Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Журавель А.С.

ГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», Москва, Россия

Балан В.Е.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Ткачева О.Н.

ГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», Москва, Россия

Шарашкина Н.В.

ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва, Россия

Лопатина О.В.

ГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», Москва, Россия

Ананьев В.А.

ГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», Москва, Россия

Орлова С.А.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Сосудистое старение у женщин в климактерии и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний

Авторы:

Журавель А.С., Балан В.Е., Ткачева О.Н., Шарашкина Н.В., Лопатина О.В., Ананьев В.А., Орлова С.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2015;15(2): 56‑61

Просмотров: 481

Загрузок: 5

Как цитировать:

Журавель А.С., Балан В.Е., Ткачева О.Н., Шарашкина Н.В., Лопатина О.В., Ананьев В.А., Орлова С.А. Сосудистое старение у женщин в климактерии и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015;15(2):56‑61.
Zhuravel AS, Balan VE, Tkacheva ON, Sharashkina NV, Lopatina OV, Ananyev VA, Orlova SA. Vascular aging in menopausal women and a cardiovascular risk. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2015;15(2):56‑61. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201515256-61

?>

Благодаря успехам современной медицины, в связи со снижением рождаемости и увеличением продолжительности жизни в XXI веке население экономически высокоразвитых стран стареет. Среди болезней старения и причин смертности у женщин доминируют сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и их осложнения. Многочисленные исследования посвящены изучению одной из важнейших возрастных проблем — изменению с возрастом эластических свойств сосудов, нарастанию жесткости крупных артериальных стволов, что рассматривается как один из маркеров сосудистого старения. Биомеханические свойства сосудов, в частности показатель упруговязкого состояния артерий, скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) рассматриваются в качестве одного из критериев биологического возраста, поскольку, демонстрируя тесную зависимость с хронологическим возрастом в совокупности с другими критериями, описывают замедленный либо ускоренный тип старения человека.

Существует огромное количество классификаций теорий старения: теории программированного старения, стохастические (вероятностные), молекулярно-генетические, нейроэндокринные и многие другие. Разделение их весьма условно, так как теории должны охватывать все механизмы, задействованные в процессе старения. Механизмы старения достаточно сложны и многообразны. Существует несколько альтернативных теорий, которые противоречат или дополняют друг друга. В научном мире растет интерес к проблемам старения. Накапливается огромный объем данных и, возможно, очень скоро процесс старения будет близок к разгадке.

Эволюционная теория и видоспецифическое старение

Эволюционная теория родилась, когда А. Russell Wallace, знаменитый эволюционист, соратник Дарвина, выдвинул идею о том, что долголетие, превышающее возраст потомства, невыгодно для видов. Дети и родители конкурируют за ресурсы. Это может свидетельствовать в пользу идеи о генетически программируемом старении. Например, дополнительным аргументом является программируемое кортикостероидопосредованное саморазрушение лосося после нереста. Однако, по мнению биолога Herman Medawar (1961), если бы не было старения, то не было бы необходимости в размножении.

Эволюционные биологи проводят эксперименты по искусственной селекции для определения роли эволюции в детерминации продолжительности жизни. Нагрузка при увеличенной продолжительности жизни определяет повышенные уровня ксантиндегидрогеназы, а также белков теплового шока, которые увеличивают сопротивляемость стрессу. Например, экспрессия Hsp22 (одного из генов белков теплового шока) у долгоживущих особей в 2—10 раз выше [1, 2].

Свободнорадикальная теория

Эта теория была выдвинута Denham Harman в 1956 г. Сторонники этой теории считают, что накопление повреждений в результате оксидантного стресса приводит к возрастзависимому повреждению тканей, канцерогенезу и, наконец, к старению [3].

В настоящее время свободные радикалы — одна из самых популярных тем для обсуждения не только в научной общественности. Свободнорадикальная теория имеет огромное число ярых сторонников и столько же ярых противников. Объем информации настолько велик, что обозреть все не представляется возможным.

Митохондриальная теория

Митохондриальная теория представляет собой частный случай свободнорадикальной теории. Митохондрия имеет свой аппарат репарации повреждений ДНК экзогенными и эндогенными агентами, в роли которых чаще всего выступают свободные радикалы, токсины, лекарственные вещества (E. Daniels и соавт., 1968). Большое значение при повреждении ДНК имеют близость к электрон-транспортной цепи и недостаток гистонов, защищающих ДНК. Повреждение ДНК в результате оксидантного стресса вызывает изменение оснований и другие виды повреждения. Наибольший вред наносит 8-оксогуанин (8-oxoGua — маркер повреждения) [4], который накапливается в ДНК с возрастом.

