообразование, содержащее рецепторы к эстрогену и прогестерону [10, 11]. IGF-I стимулирует клеточный рост миомы матки, повышает пролиферативные процессы и подавляет апоптоз, в то время как прогестерон (отдельно или в сочетании с эстрадиолом) снижает регуляцию матричной РНК (мРНК) IGF-I и экспрессию белка в клетках миомы [11].

До недавнего времени принято было считать, что эстроген является основным патогенетическим фактором развития миомы матки. Однако в последние годы появились многочисленные клинические, гормональные, гистологические и рандомизированные фармакологические исследования, доказывающие ключевую роль прогестерона в генезе миомы матки. В последнее время появилось много сторонников прогестероновой теории [10], которые считают, что в реализации ауто- и паракринных влияний на рост и развитие опухоли и инициировании каскада молекулярно-генетических нарушений прогестерон играет большую роль, чем эстроген [12]. Нарушение процесса апоптоза также играет важную роль в развитии миомы матки. Установлено, что эстрадиол оказывает ингибирующее действие, а прогестерон — стимулирующее влияние на экспрессию фактора торможения апоптоза (ФТА) в узлах миомы [11]. Это, по-видимому, является одним из молекулярных механизмов, приводящих в результате подавления апоптоза к усиленному росту опухоли.

U. Sangkomkamhang и соавт. [13] оценивали эффективность прогестагенов или внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системы (ЛНГ-ВМС) у женщин в период менопаузального перехода с «симптомными» миомами матки для снижения кровопотери при ОМК или размеров миомы. Авторами установлено, что использование ЛНГ-ВМС значительно снижает объем кровопотери при ОМК, повышает уровень гемоглобина, хотя ее влияние на состояние миомы минимально или равно нулю.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) (лейпрорелин, трипторелин, бусерелин, гозерелин) используются в течение 3—6 мес в качестве предоперационной подготовки перед удалением миомы матки и, в отдельных случаях, чтобы уменьшить ее размер, объем кровопотери при ОМК и анемию для повышения эффективности предстоящих лапароскопических или вагинальных хирургических вмешательств [7, 14, 15]. Однако этот класс препаратов имеет такие побочные эффекты, как симптомы менопаузы и снижение плотности костной ткани, а также рецидив миомы до прежних размеров в течение нескольких недель после прекращения лечения. Побочные эффекты, вызванные гипоэстрогенией, могут быть купированы или снижены назначением «add-back» терапии (например, тиболона) и/или использованием лекарственных средств, оказывающих антирезорбтивное влияние на костную ткань.

Доклиническими и плацебо-контролируемыми исследованиями доказана эффективность антагонистов прогестерона (мифепристона) и селективных модуляторов рецепторов прогестерона (СМРП) [16]. Метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований [17] показал, что у женщин с «симптомными» миомами мифепристон в дозах от 2,5 до 25 мг/сут в течение 3—6 мес уменьшает размеры миомы и связанные с ней симптомы (маточное кровотечение, боль в области таза, сдавление тазовых органов, анемия, дисменорея). Кроме того, не выявлено значимой разницы в частоте развития атипической гиперплазии эндометрия между пациентками, получавшими гормональное лечение, и группой плацебо. Однако выявлены большие индивидуальные различия, связанные с уменьшением размеров миоматозных узлов.

M. Engman и соавт. [18] исследовали экспрессию генов, связанных с гетерогенной реакцией в узлах миомы. Согласно полученным авторами результатам у больных с положительным эффектом при лечении мифепристоном (50 мг, через день в течение 12 нед до операции), показатели гена glutathione-s transferase mu 1 (GSTM1) были значительно выше по сравнению с таковыми у больных, резистентных к данному препарату. Эти данные подтверждают, что миома матки не только эстроген-, но и прогестеронзависимая опухоль. Определение генов может способствовать нахождению надежного биомаркера для оптимизации терапии больных с миомой матки [18].

Улипристала ацетат в лечении симптомов миомы матки. Улипристала ацетат (УПА) является синтетическим селективным модулятором прогестероновых рецепторов (СМРП) и эффективным средством экстренной контрацепции [19, 20]. УПА имеет высокое сродство к рецепторам прогестерона, А и В в миометрии и меньшее сродство к рецепторам глюкокортикоидов по сравнению с мифепристоном [21, 22]. УПА оказывает проапоптотический и антипролиферативный эффект на клеточном уровне в узлах миомы матки [23]. Первые клинические исследования показали хорошо сбалансированные отношения между эффективностью и переносимостью при лечении улипристала ацетатом пациенток с «симптомными» миомами матки [24, 25]. В рандомизированных контролируемых испытаниях установлено улучшение качества жизни при лечении УПА пациенток с «симптомными» миомами матки.

Эффективность и безопасность УПА при лечении больных с миомой матки были изучены в европейских многоцентровых клинических исследованиях [26]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PEARL-I (PGL4001 против плацебо) приняли участие 242 пациентки, включая больных от репродуктивного возраста до перименопаузы (18—50 лет), которые до операции получали УПА (5 или 10 мг/сут) или плацебо в течение 13 нед [27]. Критериями включения были размеры матки, соответствующие ≤16 нед беременности, и узлов миомы матки от ≥3 до 10 см, диагностированные при магнитно-резонансной томографии, а также наличие маточных кровотечений и анемии. Это исследование показало, что контроль над ОМК достигнут в 91, 92 и 19% соответственно для 5 мг УПА, 10 мг УПА и плацебо. Число случаев аменореи составило 73, 82 и 6%, в то время как изменения объема миомы составили –21, –12 и +3% соответственно. Наиболее распространенными побочными эффектами среди пациенток, принимавших УПА, были головная боль и болезненность молочных желез, сравнимые с таковыми в контрольной группе.

СМРП вызывают гистологические преобразования структуры эндометрия, которые в зарубежной литературе принято обозначать как РАЕС (progesterone receptor modulator associated endometrial changes) — изменения эндометрия, связанные с модулятором рецепторов прогестерона. Эти изменения обратимы и не относятся к гиперпластическим процессам эндометрия [27]. При приеме УПА были зарегистрированы гистологические (доброкачественные) изменения эндометрия, которые исчезали через 6 мес после лечения [27].

Согласно сообщениям D. Barlow и соавт. [28], у женщин, принимавших участие в исследовании PEARL-Ι (вторичный результат), на фоне УПА имелись нерегулярные кровотечения: у 26,9% пациенток, получавших 5 мг/сут, и у 28,7% тех, кто получал 10 мг/сут. У пациенток группы плацебо сохранялись аномальные кровотечения, хотя у 4 из 48 женщин отмечено спонтанное уменьшение объема кровопотери и у 1 была аменорея. У нескольких пациенток, получавших УПА, аномальные кровотечения (длительные, частые или нерегулярные) были связаны с наличием субмукозной (подслизистой) миомы. Таким образом, наличие подслизистой миомы матки может снизить эффективность УПА при лечении кровотечений.

В рандомизированном в параллельных группах двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PEARL-II (PGL4001 против а-ГнРГ) [29] принимали участие 307 пациенток. Оценивалась эффективность УПА (5 и 10 мг/сут) в сравнении с агонистом ГнРГ— лейпрорелином ацетатом (3,75 мг) при лечении миомы матки в течение 3 нед [29]. В конце исследования при применении всех трех гормональных препаратов уменьшались размеры крупных миом. При этом размеры крупных узлов уменьшились на 36% при приеме низкой дозы УПА, на 42% — при приеме высокой дозы УПА и на 53% — при применении лейпрорелина ацетата. Кроме того, на фоне приема а-ГнРГ установлено более значимое уменьшение объема матки (47%) по сравнению с таковым при лечении УПА (20—22%; р≤0,05). Побочные эффекты отмечены у 11 и 10% женщин, получавших УПА, и у 40% женщин, получавших а-ГнРГ.

Толщина эндометрия в группах лечения УПА была в 2 раза больше по сравнению с его толщиной при лечении а-ГнРГ (9,4 и 10,7 мм для пациенток, получавших УПА в дозе 5 и 10 мг/сут соответственно). У одной женщины, получавшей 5 мг/сут УПА, выявлена простая гиперплазия эндометрия. Через 6 мес после лечения существенных различий толщины эндометрия в группах не выявлено. Снижение объема миомы сохранялось в течение более длительного периода наблюдения при приеме УПА по сравнению с его снижением у пациенток, получавших а-ГнРГ. Менструальный цикл возобновился через 1 мес после лечения УПА и 1,5 мес после терапии а-ГнРГ.

В 2012 г. препарат УПА получил лицензию Европейского агентства по лекарственным препаратам для лечения «симптомных» миом (5 мг/сут) в течение максимум 3 мес или в качестве предоперационной подготовки.

Недавно J. Donnez и соавт. [30] сообщили о предварительных результатах эффективности и безопасности лечения больных с миомой матки УПА (10 мг/сут) в течение 3 мес (многоцентровое открытое исследование PEARL-III и расширенное исследование PEARL-III). По окончании 3-месячного курса лечения УПА следовал десятидневный период лечения норэтистерона ацетатом (НЭТА) в дозе 10 мг/сут или плацебо в режиме двойного слепого рандомизирования. Во время приема УПА у 79% женщин была аменорея, а уменьшение объема узлов миомы в среднем составило 45%. При оценке эндометрия на фоне лечения УПА выявлены доброкачественные гистологические изменения без признаков гиперплазии, в то время как в группе женщин, принимавших НЭТА, изменений объема миомы и толщины эндометрия не было установлено [30].

Побочные явления были легкими или умеренными в течение нескольких курсов лечения и не чаще, чем сообщалось в базовых исследованиях (PEARL-I и II) [28, 29]. Кроме того, все результаты биопсии эндометрия имели доброкачественные изменения без гиперплазии, а использование НЭTA не влияло на размеры миомы матки.

После окончания лечения время наступления беременности и коэффициент рождаемости были зарегистрированы в небольшой группе пациенток, которые планировали зачатие [31]. Из 52 пациенток, включенных в исследование PEARL-II и III, 21 была бесплодна. У 18 наступила беременность, из их числа у 3 диагностирована двойня. Из них у 12 женщин роды закончились рождением живого плода и у 6 — самопроизвольными абортами. Во время беременности роста миомы не отмечено.

В небольшом контролируемом исследовании у женщин в пременопаузе с «симптомными» миомами изучался эффект УПА в дозе 5 мг/сут в течение 3 мес. Группу сравнения составили пациентки, которым проводилась двусторонняя эмболизация маточных артерий. По данным УЗИ и допплеровского картирования оценивали объем миомы и скорость кровотока в кровеносных сосудах. После 3 мес лечения в обеих группах установлено одинаковое уменьшение объема миомы. Выявлено также снижение индексов васкуляризации узлов миомы по сравнению с исходными данными. При этом снижение кровотока в узлах миомы было более выражено в группе женщин с эмболизацией сосудов, чем при приеме УПА [32]. Для сравнения краткосрочных и долгосрочных результатов этих двух терапевтических подходов к лечению миомы матки необходимы дальнейшие исследования.

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности применения препарата УПА при лечении пациенток позднего репродуктивного возраста с миомой матки малых размеров в течение 3 мес в дозе 2 мг.

В открытом проспективном исследовании принимали участие 11 пациенток в возрасте от 24 до 44 лет (средний возраст 38±0,5 года), не планирующих беременность в ближайшее время. У обследованных больных возраст выявления миомы матки колебался от 24 до 43 лет, что в среднем составило 34±0,45 года. На этапе скрининга у 4 пациенток имела место гиперполименорея (от 5 до 7 дней), у 2 пациенток — меноррагия (более 7 дней обильно со сгустками, максимально до 11 дней); у одной пациентки отмечалось нарушение менструального цикла: межменструальные кровяные выделения и метроррагии.

Эффективность терапии препаратом УПА оценивалась ежемесячно с помощью УЗИ половых органов по следующим параметрам: размеры матки и миоматозных узлов, их локализация и толщина эндометрия.

Локализация миоматозных узлов была преимущественно интерстициальная — у 8 пациенток, у 1 пациентки — интралигаментарное расположение узла и у 2 больных миоматозный узел имел тенденцию к центростремительному росту. Размеры миоматозных узлов исходно колебались от 6 до 45 мм в диаметре, что в среднем составило 17,4±9,1 мм. По данным УЗИ, через 3 мес терапии УПА выявлено достоверное уменьшение размеров миоматозных узлов почти у ½ обследованных женщин. Размеры узлов колебались от 7 до 24 мм (12,2±4,4 мм). У остальных больных выявлена стабилизация или тенденция к уменьшению размеров миоматозных узлов. У 3 пациенток размеры миоматозных узлов исходно не превышали 15 мм в диаметре, через 3 мес приема препарата УПА при контрольном УЗИ миоматозных узлов не было выявлено. Размеры матки исходно соответствовали ее величине при 6—8 нед беременности. Через 3 мес терапии УПА размеры матки уменьшились у каждой третьей больной до нормальных, у остальных соответствовали величине матки при 7 нед беременности. Толщина эндометрия (на 5—7-й день цикла) исходно у обследованных женщин колебалась от 4 до 9 мм (6,4±1,2 мм), без признаков гиперплазии, однородной эхоструктуры. Через 3 мес терапии было отмечено клинически значимое увеличение толщины эндометрия от 5 до 12 мм, что в среднем составило 7,2±2,4 мм (у 2 пациенток толщина эндометрия 10 и 12 мм на фоне 3 мес аменореи). По данным УЗИ признаков гиперпластического процесса не было выявлено: эндометрий однородной структуры, без выраженных локусов кровотока.

На фоне лечения ни у одной пациентки ациклических кровотечений прорыва не было отмечено. Две пациентки после 1 мес приема препарата УПА имели скудные менструации, далее у них наступила аменорея. У 9 пациенток после приема первой упаковки препарата наступила аменорея. Одна пациентка отказалась от участия в исследовании через 1 мес после начала приема препарата из-за отсутствия эффекта от проводимой терапии.

Через 1—2 мес после отмены терапии менструальный цикл восстановился у всех пациенток: умеренные кровяные выделения в течение 5—7 дней были у 8 больных и обильные до 6—7 дней — у 3 женщин. При контрольном УЗИ толщина эндометрия на 5—7-й день менструального цикла не превышала 5—6 мм у всех пациенток. Побочных эффектов, вызванных снижением уровня эстрогенов («приливы», перепады настроения, нарушение сна), а также диспепсических и других нарушений не было выявлено ни в одном случае.

Хотя лечение улипристала ацетатом уменьшает клинические проявления миомы, ее размеры и объем матки, вызывает менее частые побочные эффекты, чем другие методы гормонального лечения (например, аналоги а-ГнРГ), его долгосрочное применение для лечения «симптомных» миом матки, соотношение эффективности и безопасности такого применения требует дальнейшего изучения и анализа [33].