Благодаря успехам современной медицины, в связи со снижением рождаемости и увеличением продолжительности жизни в XXI веке население экономически высокоразвитых стран стареет. Среди болезней старения и причин смертности у женщин доминируют сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и их осложнения. Многочисленные исследования посвящены изучению одной из важнейших возрастных проблем — изменению с возрастом эластических свойств сосудов, нарастанию жесткости крупных артериальных стволов, что рассматривается как один из маркеров сосудистого старения. Биомеханические свойства сосудов, в частности показатель упруговязкого состояния артерий, скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) рассматриваются в качестве одного из критериев биологического возраста, поскольку, демонстрируя тесную зависимость с хронологическим возрастом в совокупности с другими критериями, описывают замедленный либо ускоренный тип старения человека.

Существует огромное количество классификаций теорий старения: теории программированного старения, стохастические (вероятностные), молекулярно-генетические, нейроэндокринные и многие другие. Разделение их весьма условно, так как теории должны охватывать все механизмы, задействованные в процессе старения. Механизмы старения достаточно сложны и многообразны. Существует несколько альтернативных теорий, которые противоречат или дополняют друг друга. В научном мире растет интерес к проблемам старения. Накапливается огромный объем данных и, возможно, очень скоро процесс старения будет близок к разгадке.

Эволюционная теория родилась, когда А. Russell Wallace, знаменитый эволюционист, соратник Дарвина, выдвинул идею о том, что долголетие, превышающее возраст потомства, невыгодно для видов. Дети и родители конкурируют за ресурсы. Это может свидетельствовать в пользу идеи о генетически программируемом старении. Например, дополнительным аргументом является программируемое кортикостероидопосредованное саморазрушение лосося после нереста. Однако, по мнению биолога Herman Medawar (1961), если бы не было старения, то не было бы необходимости в размножении.

Эволюционные биологи проводят эксперименты по искусственной селекции для определения роли эволюции в детерминации продолжительности жизни. Нагрузка при увеличенной продолжительности жизни определяет повышенные уровня ксантиндегидрогеназы, а также белков теплового шока, которые увеличивают сопротивляемость стрессу. Например, экспрессия Hsp22 (одного из генов белков теплового шока) у долгоживущих особей в 2—10 раз выше [1, 2].

Эта теория была выдвинута Denham Harman в 1956 г. Сторонники этой теории считают, что накопление повреждений в результате оксидантного стресса приводит к возрастзависимому повреждению тканей, канцерогенезу и, наконец, к старению [3].

В настоящее время свободные радикалы — одна из самых популярных тем для обсуждения не только в научной общественности. Свободнорадикальная теория имеет огромное число ярых сторонников и столько же ярых противников. Объем информации настолько велик, что обозреть все не представляется возможным.

Митохондриальная теория представляет собой частный случай свободнорадикальной теории. Митохондрия имеет свой аппарат репарации повреждений ДНК экзогенными и эндогенными агентами, в роли которых чаще всего выступают свободные радикалы, токсины, лекарственные вещества (E. Daniels и соавт., 1968). Большое значение при повреждении ДНК имеют близость к электрон-транспортной цепи и недостаток гистонов, защищающих ДНК. Повреждение ДНК в результате оксидантного стресса вызывает изменение оснований и другие виды повреждения. Наибольший вред наносит 8-оксогуанин (8-oxoGua — маркер повреждения) [4], который накапливается в ДНК с возрастом.

Многие исследования [5] показали возрастзависимый характер накопления повреждений ДНК в скелетных мышцах, сердечной мышце, мозге и печени. Из последних исследований на эту тему можно отметить работу N. Druzhyna и соавт. [6], которые обобщили материал о связи митохондрий и старения за последние годы. Накопление повреждений ДНК в процессе оксидантного стресса — это основа свободнорадикальной теории старения Хартмана (1956). Один из главных источников активных форм кислорода (АФК) в клетке — окислительное фосфорилирование в митохондриях [6]. Повреждение ДНК приводит к усилению синтеза АФК, что в свою очередь приводит к еще большему повреждению ДНК — замыкается порочный круг, что в конце концов приводит к смерти клетки. При исследовании уровня 8-оксогуанина [4] в клетках миомы матки было выяснено, что этот уровень коррелирует с размером опухоли. Возрастающий уровень модифицированных оснований вызывает нестабильность генома и увеличивает потенциал метастазирования в сформировавшейся опухоли. Это было показано в исследованиях на некоторых видах аденокарциномы [7].

Белки могут повреждаться свободными радикалами и через неэнзиматическое гликозилирование. Это реакция, в которой восстановленные сахара присоединяются к белку без участия ферментов (к аминогруппам лизина и аргинина, которые вовлечены в построение пептидной связи) [8].

В этом разделе можно отметить сразу несколько теорий: теорию соматических мутаций [9], теорию накопления повреждений ДНК, теорию генных мутаций. Все эти теории сводятся к тому, что старение развивается при нарушении генетических механизмов.

Повреждение ДНК влияет на экспрессию генов, предотвращая транскрипцию ДНК в РНК или способствуя появлению аномального белка, который не может нормально функционировать.

В 1961 г. американский геронтолог L. Hayflick установил, что человеческие фибробласты — клетки человека, делящиеся в клеточной культуре, умирают приблизительно после 50 делений и проявляют признаки старения при приближении к этой границе. В честь первооткрывателя это явление назвали «пределом Хейфлика» — граница количества делений соматических клеток [10]. Однако L. Hayflick не объяснил это явление.

В 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН А.М. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки — теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность — именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток [11].

В начале 50-х годов прошлого века известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, согласно которому гипоталамо-гипофизарная система (головной мозг) управляет всеми биохимическими процессами организма, в том числе гормональными ритмами [12].

По гипотезе В.М. Дильмана, основным звеном механизмов как развития, так и последующего старения организма является гипоталамус. Главная причина старения — это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции [13]. На протяжении 60—80-х годов XX века с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, обеспечивающим необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов — «гормонов стресса», суточным колебаниям их концентрации и повышению секреции при стрессе, и в конечном итоге к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза».

Известно, что с возрастом учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и опухолей. Возможно, это частично обусловлено возрастными дефектами иммунной системы [14]. Связь столь широкого круга обусловленных возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предположения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни. Однако, несмотря на то что выполнено множество экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о возрастном истощении иммунной системы, имеющихся данных все же недостаточно для объяснения всех проявлений старения.

Академиком В.П. Скулачевым [15] выдвинуто предположение о существовании некой генетической программы самоуничтожения, которая постепенно разрушает организм.

Оригинальность идеи В.П. Скулачева состоит в том, что в противовес мнению многих геронтологов о старении как о многофакторном процессе накапливающихся повреждений, он предлагает проверить гипотезу существования единой причины [15].

Согласно теории В.П. Скулачева клетка, совершив свой жизненный цикл, подвергшись действию неблагоприятных факторов (ионизирующее излучение, заражение вирусами и т. д.) трансформации в раковую клетку и др., должна сама себя уничтожить.

Несмотря на множество теорий старения, лишь часть из которых представлена в обзоре, единой теории старения до сих пор не существует. Но так или иначе все теории старения взаимосвязаны. Повреждение ДНК связано с оксидантным стрессом, который в свою очередь усиливается при повреждении ДНК и снижении экспрессии генов антиоксидантных ферментов. Безусловно, взаимосвязаны нейроэндокринная и иммунная системы. Повреждение белков вызывает клеточную дисфункцию, которая в конце концов приводит к активации процесса апоптоза. Совершенно очевидно, что существует множество причин старения. Ученым предстоит определить, какая из них первична.

В процессе старения в крупных артериальных стволах наблюдаются уплотнение эндотелия, атрофия мышечного слоя, уменьшение количества эластических волокон и увеличение коллагеновых, что и обусловливает снижение эластичности сосудистой стенки и развитие ее ригидности. В результате возрастает скорость распространения пульсовой волны (СРПВ), повышается общее периферическое сосудистое сопротивление, что вызывает артериальную гипертензию (АГ). За последнее десятилетие накоплено достаточно данных, свидетельствующих о важности определения жесткости артериальной стенки как показателя, характеризующего сосудистое ремоделирование [16]. В рекомендациях 2008 г. по диагностике и лечению А.Г. Европейского общества кардиологов параметры жесткости сосудистой стенки (ЖСС) включены в число тестируемых при поиске субклинического поражения органов-мишеней при АГ и факторов, существенно влияющих на прогноз у пациентов с гипертонической болезнью [17]. При этом пороговым для выявления повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений принят уровень, превышающий 12 м/с для скорости пульсовой волны на участке от сонной до бедренной артерии [18]. Ригидность артериальной стенки напрямую связана с СРПВ, определение которой является «золотым стандартом» измерения ригидности стенки артерий и независимым предиктором смертности от ССЗ [19]. СРПВ можно рассматривать в качестве независимого фактора риска развития осложнений у пациентов с ССЗ [20].

ССЗ — основная причина смерти женщин в экономически развитых странах. Согласно статистике ВОЗ, в структуре общей смертности в России ССЗ составляют 57%. Большинство случаев (80%) связаны с болезнями, обусловленными атеросклерозом. В год от ССЗ в России умирают 1 млн 300 тыс. человек. Из 100 тыс. человек ежегодно умирают только от инфаркта миокарда (ИМ) 330 мужчин и 154 женщины, от инсультов — 204 мужчины и 151 женщина [21]. Ведущее место среди ССЗ в нашей стране занимают ишемическая болезнь сердца (ИБС) — 51% и мозговой инсульт (МИ) — 27%, которые обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий. ИБС, в частности ИМ, в настоящее время является наиболее важным фактором риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и встречается у 40—60% пациентов с декомпенсацией кровообращения [22]. Развитие атеросклеротического поражения сосудистой стенки — сложный многостадийный процесс. Одной из общепринятых теорий патогенеза атеросклероза, согласующейся с экспериментальными данными, является гипотеза «реакции на повреждение». Согласно этой теории можно выделить 4 основных этапа формирования атеросклероза:

— дисфункция/повреждение эндотелия;

— адгезия и диапедез моноцитов;

— формирование пенистых клеток;

— миграция и пролиферация гладких мышечных клеток.

Важную роль в патогенезе атеросклероза играют повышение жесткости и снижение эластичности крупных артерий. ЖСС, оцениваемая по СРПВ, является независимым предвестником общей смерти от ССЗ, фатальных и нефатальных коронарных осложнений, фатальных инсультов у пациентов с АГ, сахарным диабетом (СД) 2-го типа, хронической почечной недостаточностью (ХПН), пожилых лиц, а также в общей популяции [23].

Климактерический период — фаза старения женщин, означающая переход от репродуктивного периода к старости [24]. Одним из самых ранних и ярких проявлений патологии климактерия служит климактерический менопаузальный синдром [25] — предиктор множества более поздних нарушений, в том числе и ССЗ [22]. Наступление менопаузы сопровождается атерогенными изменениями липидного состава крови, а именно повышением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛВП), а также увеличением распространенности ожирения, инсулинорезистентности и СД, преимущественно 2-го типа [26]. Таким образом, женщины с АГ в постменопаузе часто имеют различные метаболические нарушения, что наряду с повышенным уровнем артериального давления значимо увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Среди пациентов с АГ около 50% составляют женщины в постменопаузе. Наличие проявлений климактерического синдрома, длительность которого у 35% женщин превышает 5 лет, ухудшает течение предшествующей АГ, а у женщин с АГ чаще наблюдается его патологическое течение. Развитие приливов коррелирует с субклиническими симптомами ССЗ, что проявляется в нарушении функции эндотелия (потокопосредованное расширение плечевой артерии), кальцификации аорты, увеличении толщины интимы и медии сонной артерии, повышении уровня прокоагулянтных факторов (фактора VII и tPA), развитии дислипопротеинемии [27]. Рекомендации Европейского общества кардиологов по использованию менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в профилактике ССЗ оптимистичны. В одном из проведенных исследований, после 10 лет рандомизированного лечения женщины, получающие МГТ в ранние сроки после менопаузы, имели значительно меньший риск смерти, сердечной недостаточности и ИМ без всякого видимого увеличения риска развития рака, венозной тромбоэмболии и инсульта [28]. В качестве наиболее перспективных направлений использования МГТ в кардиологии рассматриваются гиперлипидемия с недостаточным контролем на фоне приема гиполипидемических препаратов, синдром X (типичные признаки ишемии и нормальные данные коронарографии). Наличие А.Г.  или СД не является противопоказанием к назначению МГТ, а учитывая повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у этих больных, являются дополнительным показанием [29]. Отсутствие достоверных различий по конечным точкам в исследовании HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) [30] расценивается как показатель безопасности МГТ для женщин с ИБС.

В последнее время активно изучается влияние женских половых гормонов на такие характеристики сосудистого тонуса, как эластичность и резистентность. Продемонстрировано, что снижение эластичности сосудистой стенки, наблюдаемое с возрастом, значительно увеличивается в период перименопаузы [31].

Женщины, получающие МГТ, имеют более высокие показатели податливости и меньшую скорость пульсовой волны, что отражает уменьшение жесткости сосудистой стенки [32]. Есть данные о положительном влиянии эстрогенов на соотношение эластин/коллаген в стенке сосуда [30].

Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования по влиянию МГТ на развитие атеросклероза сонных артерий продемонстрировали противоположные результаты, подтверждая важность выбора гормональных препаратов и длительность лечения. Так, в исследовании ЕРАТ (Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis Trial) [33], включавшем 199 женщин в постменопаузе с повышенным уровнем холестерина ЛНП, было выявлено достоверное уменьшение толщины интимы и медии общей сонной артерии на фоне лечения 17β-эстрадиолом в течение 2 лет [34]. В другом исследовании (PHOREA — Postmenopausal Hormone Replacement Agоnist Atherosclerosis) у женщин с атеросклерозом сонных артерий комбинированная терапия 17β-эстрадиолом и гестагеном не сопровождалась достоверными изменениями толщины интимы и медии общей сонной артерии по сравнению с плацебо [35]. В отличие от предыдущего, в настоящее исследование включались женщины с атеросклерозом сонных артерий, и длительность лечения составляла 1 год. В то же время изучаемый вид гормональной терапии оказывал положительное воздействие на показатели жесткости/эластичности сосудистой стенки, которые играют важную роль в развитии ССЗ [4]. В исследовании ERA (Estrogen Replacement and Atherosclerosis) оценивалось влияние ЗГТ (монотерапии конъюгированными эстрогенами и комбинированного гормонального лечения) на прогрессирование коронарного атеросклероза с использованием количественной ангиографии у женщин в постменопаузе. В исследование включали женщин в поздней постменопаузе (средний возраст 66 лет). Не было продемонстрировано значимого улучшения в группах вмешательства по сравнению с группой плацебо [33]. Аналогичные данные получены в исследовании WELL-HART (Women’s Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Study), в котором не было отмечено значительного эффекта МГТ в отношении стеноза коронарных артерий. Возможно, это объясняется тем, что в исследование вошли женщины с уже установленными ССЗ; кроме того, у женщин на момент включения в исследование продолжительность терапии в среднем была на 5 лет дольше, чем в исследовании EPAT [33]. В исследовании PEPI (Postmenopausal Estrogen and Progestin Intervention Trial) терапия одними эстрогенами или в сочетании с прогестинами уменьшала концентрацию ЛВП, увеличивала уровень триглицеридов и не оказывала влияния на массу тела, АД и толерантность к глюкозе у пациенток [36].

Полученные в рандомизированных клинических и наблюдательных исследованиях доказательства и метаанализы данных Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy [35, 37] свидетельствуют о снижении риска развития ИБС и общей смерти при применении эстрогенной МГT в стандартных дозах у женщин моложе 60 лет и в течение 10 лет постменопаузы. Данные, полученные в этой популяции женщин при использовании эстроген-прогестагенной МГТ, демонстрируют сходную тенденцию в отношении смертности, но в большинстве рандомизированных клинических исследований не выявлено значимого повышения или снижения риска развития ИБС.

Таким образом, в настоящее время накоплено много данных о потенциальных возможностях использования гормональных препаратов для профилактики старения и изменений в сосудистой стенке. Дальнейшие исследования позволят определить место МГТ в поддержании нормального состояния сердечно-сосудистой системы женщин в климактерии.