Многие исследования [5] показали возрастзависимый характер накопления повреждений ДНК в скелетных мышцах, сердечной мышце, мозге и печени. Из последних исследований на эту тему можно отметить работу N. Druzhyna и соавт. [6], которые обобщили материал о связи митохондрий и старения за последние годы. Накопление повреждений ДНК в процессе оксидантного стресса — это основа свободнорадикальной теории старения Хартмана (1956). Один из главных источников активных форм кислорода (АФК) в клетке — окислительное фосфорилирование в митохондриях [6]. Повреждение ДНК приводит к усилению синтеза АФК, что в свою очередь приводит к еще большему повреждению ДНК — замыкается порочный круг, что в конце концов приводит к смерти клетки. При исследовании уровня 8-оксогуанина [4] в клетках миомы матки было выяснено, что этот уровень коррелирует с размером опухоли. Возрастающий уровень модифицированных оснований вызывает нестабильность генома и увеличивает потенциал метастазирования в сформировавшейся опухоли. Это было показано в исследованиях на некоторых видах аденокарциномы [7].

Теория гликозилирования белков

Белки могут повреждаться свободными радикалами и через неэнзиматическое гликозилирование. Это реакция, в которой восстановленные сахара присоединяются к белку без участия ферментов (к аминогруппам лизина и аргинина, которые вовлечены в построение пептидной связи) [8].

Повреждение ДНК и репарация

В этом разделе можно отметить сразу несколько теорий: теорию соматических мутаций [9], теорию накопления повреждений ДНК, теорию генных мутаций. Все эти теории сводятся к тому, что старение развивается при нарушении генетических механизмов.

Повреждение ДНК влияет на экспрессию генов, предотвращая транскрипцию ДНК в РНК или способствуя появлению аномального белка, который не может нормально функционировать.

Теломеры

В 1961 г. американский геронтолог L. Hayflick установил, что человеческие фибробласты — клетки человека, делящиеся в клеточной культуре, умирают приблизительно после 50 делений и проявляют признаки старения при приближении к этой границе. В честь первооткрывателя это явление назвали «пределом Хейфлика» — граница количества делений соматических клеток [10]. Однако L. Hayflick не объяснил это явление.

В 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН А.М. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки — теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность — именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток [11].

Элевационная теория В.М. Дильмана

В начале 50-х годов прошлого века известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, согласно которому гипоталамо-гипофизарная система (головной мозг) управляет всеми биохимическими процессами организма, в том числе гормональными ритмами [12].

По гипотезе В.М. Дильмана, основным звеном механизмов как развития, так и последующего старения организма является гипоталамус. Главная причина старения — это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции [13]. На протяжении 60—80-х годов XX века с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, обеспечивающим необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов — «гормонов стресса», суточным колебаниям их концентрации и повышению секреции при стрессе, и в конечном итоге к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза».

Иммунологическая теория

Известно, что с возрастом учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и опухолей. Возможно, это частично обусловлено возрастными дефектами иммунной системы [14]. Связь столь широкого круга обусловленных возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предположения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни. Однако, несмотря на то что выполнено множество экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о возрастном истощении иммунной системы, имеющихся данных все же недостаточно для объяснения всех проявлений старения.

Апоптоз и старение

Академиком В.П. Скулачевым [15] выдвинуто предположение о существовании некой генетической программы самоуничтожения, которая постепенно разрушает организм.

Оригинальность идеи В.П. Скулачева состоит в том, что в противовес мнению многих геронтологов о старении как о многофакторном процессе накапливающихся повреждений, он предлагает проверить гипотезу существования единой причины [15].

Согласно теории В.П. Скулачева клетка, совершив свой жизненный цикл, подвергшись действию неблагоприятных факторов (ионизирующее излучение, заражение вирусами и т. д.) трансформации в раковую клетку и др., должна сама себя уничтожить.

Несмотря на множество теорий старения, лишь часть из которых представлена в обзоре, единой теории старения до сих пор не существует. Но так или иначе все теории старения взаимосвязаны. Повреждение ДНК связано с оксидантным стрессом, который в свою очередь усиливается при повреждении ДНК и снижении экспрессии генов антиоксидантных ферментов. Безусловно, взаимосвязаны нейроэндокринная и иммунная системы. Повреждение белков вызывает клеточную дисфункцию, которая в конце концов приводит к активации процесса апоптоза. Совершенно очевидно, что существует множество причин старения. Ученым предстоит определить, какая из них первична.

Процесс сосудистого старения

В процессе старения в крупных артериальных стволах наблюдаются уплотнение эндотелия, атрофия мышечного слоя, уменьшение количества эластических волокон и увеличение коллагеновых, что и обусловливает снижение эластичности сосудистой стенки и развитие ее ригидности. В результате возрастает скорость распространения пульсовой волны (СРПВ), повышается общее периферическое сосудистое сопротивление, что вызывает артериальную гипертензию (АГ). За последнее десятилетие накоплено достаточно данных, свидетельствующих о важности определения жесткости артериальной стенки как показателя, характеризующего сосудистое ремоделирование [16]. В рекомендациях 2008 г. по диагностике и лечению А.Г. Европейского общества кардиологов параметры жесткости сосудистой стенки (ЖСС) включены в число тестируемых при поиске субклинического поражения органов-мишеней при АГ и факторов, существенно влияющих на прогноз у пациентов с гипертонической болезнью [17]. При этом пороговым для выявления повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений принят уровень, превышающий 12 м/с для скорости пульсовой волны на участке от сонной до бедренной артерии [18]. Ригидность артериальной стенки напрямую связана с СРПВ, определение которой является «золотым стандартом» измерения ригидности стенки артерий и независимым предиктором смертности от ССЗ [19]. СРПВ можно рассматривать в качестве независимого фактора риска развития осложнений у пациентов с ССЗ [20].

ССЗ — основная причина смерти женщин в экономически развитых странах. Согласно статистике ВОЗ, в структуре общей смертности в России ССЗ составляют 57%. Большинство случаев (80%) связаны с болезнями, обусловленными атеросклерозом. В год от ССЗ в России умирают 1 млн 300 тыс. человек. Из 100 тыс. человек ежегодно умирают только от инфаркта миокарда (ИМ) 330 мужчин и 154 женщины, от инсультов — 204 мужчины и 151 женщина [21]. Ведущее место среди ССЗ в нашей стране занимают ишемическая болезнь сердца (ИБС) — 51% и мозговой инсульт (МИ) — 27%, которые обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий. ИБС, в частности ИМ, в настоящее время является наиболее важным фактором риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и встречается у 40—60% пациентов с декомпенсацией кровообращения [22]. Развитие атеросклеротического поражения сосудистой стенки — сложный многостадийный процесс. Одной из общепринятых теорий патогенеза атеросклероза, согласующейся с экспериментальными данными, является гипотеза «реакции на повреждение». Согласно этой теории можно выделить 4 основных этапа формирования атеросклероза:

— дисфункция/повреждение эндотелия;

— адгезия и диапедез моноцитов;

— формирование пенистых клеток;

— миграция и пролиферация гладких мышечных клеток.

Важную роль в патогенезе атеросклероза играют повышение жесткости и снижение эластичности крупных артерий. ЖСС, оцениваемая по СРПВ, является независимым предвестником общей смерти от ССЗ, фатальных и нефатальных коронарных осложнений, фатальных инсультов у пациентов с АГ, сахарным диабетом (СД) 2-го типа, хронической почечной недостаточностью (ХПН), пожилых лиц, а также в общей популяции [23].

Климактерический период — фаза старения женщин, означающая переход от репродуктивного периода к старости [24]. Одним из самых ранних и ярких проявлений патологии климактерия служит климактерический менопаузальный синдром [25] — предиктор множества более поздних нарушений, в том числе и ССЗ [22]. Наступление менопаузы сопровождается атерогенными изменениями липидного состава крови, а именно повышением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛВП), а также увеличением распространенности ожирения, инсулинорезистентности и СД, преимущественно 2-го типа [26]. Таким образом, женщины с АГ в постменопаузе часто имеют различные метаболические нарушения, что наряду с повышенным уровнем артериального давления значимо увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Среди пациентов с АГ около 50% составляют женщины в постменопаузе. Наличие проявлений климактерического синдрома, длительность которого у 35% женщин превышает 5 лет, ухудшает течение предшествующей АГ, а у женщин с АГ чаще наблюдается его патологическое течение. Развитие приливов коррелирует с субклиническими симптомами ССЗ, что проявляется в нарушении функции эндотелия (потокопосредованное расширение плечевой артерии), кальцификации аорты, увеличении толщины интимы и медии сонной артерии, повышении уровня прокоагулянтных факторов (фактора VII и tPA), развитии дислипопротеинемии [27]. Рекомендации Европейского общества кардиологов по использованию менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в профилактике ССЗ оптимистичны. В одном из проведенных исследований, после 10 лет рандомизированного лечения женщины, получающие МГТ в ранние сроки после менопаузы, имели значительно меньший риск смерти, сердечной недостаточности и ИМ без всякого видимого увеличения риска развития рака, венозной тромбоэмболии и инсульта [28]. В качестве наиболее перспективных направлений использования МГТ в кардиологии рассматриваются гиперлипидемия с недостаточным контролем на фоне приема гиполипидемических препаратов, синдром X (типичные признаки ишемии и нормальные данные коронарографии). Наличие А.Г.  или СД не является противопоказанием к назначению МГТ, а учитывая повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у этих больных, являются дополнительным показанием [29]. Отсутствие достоверных различий по конечным точкам в исследовании HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) [30] расценивается как показатель безопасности МГТ для женщин с ИБС.

В последнее время активно изучается влияние женских половых гормонов на такие характеристики сосудистого тонуса, как эластичность и резистентность. Продемонстрировано, что снижение эластичности сосудистой стенки, наблюдаемое с возрастом, значительно увеличивается в период перименопаузы [31].

Женщины, получающие МГТ, имеют более высокие показатели податливости и меньшую скорость пульсовой волны, что отражает уменьшение жесткости сосудистой стенки [32]. Есть данные о положительном влиянии эстрогенов на соотношение эластин/коллаген в стенке сосуда [30].

Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования по влиянию МГТ на развитие атеросклероза сонных артерий продемонстрировали противоположные результаты, подтверждая важность выбора гормональных препаратов и длительность лечения. Так, в исследовании ЕРАТ (Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis Trial) [33], включавшем 199 женщин в постменопаузе с повышенным уровнем холестерина ЛНП, было выявлено достоверное уменьшение толщины интимы и медии общей сонной артерии на фоне лечения 17β-эстрадиолом в течение 2 лет [34]. В другом исследовании (PHOREA — Postmenopausal Hormone Replacement Agоnist Atherosclerosis) у женщин с атеросклерозом сонных артерий комбинированная терапия 17β-эстрадиолом и гестагеном не сопровождалась достоверными изменениями толщины интимы и медии общей сонной артерии по сравнению с плацебо [35]. В отличие от предыдущего, в настоящее исследование включались женщины с атеросклерозом сонных артерий, и длительность лечения составляла 1 год. В то же время изучаемый вид гормональной терапии оказывал положительное воздействие на показатели жесткости/эластичности сосудистой стенки, которые играют важную роль в развитии ССЗ [4]. В исследовании ERA (Estrogen Replacement and Atherosclerosis) оценивалось влияние ЗГТ (монотерапии конъюгированными эстрогенами и комбинированного гормонального лечения) на прогрессирование коронарного атеросклероза с использованием количественной ангиографии у женщин в постменопаузе. В исследование включали женщин в поздней постменопаузе (средний возраст 66 лет). Не было продемонстрировано значимого улучшения в группах вмешательства по сравнению с группой плацебо [33]. Аналогичные данные получены в исследовании WELL-HART (Women’s Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Study), в котором не было отмечено значительного эффекта МГТ в отношении стеноза коронарных артерий. Возможно, это объясняется тем, что в исследование вошли женщины с уже установленными ССЗ; кроме того, у женщин на момент включения в исследование продолжительность терапии в среднем была на 5 лет дольше, чем в исследовании EPAT [33]. В исследовании PEPI (Postmenopausal Estrogen and Progestin Intervention Trial) терапия одними эстрогенами или в сочетании с прогестинами уменьшала концентрацию ЛВП, увеличивала уровень триглицеридов и не оказывала влияния на массу тела, АД и толерантность к глюкозе у пациенток [36].

Полученные в рандомизированных клинических и наблюдательных исследованиях доказательства и метаанализы данных Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy [35, 37] свидетельствуют о снижении риска развития ИБС и общей смерти при применении эстрогенной МГT в стандартных дозах у женщин моложе 60 лет и в течение 10 лет постменопаузы. Данные, полученные в этой популяции женщин при использовании эстроген-прогестагенной МГТ, демонстрируют сходную тенденцию в отношении смертности, но в большинстве рандомизированных клинических исследований не выявлено значимого повышения или снижения риска развития ИБС.

Таким образом, в настоящее время накоплено много данных о потенциальных возможностях использования гормональных препаратов для профилактики старения и изменений в сосудистой стенке. Дальнейшие исследования позволят определить место МГТ в поддержании нормального состояния сердечно-сосудистой системы женщин в климактерии.

Литература

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail