Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Зайдиева Я.З.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Глазкова А.В.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области, Москва, Россия

Лечение больных с миомой матки: факты и нерешенные вопросы

Авторы:

Зайдиева Я.З., Глазкова А.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2016;16(2): 37‑41

Просмотров: 366

Загрузок: 5

Как цитировать:

Зайдиева Я.З., Глазкова А.В. Лечение больных с миомой матки: факты и нерешенные вопросы. Российский вестник акушера-гинеколога. 2016;16(2):37‑41.
Zaĭdieva IaZ, Glazkova VA. Treatment in patients with uterine myoma: Facts and unsolved problems. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2016;16(2):37‑41. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201616237-41

?>

Фибромы (миомы или лейомиомы) матки являются наиболее распространенными доброкачественными опухолями женских половых органов. Согласно статистике миома диагностируется у 20—40% женщин репродуктивного возраста европеоидной расы. В период перименопаузы число случаев миомы матки возрастает до 40—50%. Есть данные о том, что наиболее часто (до 70% в перименопаузе) миома матки встречается у женщин негроидной расы. При этом для них характерна манифестация миомы в более раннем возрасте и превалирование «симптомных» миом больших размеров по сравнению с женщинами европеоидной расы [1, 2].

Миома матки чаще имеет бессимптомное течение. Бессимптомная миома не ухудшает качества жизни и не увеличивает риск развития осложнений.

Высокий процент сопутствующих миоме матки осложнений и тяжесть клинических проявлений «симптомных» миом связаны с их размером и локализацией. Наиболее распространенные симптомы включают: обильные маточные кровотечения (ОМК) или меноррагии, боли в органах малого таза, сдавление смежных органов (кишечника и мочевого пузыря), диспареунию, анемию и бесплодие. ОМК являются наиболее распространенными симптомами, связанными с интерстициальным или интерстициально-субмукозным расположением узлов миомы. Тем не менее такие симптомы могут быть связаны и с другими причинами, в том числе с гиперплазией эндометрия, полипами, аденомиозом, сосудистыми изменениями в области малого таза и эндокринными расстройствами [1, 3—5].

Традиционно основным методом лечения «симптомных» миом матки является операция. Миома матки — самая частая причина различных оперативных вмешательств, выбор которых зависит от возраста женщины, размеров и локализации узлов миомы. После радикальных операций (гистерэктомия, пангистерэктомия) неизбежно возникает комплекс патологических симптомов, что отрицательно влияет на качество жизни женщин.

В последние годы доступны альтернативные методы лечения больных с миомой матки без общепринятых хирургических вмешательств (например, эмболизация сосудов матки, сфокусированное ультразвуковое излучение высокой интенсивности — ультразвуковой миолиз) [1, 6]. Тем не менее многие женщины отрицательно относятся к инвазивным вмешательствам. Безусловно, многие пациентки предпочли бы консервативную терапию фармакологическими препаратами, которые подавляют рост миомы, снижают кровотечения и боли в области таза. Однако лекарственные препараты не лишены побочных эффектов, и миомы могут прогрессивно расти после отмены лекарства [7].

Несмотря на распространенность миомы матки, причины ее возникновения полностью не изучены. Миома матки — доброкачественная, гормонально-зависимая опухоль, развивающаяся из гладкомышечных волокон матки и соединительнотканных элементов, которая относится к группе мезенхимальных опухолей с генной мутацией и/или сложных хромосомных изменений и нарушений сосудистого фактора роста (VSGF), а также инсулиноподобного фактора роста-1-го типа (IGF-I) [8, 9]. Миома матки — гормонально-зависимое новообразование, содержащее рецепторы к эстрогену и прогестерону [10, 11]. IGF-I стимулирует клеточный рост миомы матки, повышает пролиферативные процессы и подавляет апоптоз, в то время как прогестерон (отдельно или в сочетании с эстрадиолом) снижает регуляцию матричной РНК (мРНК) IGF-I и экспрессию белка в клетках миомы [11].

До недавнего времени принято было считать, что эстроген является основным патогенетическим фактором развития миомы матки. Однако в последние годы появились многочисленные клинические, гормональные, гистологические и рандомизированные фармакологические исследования, доказывающие ключевую роль прогестерона в генезе миомы матки. В последнее время появилось много сторонников прогестероновой теории [10], которые считают, что в реализации ауто- и паракринных влияний на рост и развитие опухоли и инициировании каскада молекулярно-генетических нарушений прогестерон играет большую роль, чем эстроген [12]. Нарушение процесса апоптоза также играет важную роль в развитии миомы матки. Установлено, что эстрадиол оказывает ингибирующее действие, а прогестерон — стимулирующее влияние на экспрессию фактора торможения апоптоза (ФТА) в узлах миомы [11]. Это, по-видимому, является одним из молекулярных механизмов, приводящих в результате подавления апоптоза к усиленному росту опухоли.

