Витамин D и преэклампсия

Согласно существующим представлениям, функции витамина D не ограничены только контролем фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма, он активно влияет на другие физиологические процессы, включая пролиферацию и клеточный рост, процессы апоптоза, нервно-мышечную проводимость, иммунитет и воспаление [1, 2]. Большая часть клеток организма имеет рецепторы к витамину D и во многих тканях присутствует фермент 1-альфа-гидроксилаза, необходимый для образования активной формы D-гормона — 1,25 (OH)2D. Это позволяет локально создавать высокие внутриклеточные концентрации активного витамина D, выполняющего свои внескелетные функции. Дефицит витамина D, по мнению экспертов Международного эндокринологического общества [3], определяется как уровень 25 (OH)D в сыворотке крови менее 20 нг/мл, показатели между 20—30 нг/мл должны расцениваться как недостаточность, оптимальные значения — более 30 нг/мл. Именно это содержание ассоциировано со снижением переломов и падений у пожилых. С дефицитом витамина D связывают повышение риска развития сахарного диабета, ожирения, аутоиммунных заболеваний, онкологической патологии разной локализации (рак молочной железы, толстой кишки, простаты), сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца), воспалительных заболеваний кишечника [4—7]. Недостаточность витамина D у матери приводит к дефициту его у плода, что в период внутриутробного развития увеличивает риск задержки формирования структур головного мозга, формирования врожденной катаракты, развития частых респираторных заболеваний в раннем возрасте и тяжелых заболеваний в последующем [8].

Какая же связь витамина D и преэклампсии?

Существует мнение, что активная форма витамина D — 1,25 (OH)2D регулирует транскрипцию и функцию генов, связанных с инвазией трофобласта, нормальной имплантацией и ангиогенезом [9]. Кроме того, витамин D является мощным эндокринным супрессором биосинтеза ренина и способен предотвращать гипертонию через подавление ренин-ангиотензиновой системы [10]. Он снижает уровень инсулина в крови, улучшает эндотелиально-зависимую вазодилатацию, а также снижает антикоагулянтную активность крови [11—13].

Гипотеза о роли витамина D в патогенезе преэклампсии (ПЭ) была высказана в начале 90-х годов прошлого века. L. Bodnar и соавт. [13] показали, что дефицит 25 (OH)D3 до 22-й недели беременности является независимым фактором риска развития преэклампсии (ПЭ), причем уровень 25 (OH)D3 во время беременности менее 20 нг/мл связан почти с 4-кратным увеличением частоты развития тяжелой ПЭ, а содержание метаболита менее 15 нг/мл пятикратно увеличивало риск ее развития [14—16] и рождения маловесных детей [17]. Исследования, проведенные в последнее время в различных странах, заставляют обратить внимание на возможности применения витамина D для снижения риска развития П.Э. Так, когортное наблюдение за 23 423 первородящими женщинами в Норвегии, проведенное M. Haugen и соавт. [14], показало снижение на 27% риска развития ПЭ у женщин, которые получали 400—600 МЕ витамина D в день, по сравнению с женщинами, не получавшими пищевых добавок [18—20].

Цель исследования — определение уровня витамина D у беременных с ПЭ и входящих в группу высокого риска ее развития с оценкой особенностей течения беременности и перинатальных исходов.

Обследованы 174 пациентки в возрасте от 19 лет до 41 года. В 1-ю группу вошли 35 женщин в сроки беременности 34—37 нед с ПЭ различной степени тяжести, во 2-ю — 109 беременных с высоким риском развития ПЭ, за которыми проведено когортное наблюдение с конца I триместра беременности до родов; 60 из них получали препараты витамина D и кальция, 30 только препараты кальция; 3-ю группу (группу сравнения) составили 30 женщин с физиологическим течением беременности. У всех пациенток наряду с общеклиническими показателями определяли в сыворотке крови содержание витамина D, витамина D-связывающего белка и эндотелина 1−38 как показателя дисфункции эндотелия. Использовали метод иммуноферментного анализа. У всех женщин определяли уровень ионизированного кальция в крови с помощью автоматического анализатора АВL 80.

Степень обеспеченности витамином D оценивали, исходя из общепризнанных критериев: нормальное содержание 25 (ОН)D в крови — 20—35 нг/мл, недостаток — 10—20 нг/мл, дефицит — 10 нг/мл и ниже, авитаминоз — ниже 5 нг/мл, гипервитаминоз — выше 70 нг/мл.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакетов программы Statistica for Windows (версия 6.1) методами параметрической и непараметрической статистики (критерии Стьюдента, Манна—Уитни).

Анализ клинических данных показал, что среди женщин с ПЭ преобладали первородящие (19—54,1%), тяжелая форма диагностирована у 13 (37,1%), умеренная — у 22 (62,9%). Отягощенный акушерский анамнез имели 18 больных (медицинские и самопроизвольные аборты — у 13, внематочная беременность — у 2, преждевременные роды — у 2, задержка внутриутробного развития плода — у 1). Беременность протекала с осложнениями, начиная с ранних сроков, у всех женщин: ранний токсикоз наблюдался у 8 (22,9%), угроза прерывания беременности — у 16 (45,7%), у 11 из них обнаруживалась ретрохориальная гематома. В сроке беременности 22—24 нед плацентарная недостаточность была установлена у 14 (40,6%), в 32 нед — у 8 (22,9%), многоводие — у 7 (20,3%), гипо- или гиперплазия плаценты — у 13 (37,1%), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты была диагностирована у 7 (20,3%) пациенток.

Определение содержания витамина D в сыворотке крови у женщин с ПЭ показало выраженное снижение его уровня. В среднем его значение составило 10,7±0,6 нг/мл, тогда как у пациенток с физиологическим течением беременности — 19,82±1,5 нг/мл (р<0,01). Важно отметить, что уровень витамина D был одинаково низким как при умеренной, так и при тяжелой П.Э. Достоверно сниженным оказалось и содержание ионизированного кальция в крови (табл. 1). Снижение содержания витамина D сопровождалось повышением количества витамина D-связывающего белка в крови, в наибольшей степени это было выражено при тяжелой П.Э. Степень тяжести ПЭ отражало повышение уровня эндотелина в крови — двукратное по сравнению со здоровыми при умеренной ПЭ и двадцатикратное — при тяжелых формах (см. табл. 1). Получены высокодостоверные корреляции между низкими уровнями витамина D и высоким артериальным давлением (r=0,68; p<0,01), уровнем эндотелина в крови (r=0,56; p<0,01), ранним началом ПЭ (r=0,46; p<0,05), ретрохориальной гематомой и угрозой прерывания в ранние сроки беременности (r=0,48; p<0,05).

Таким образом, дефицит витамина D, возможно связанный с повышенной продукцией витамин D-связывающего белка у женщин с ПЭ, очевиден и его влияние на степень тяжести ПЭ кажется вполне вероятным. Косвенным подтверждением тому служат и достоверные корреляции с осложнениями родов, характерными для ПЭ: преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты — у 2 (5,8%) пациенток, гипотоническим кровотечением в раннем послеродовом периоде — у 9 (26,1%) (r=0,36; p<0,05), а также с синдромом задержки развития плода, установленным в 17 (49,3%) случаях (r=0,54; p<0,05).

Обследование 109 женщин в сроки беременности 16—20 нед, относящихся к группе высокого риска развития ПЭ, было целенаправленным, с учетом возможной коррекции выявленных нарушений в содержании витамина D.

Группу риска развития ПЭ среди беременных составили 30 женщин с гипертонической болезнью, 31 — с заболеваниями почек, 24 — с ожирением (индекс массы тела >34), 20 — с дефицитом массы тела, 4 — с антифосфолипидным синдромом (АФС). Как показали исследования, обеспеченность витамином D и уровень ионизированного кальция у этих женщин были достоверно ниже, чем при физиологическом течении беременности (табл. 2), содержание витамина D-связывающего белка — значительно повышенным. Закономерность оказалась такой же, как у беременных с реализованной ПЭ.

Детальный анализ позволил выявить наиболее уязвимые группы. Так, женщины с гипертонической болезнью имели в среднем содержание 25 (ОН)D —12,4±1,2 нг/мл, c заболеваниями почек — 10,7±1,3 нг/мл, c ожирением — 8,4±1,1 нг/мл, с дефицитом массы тела — 13,3±1,4 нг/мл, с АФС — 7,9±1,2 нг/мл. Самые низкие показатели ионизированного кальция — 0,96±0,03 и 0,98±0,01 ммоль/л — также отмечены у беременных с ожирением и АФС.

Полученные данные определили и подходы к коррекции: с профилактической целью 60 женщинам были назначены препараты витамина D, 30 получали только препарат кальция. Доза витамина D подбиралась эмпирически — 2000 МЕ для женщин с ожирением и АФС и 1500 МЕ для остальных беременных. Именно такой выбор позволил не только увеличить содержание витамина в крови, но и поддерживать его на оптимальных значениях в процессе беременности. Все беременные группы риска развития ПЭ получали 1,5 г кальция. Продолжительность приема препаратов — с 14—16 нед беременности до родоразрешения. К моменту родов содержание 25 (OH)D и ионизированного кальция составило 21,1±1,7 нг/мл и 1,26 ммоль/л соответственно у получавших витамин D и 12,5±1,3 нг/мл и 0,96±0,01 ммоль/л — у неполучавших (p≤0,01).

Как показали наблюдения, у беременных 2-й группы, принимавших витамин D, течение беременности было более благоприятным, чем у пациенток, получавших только препарат кальция (табл. 3). Лишь у 2 (3,4%) развилась поздняя ПЭ умеренной степени в сроки 35—36 нед, в связи с чем женщины были госпитализированы и родоразрешены в 37—38 нед. Тяжелого течения ПЭ среди пациенток, получавших витамин D, не было и, напротив, из 30 беременных, не принимавших витамин D, ПЭ диагностирована у 4 (13,3%), причем у 2 — было тяжелое течение, у 2 — умеренной степени тяжести. Среди пациенток, получавших витамин D, в 2 раза реже наблюдались многоводие, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), в 1,4 раза реже — изменения плаценты в виде уменьшения или увеличения ее объема, в 1,7 раза — синдром задержки развития плода (СЗРП).

Все беременные были родоразрешены в сроки 37—41 нед, у 71,7% на фоне приема витамина D наблюдалось физиологическое течение родов. Слабость сократительной деятельности матки отмечена у 13,6%, гипоксия плода в родах — у 6,8% против 20% и 26,6% соответственно среди не получавших витамин D. Оперативные роды в плановом порядке были у 5 (8,8%), в экстренном порядке — у 8 (13,6%) пациенток. Показаниями к абдоминальному родоразрешению явились преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты — у 2 (3,4%), упорная слабость сократительной деятельности матки — у 1 (1,7%), угрожающая асфиксия плода — у 2 (3,4%). По тем же показаниям, но в 2 раза чаще, кесарево сечение было выполнено у женщин, не получавших витамин D.

При оценке состояния новорожденных у родильниц 2-й группы, принимавших витамин D, было установлено, что оценку по шкале Апгар 7—9 баллов имели 50 (85%) детей. Церебральная ишемия 1-й степени наблюдалась у 8 (13,6%), 2-й степени — у 2 (3,4%), 3-й степени не было. У 10 (17%) диагностирован СЗРП I степени, у 2 (3,4%) — кефалогематома, у 8 (13,6%) — гипербилирубинемия, у 6 (10,2%) — внутриутробная инфекция.

У женщин 2-й группы, не принимавших витамин D, с оценкой по шкале Апгар 7—9 баллов родились 19 детей (62,7%; p<0,01). В целом гипоксия плода наблюдалась в 2 раза чаще, вследствие чего в состоянии церебральной ишемии 1—2-й степени родились 9 (29,7%; p<0,01) новорожденных, 3-й степени — 1 (3,3%) ребенок. СЗРП I степени наблюдался у 10 (33%), II степени — у 1 (3,3%). Кефалогематома диагностирована у 4 (13,2%), внутрижелудочковое кровоизлияние — у 3 (9,9%), гипербилирубинемия — у 7 (23,1%), внутриутробная инфекция — у 8 (26,4%). Таким образом, применение витамина D в сочетании с кальцием значительно улучшает перинатальные исходы у женщин группы высокого риска развития ПЭ.

Преэклампсия — это мультифакторная патология. Причины развития во время беременности остаются неясными, несмотря на то, что неполноценная инвазия трофобласта общепризнана как ключевой фактор патогенеза П.Э. Возможную роль в этом процессе, как показали проведенные исследования, играет дефицит витамина D.

Результаты наших исследований свидетельствуют, что женщины с ПЭ и входящие в группу риска ее развития имеют низкую обеспеченность витамином D. В наибольшей степени уязвимы беременные с ожирением и антифосфолипидным синдромом, имеющие крайне низкое содержание витамина D. При назначении препарата витамина D даже с конца I триместра беременности, а не с ранних сроков, как рекомендуется в литературе, обеспеченность витамином D увеличивается и наблюдается более благоприятное течение беременности. При применении витамина D в группах риска развития ПЭ отмечены двукратное снижение числа случаев ПЭ, отсутствие тяжелых и позднее начало нетяжелых форм, а также значительное улучшение перинатальных исходов. Профилактическое назначение витамина D в 2 раза снижает частоту кесарева сечения, гипоксии и церебральных поражений плода. Внутрижелудочковые кровоизлияния у новорожденных не наблюдались при восполнении дефицита витамина D у матери. По существующим представлениям, для предупреждения осложнений, связанных с дефицитом витамина D при беременности, необходимо поддержание уровня 25 (OH)D более 30 нг/мл. Как показали результаты наших исследований, существующие рекомендации для беременных с суточной дозой 600 МЕ (предложенные Институтом медицины США) не могут предупредить дефицит витамина D у женщин с риском развития П.Э. Не могут этого обеспечить и мультивитаминные комплексы для беременных и кормящих женщин, так как содержат, как правило, небольшие дозы витамина D (в среднем 305 МЕ) и кальция (в среднем 80 мг). Наш опыт показал, что низкая обеспеченность витамином D женщин из группы риска развития ПЭ требует приема не менее 1600—2000 МЕ препарата витамина D и 1,5 г кальция на протяжении беременности. Эти дозировки стабильно повышают содержание в крови витамина D более 20 нг/мл (но не достигается уровень 30 нг/мл) и позволяют снизить частоту акушерских и перинатальных осложнений при высоком риске развития ПЭ.

Таким образом, применение витамина D у беременных с высоким риском развития ПЭ может быть эффективным методом профилактики этого тяжелого осложнения беременности, и необходимость дальнейших исследований по индивидуализации и оптимизации времени назначения и доз препаратов витамина D очевидна.

1. Беременные с преэклампсией и входящие в группу высокого риска ее развития имеют дефицит витамина D и сниженное содержание ионизированного кальция в крови, что коррелирует с развитием осложнений — плацентарной недостаточности, ЗВУР плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, многоводия.

2. Применение витамина D с ранних сроков беременности в дозах, способных повысить его уровень в крови до 20 нг/мл, снижает частоту развития ПЭ, ее акушерских и перинатальных осложнений.