U. Sangkomkamhang и соавт. [13] оценивали эффективность прогестагенов или внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системы (ЛНГ-ВМС) у женщин в период менопаузального перехода с «симптомными» миомами матки для снижения кровопотери при ОМК или размеров миомы. Авторами установлено, что использование ЛНГ-ВМС значительно снижает объем кровопотери при ОМК, повышает уровень гемоглобина, хотя ее влияние на состояние миомы минимально или равно нулю.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) (лейпрорелин, трипторелин, бусерелин, гозерелин) используются в течение 3—6 мес в качестве предоперационной подготовки перед удалением миомы матки и, в отдельных случаях, чтобы уменьшить ее размер, объем кровопотери при ОМК и анемию для повышения эффективности предстоящих лапароскопических или вагинальных хирургических вмешательств [7, 14, 15]. Однако этот класс препаратов имеет такие побочные эффекты, как симптомы менопаузы и снижение плотности костной ткани, а также рецидив миомы до прежних размеров в течение нескольких недель после прекращения лечения. Побочные эффекты, вызванные гипоэстрогенией, могут быть купированы или снижены назначением «add-back» терапии (например, тиболона) и/или использованием лекарственных средств, оказывающих антирезорбтивное влияние на костную ткань.

Доклиническими и плацебо-контролируемыми исследованиями доказана эффективность антагонистов прогестерона (мифепристона) и селективных модуляторов рецепторов прогестерона (СМРП) [16]. Метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований [17] показал, что у женщин с «симптомными» миомами мифепристон в дозах от 2,5 до 25 мг/сут в течение 3—6 мес уменьшает размеры миомы и связанные с ней симптомы (маточное кровотечение, боль в области таза, сдавление тазовых органов, анемия, дисменорея). Кроме того, не выявлено значимой разницы в частоте развития атипической гиперплазии эндометрия между пациентками, получавшими гормональное лечение, и группой плацебо. Однако выявлены большие индивидуальные различия, связанные с уменьшением размеров миоматозных узлов.

M. Engman и соавт. [18] исследовали экспрессию генов, связанных с гетерогенной реакцией в узлах миомы. Согласно полученным авторами результатам у больных с положительным эффектом при лечении мифепристоном (50 мг, через день в течение 12 нед до операции), показатели гена glutathione-s transferase mu 1 (GSTM1) были значительно выше по сравнению с таковыми у больных, резистентных к данному препарату. Эти данные подтверждают, что миома матки не только эстроген-, но и прогестеронзависимая опухоль. Определение генов может способствовать нахождению надежного биомаркера для оптимизации терапии больных с миомой матки [18].

Улипристала ацетат в лечении симптомов миомы матки. Улипристала ацетат (УПА) является синтетическим селективным модулятором прогестероновых рецепторов (СМРП) и эффективным средством экстренной контрацепции [19, 20]. УПА имеет высокое сродство к рецепторам прогестерона, А и В в миометрии и меньшее сродство к рецепторам глюкокортикоидов по сравнению с мифепристоном [21, 22]. УПА оказывает проапоптотический и антипролиферативный эффект на клеточном уровне в узлах миомы матки [23]. Первые клинические исследования показали хорошо сбалансированные отношения между эффективностью и переносимостью при лечении улипристала ацетатом пациенток с «симптомными» миомами матки [24, 25]. В рандомизированных контролируемых испытаниях установлено улучшение качества жизни при лечении УПА пациенток с «симптомными» миомами матки.

Эффективность и безопасность УПА при лечении больных с миомой матки были изучены в европейских многоцентровых клинических исследованиях [26]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PEARL-I (PGL4001 против плацебо) приняли участие 242 пациентки, включая больных от репродуктивного возраста до перименопаузы (18—50 лет), которые до операции получали УПА (5 или 10 мг/сут) или плацебо в течение 13 нед [27]. Критериями включения были размеры матки, соответствующие ≤16 нед беременности, и узлов миомы матки от ≥3 до 10 см, диагностированные при магнитно-резонансной томографии, а также наличие маточных кровотечений и анемии. Это исследование показало, что контроль над ОМК достигнут в 91, 92 и 19% соответственно для 5 мг УПА, 10 мг УПА и плацебо. Число случаев аменореи составило 73, 82 и 6%, в то время как изменения объема миомы составили –21, –12 и +3% соответственно. Наиболее распространенными побочными эффектами среди пациенток, принимавших УПА, были головная боль и болезненность молочных желез, сравнимые с таковыми в контрольной группе.

СМРП вызывают гистологические преобразования структуры эндометрия, которые в зарубежной литературе принято обозначать как РАЕС (progesterone receptor modulator associated endometrial changes) — изменения эндометрия, связанные с модулятором рецепторов прогестерона. Эти изменения обратимы и не относятся к гиперпластическим процессам эндометрия [27]. При приеме УПА были зарегистрированы гистологические (доброкачественные) изменения эндометрия, которые исчезали через 6 мес после лечения [27].

Согласно сообщениям D. Barlow и соавт. [28], у женщин, принимавших участие в исследовании PEARL-Ι (вторичный результат), на фоне УПА имелись нерегулярные кровотечения: у 26,9% пациенток, получавших 5 мг/сут, и у 28,7% тех, кто получал 10 мг/сут. У пациенток группы плацебо сохранялись аномальные кровотечения, хотя у 4 из 48 женщин отмечено спонтанное уменьшение объема кровопотери и у 1 была аменорея. У нескольких пациенток, получавших УПА, аномальные кровотечения (длительные, частые или нерегулярные) были связаны с наличием субмукозной (подслизистой) миомы. Таким образом, наличие подслизистой миомы матки может снизить эффективность УПА при лечении кровотечений.

В рандомизированном в параллельных группах двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PEARL-II (PGL4001 против а-ГнРГ) [29] принимали участие 307 пациенток. Оценивалась эффективность УПА (5 и 10 мг/сут) в сравнении с агонистом ГнРГ— лейпрорелином ацетатом (3,75 мг) при лечении миомы матки в течение 3 нед [29]. В конце исследования при применении всех трех гормональных препаратов уменьшались размеры крупных миом. При этом размеры крупных узлов уменьшились на 36% при приеме низкой дозы УПА, на 42% — при приеме высокой дозы УПА и на 53% — при применении лейпрорелина ацетата. Кроме того, на фоне приема а-ГнРГ установлено более значимое уменьшение объема матки (47%) по сравнению с таковым при лечении УПА (20—22%; р≤0,05). Побочные эффекты отмечены у 11 и 10% женщин, получавших УПА, и у 40% женщин, получавших а-ГнРГ.

Толщина эндометрия в группах лечения УПА была в 2 раза больше по сравнению с его толщиной при лечении а-ГнРГ (9,4 и 10,7 мм для пациенток, получавших УПА в дозе 5 и 10 мг/сут соответственно). У одной женщины, получавшей 5 мг/сут УПА, выявлена простая гиперплазия эндометрия. Через 6 мес после лечения существенных различий толщины эндометрия в группах не выявлено. Снижение объема миомы сохранялось в течение более длительного периода наблюдения при приеме УПА по сравнению с его снижением у пациенток, получавших а-ГнРГ. Менструальный цикл возобновился через 1 мес после лечения УПА и 1,5 мес после терапии а-ГнРГ.

В 2012 г. препарат УПА получил лицензию Европейского агентства по лекарственным препаратам для лечения «симптомных» миом (5 мг/сут) в течение максимум 3 мес или в качестве предоперационной подготовки.

Недавно J. Donnez и соавт. [30] сообщили о предварительных результатах эффективности и безопасности лечения больных с миомой матки УПА (10 мг/сут) в течение 3 мес (многоцентровое открытое исследование PEARL-III и расширенное исследование PEARL-III). По окончании 3-месячного курса лечения УПА следовал десятидневный период лечения норэтистерона ацетатом (НЭТА) в дозе 10 мг/сут или плацебо в режиме двойного слепого рандомизирования. Во время приема УПА у 79% женщин была аменорея, а уменьшение объема узлов миомы в среднем составило 45%. При оценке эндометрия на фоне лечения УПА выявлены доброкачественные гистологические изменения без признаков гиперплазии, в то время как в группе женщин, принимавших НЭТА, изменений объема миомы и толщины эндометрия не было установлено [30].

Побочные явления были легкими или умеренными в течение нескольких курсов лечения и не чаще, чем сообщалось в базовых исследованиях (PEARL-I и II) [28, 29]. Кроме того, все результаты биопсии эндометрия имели доброкачественные изменения без гиперплазии, а использование НЭTA не влияло на размеры миомы матки.

После окончания лечения время наступления беременности и коэффициент рождаемости были зарегистрированы в небольшой группе пациенток, которые планировали зачатие [31]. Из 52 пациенток, включенных в исследование PEARL-II и III, 21 была бесплодна. У 18 наступила беременность, из их числа у 3 диагностирована двойня. Из них у 12 женщин роды закончились рождением живого плода и у 6 — самопроизвольными абортами. Во время беременности роста миомы не отмечено.

В небольшом контролируемом исследовании у женщин в пременопаузе с «симптомными» миомами изучался эффект УПА в дозе 5 мг/сут в течение 3 мес. Группу сравнения составили пациентки, которым проводилась двусторонняя эмболизация маточных артерий. По данным УЗИ и допплеровского картирования оценивали объем миомы и скорость кровотока в кровеносных сосудах. После 3 мес лечения в обеих группах установлено одинаковое уменьшение объема миомы. Выявлено также снижение индексов васкуляризации узлов миомы по сравнению с исходными данными. При этом снижение кровотока в узлах миомы было более выражено в группе женщин с эмболизацией сосудов, чем при приеме УПА [32]. Для сравнения краткосрочных и долгосрочных результатов этих двух терапевтических подходов к лечению миомы матки необходимы дальнейшие исследования.

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности применения препарата УПА при лечении пациенток позднего репродуктивного возраста с миомой матки малых размеров в течение 3 мес в дозе 2 мг.

В открытом проспективном исследовании принимали участие 11 пациенток в возрасте от 24 до 44 лет (средний возраст 38±0,5 года), не планирующих беременность в ближайшее время. У обследованных больных возраст выявления миомы матки колебался от 24 до 43 лет, что в среднем составило 34±0,45 года. На этапе скрининга у 4 пациенток имела место гиперполименорея (от 5 до 7 дней), у 2 пациенток — меноррагия (более 7 дней обильно со сгустками, максимально до 11 дней); у одной пациентки отмечалось нарушение менструального цикла: межменструальные кровяные выделения и метроррагии.

Эффективность терапии препаратом УПА оценивалась ежемесячно с помощью УЗИ половых органов по следующим параметрам: размеры матки и миоматозных узлов, их локализация и толщина эндометрия.

Локализация миоматозных узлов была преимущественно интерстициальная — у 8 пациенток, у 1 пациентки — интралигаментарное расположение узла и у 2 больных миоматозный узел имел тенденцию к центростремительному росту. Размеры миоматозных узлов исходно колебались от 6 до 45 мм в диаметре, что в среднем составило 17,4±9,1 мм. По данным УЗИ, через 3 мес терапии УПА выявлено достоверное уменьшение размеров миоматозных узлов почти у ½ обследованных женщин. Размеры узлов колебались от 7 до 24 мм (12,2±4,4 мм). У остальных больных выявлена стабилизация или тенденция к уменьшению размеров миоматозных узлов. У 3 пациенток размеры миоматозных узлов исходно не превышали 15 мм в диаметре, через 3 мес приема препарата УПА при контрольном УЗИ миоматозных узлов не было выявлено. Размеры матки исходно соответствовали ее величине при 6—8 нед беременности. Через 3 мес терапии УПА размеры матки уменьшились у каждой третьей больной до нормальных, у остальных соответствовали величине матки при 7 нед беременности. Толщина эндометрия (на 5—7-й день цикла) исходно у обследованных женщин колебалась от 4 до 9 мм (6,4±1,2 мм), без признаков гиперплазии, однородной эхоструктуры. Через 3 мес терапии было отмечено клинически значимое увеличение толщины эндометрия от 5 до 12 мм, что в среднем составило 7,2±2,4 мм (у 2 пациенток толщина эндометрия 10 и 12 мм на фоне 3 мес аменореи). По данным УЗИ признаков гиперпластического процесса не было выявлено: эндометрий однородной структуры, без выраженных локусов кровотока.

На фоне лечения ни у одной пациентки ациклических кровотечений прорыва не было отмечено. Две пациентки после 1 мес приема препарата УПА имели скудные менструации, далее у них наступила аменорея. У 9 пациенток после приема первой упаковки препарата наступила аменорея. Одна пациентка отказалась от участия в исследовании через 1 мес после начала приема препарата из-за отсутствия эффекта от проводимой терапии.

Через 1—2 мес после отмены терапии менструальный цикл восстановился у всех пациенток: умеренные кровяные выделения в течение 5—7 дней были у 8 больных и обильные до 6—7 дней — у 3 женщин. При контрольном УЗИ толщина эндометрия на 5—7-й день менструального цикла не превышала 5—6 мм у всех пациенток. Побочных эффектов, вызванных снижением уровня эстрогенов («приливы», перепады настроения, нарушение сна), а также диспепсических и других нарушений не было выявлено ни в одном случае.

Хотя лечение улипристала ацетатом уменьшает клинические проявления миомы, ее размеры и объем матки, вызывает менее частые побочные эффекты, чем другие методы гормонального лечения (например, аналоги а-ГнРГ), его долгосрочное применение для лечения «симптомных» миом матки, соотношение эффективности и безопасности такого применения требует дальнейшего изучения и анализа [33].

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail