Эндометриоз - широко распространенное гинекологическое заболевание, причем среди пациенток с бесплодием встречается в 30-50% [1, 14]. При бесплодии на фоне тяжелых форм наружного генитального эндометриоза (НГЭ) с локализацией патологических очагов на брюшине малого таза, яичниках и/или в ретроцервикальной области для его преодоления часто приходится использовать экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Причиной этого служит крайне низкая эффективность методов восстановления естественной фертильности при тяжелых формах эндометриоза [3, 6]. В связи с этим весьма актуальной становится проблема адекватной подготовки пациенток с тяжелыми формами НГЭ к вхождению в программу ЭКО. Многие специалисты считают оправданным перед использованием ЭКО выполнение хирургической эксцизии всех интраоперационно обнаруживаемых эндометриоидных гетеротопий, поскольку нелеченный тяжелый НГЭ может снижать эффективность ЭКО [3, 6]. Однако хорошо известно, что при хирургическом лечении далеко не всегда удается устранить очаги патологического процесса. Такие очаги являются не только причиной нередко сохраняющейся боли в послеоперационном периоде, но и источником многочисленных биологически активных медиаторов и цитокинов, способных оказывать негативное влияние на эндометрий, созревающие фолликулы, качество овоцитов, что может снижать эффективность ЭКО [8, 10, 11].

Для потенцирования антиноцицептивного (противоболевого) эффекта хирургического лечения и подавления пролиферации эндометриоидных гетеротопий, возможно сохраняющихся после выполненной операции, считают полезным назначение гормональной антиэстрогенной терапии с использованием различных препаратов [2, 14]. При выборе антиэстрогенных средств многие специалисты активно рекомендуют отдавать предпочтение диеногесту, который характеризуется мощным прогестагенным действием, обеспечивающим атрофию эндометриоидных очагов, но при этом оказывает относительно умеренное ингибирующее влияние на секрецию гонадотропинов и не слишком выраженный гипоэстрогенный эффект за пределами эндометрия [5, 13]. К настоящему времени в литературе представлено достаточно много сообщений об успешном длительном использовании диеногеста для предупреждения рецидивов, ассоциированных с эндометриозом болей после хирургического лечения НГЭ. Можно считать доказанным, что диеногест по эффективности предупреждения послеоперационных рецидивов НГЭ не уступает агонистам ГнРГ, считающимся «золотым стандартом» в связи с их высокой эффективностью при болевом синдроме при эндометриозе, но значительно превосходит их по критериям безопасности (в особенности по действию на минеральную плотность костной ткани) и переносимости [16, 17]. Диеногест практически не обладает проандрогенной, минералокортикоидной и глюкокортикоидной активностью, что выгодно отличает его от других прогестагенов, а также даназола, мифепристона и гестринона, применяемых для купирования ассоциированных с эндометриозом болей [13].

Хотя диеногест находит широкое применение для купирования ассоциированных с эндометриозом болей, вопрос о целесообразности его назначения на этапе подготовки к ЭКО после хирургической эксцизии эндометриоидных очагов у пациенток с тяжелым формами НГЭ остается открытым. Для его решения нами было выполнено собственное исследование, цель которого - оценка влияния диеногеста (визанны) на выраженность болевого синдрома в послеоперационном периоде и качество жизни пациенток с тяжелыми формами НГЭ, вступающих в программу ЭКО, а также на эффективность ЭКО.

Всего под наблюдением находились 34 инфертильных пациентки в возрасте от 22 до 38 лет с болевым синдромом на фоне НГЭ, тяжелая форма которого была подтверждена интраоперационно. У всех больных выполняли органосберегающие операции, при которых осуществляли эксцизию визуально обнаруживаемых очагов эндометриоза на брюшине, яичниках (эндометриоидные кисты)

и/или в ретроцервикальной клетчатке. У всех пациенток хирургическое лечение осуществлялось лапароскопическим доступом.

Следует подчеркнуть, что при выполнении нашей работы, в которой стояла задача не только устранения болевого синдрома, но прежде всего преодоления бесплодия, интраоперационное подтверждение тяжелой формы НГЭ во всех случаях рассматривалось как показание к безальтернативному и безотлагательному назначению процедуры ЭКО, которую начинали применять через 2-3 мес после выполненного хирургического вмешательства.

После выполнения операции все больные были разделены на две группы:

- 1-я группа (контрольная) - 16 женщин, не получавших диеногест в 2-месячном послеоперационном периоде, предшествовавшем началу использования ЭКО;

- 2-я группа (основная) - 18 женщин, использовавших после операции диеногест в суточной дозе 2 мг (пациентки начинали принимать препарат со следующего дня после выполненного оперативного вмешательства и заканчивали непосредственно перед циклом, в котором начинали использовать протокол).

Процедуру ЭКО у всех больных выполняли с применением стандартного длинного протокола стимуляции яичников с использованием агонистов ГнРГ и гонадотропинов.

При анализе результатов лечения у больных 1-й и 2-й групп уточняли:

- выраженность симптомов болевого синдрома (альгоменореи, диспареунии и тазовых болей, не связанных с менструацией или половым актом) до операции и через 1-2 мес после ее выполнения;

- качество жизни пациенток до операции и через 2 мес после ее выполнения;

- эффективность ЭКО по показателям частоты наступления беременности на стимулированный цикл и перенос эмбрионов - ЧНБСЦ и ЧНБПЭ.

Для измерения интенсивности боли при альгоменорее, диспареунии и при наличии тазовых болей использовали тест субъективной самооценки с применением визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), градуированной в миллиметрах от 0 (полное отсутствие боли) до 100 мм (самая сильная боль, которую можно представить) [19].

Качество жизни пациенток оценивали с помощью вопросника SF-36, который содержит 36 вопросов, сгруппированных в 8 шкал: общее состояние здоровья; физическое функционирование; ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; социальное функционирование; интенсивность боли; жизненная активность; психическое здоровье [18]. Показатели каждой шкалы составлены таким образом, что, чем выше значение показателя (от 0 до 100 баллов), тем лучше оценка качества жизни по избранной шкале. С использованием показателей перечисленных 8 шкал и с применением специальных ключей-формул рассчитывают два интегральных параметра: физический компонент здоровья (physical health - PH) и психологический компонент здоровья (mental health -MH). Значения РН и МН вычисляют также в баллах от 0 (наихудшая оценка) до 100 (наилучшая оценка), что позволяет получить достаточно объективное итоговое представление о качестве жизни интервьюируемой пациентки.

Полученные результаты обрабатывали с использованием методов вариационной статистики.

При оценке влияния только хирургического лечения тяжелых форм НГЭ на частоту проявлений болевого синдрома было установлено (табл. 1),

При дополнительном 2-месячном использовании диеногеста после хирургического лечения НГЭ в основной группе (табл. 2)

При уточнении влияния только хирургического лечения больных с тяжелыми формами НГЭ на интенсивность субъективного ощущения боли, оцениваемой по ВАШ, у пациенток 1-й группы, указывавших на наличие того или иного из анализировавшихся проявлений болевого синдрома (альгоменореи, диспареунии или тазовой боли), было установлено следующее (табл. 3).

Эксцизия пораженных эндометриозом тканей обеспечила достоверное уменьшение интенсивности альгоменореи с исходных 79±5 до 53±4 и 56±4 мм (р<0,05) к концу соответственно 1-го и 2-го месяцев после операции. Аналогичным образом достоверно (р<0,05) снизилась интенсивность диспареунии (с исходных 62±3 до 46±4 и 48±3 мм соответственно) и тазовых болей (с исходных 68±4 до 51±3 и 54±4 мм соответственно).

При проведении такого же исследования во 2-й (основной) группе было установлено (табл. 4),

- снижением интенсивности альгоменореи с 77±4 мм (исходно) до 38±3 мм (1-й месяц после операции) и до 25±4 мм (2-й месяц после операции);

- ослаблением диспареунии с 56±4 мм (исходно) до 33±3 мм (1-й месяц после операции) и до 22±3 мм (2-й месяц после операции);

- уменьшением выраженности тазовых болей с 65±4 мм (исходно) до 40±3 мм (1-й месяц после операции) и до 31±3 мм (2-й месяц после операции).

Сопоставление данных, приведенных в табл. 3 и 4, позволяет заключить, что в сравнении с пациентками контрольной группы, перенесшими только оперативное лечение тяжелых форм НГЭ, комбинирование хирургических методов с последующим 2-месячным приемом диеногеста в послеоперационном периоде у больных основной группы достоверно (р<0,05) обеспечивало более эффективное подавление каждого из трех анализировавшихся симптомов болевого синдрома. При этом выраженность антиноцицептивного эффекта при дополнительном использовании диеногеста в приложении к любому из проявлений болевого синдрома оказывалась более высокой при увеличении продолжительности использования этого препарата с 1 до 2 мес.

При сравнении с помощью вопросника SF-36 влияния только хирургического и комбинированного лечения на качество жизни пациенток на этапе подготовки к ЭКО было установлено (табл. 5),

Следует отметить, что позитивная динамика показателей РН и МН в каждой из двух сравниваваемых групп была достигнута за счет ослабления проявлений соматической боли (шкала Body Pain - BP), что улучшало физические и психологические характеристики, используемые для оценки качества жизни в вопроснике SF-36. То обстоятельство, что дополнительное назначение диеногеста в послеперационном периоде обеспечивало потенцирование антиноцицептивного эффекта хирургической эксцизии эндометриоидных очагов, и становилось причиной более выраженной позитивной динамики показателей РН и МН именно в основной группе пациенток.

При анализе эффективности ЭКО, оценивавшейся по показателям ЧНБСЦ и ЧНБПЭ, между контрольной и основной группами не было выявлено достоверных различий (табл. 6).

Вопросы оптимального ведения инфертильных пациенток с тяжелым НГЭ, желающих не только избавиться от ассоциированных с эндометриозом болей, но и в первую очередь реализовать свою репродуктивную функцию, все еще являются предметом дискуссии. До настоящего времени многие специалисты [3, 6] для таких больных рекомендуют в качестве «первой линии» хирургическое лечение. После оперативного вмешательства считают целесообразным назначать на 3-6 мес гормональную антиэстрогенную терапию, после завершения которой рекомендуют пассивно ожидать наступления спонтанной беременности в течение не менее 1 года [3, 15]. Лишь при подтвержденной неэффективности попытки восстановления естественной фертильности для преодоления бесплодия рекомендуют в дальнейшем переходить к применению ЭКО.

Мы относимся весьма скептически к описанному выше алгоритму лечения бесплодия при тяжелых формах НГЭ. Причиной этого является крайне низкий процент наступления спонтанной беременности, составляющий после такого лечения при тяжелом течении НГЭ от 8,3 до 14,9% [8]. Следует также принять во внимание и то, что продолжительная антиэстрогенная терапия, для которой сегодня чаще всего рекомендуют препараты агонистов ГнРГ, характеризуется неблагоприятным влиянием на костную ткань [2, 17]. Кроме того, хорошо известно, что использование агонистов ГнРГ многими пациентками переносится достаточно тяжело, что часто становится причиной отказа от их приема, который по длительности должен составлять не менее 3, а еще лучше 6 мес [16, 17]. Следует также отметить, что продолжительное ожидание спонтанной беременности после хирургического лечения и проведенного курса антиэстрогенной терапии может сопровождаться рецидивами эндометриоидного процесса, которые достигают 15-21% уже в течение первого года после выполненной операции [7, 16]. Можно не сомневаться, что наблюдаемый после хирургического и гормонального лечения рецидив НГЭ, подтверждаемый прямо (по данным повторной лапароскопии) или косвенно (возврат или усиление интенсивности первоначально устраненных или ослабленных ассоциированных с эндометриозом болей), является фактором, способным оказывать негативное влияние на результаты использования ЭКО. Причиной этого служит вполне закономерное возобновление избыточной продукции многочисленных биологически активных медиаторов и цитокинов в рецидивных гетеротопиях, что не способствует поддержанию качества созревающих овоцитов и процессу нормальной прегравидарной трансформации эндометрия [10]. К тому же длительное ожидание спонтанной беременности усугубляют последствия влияния возрастного фактора на овариальный резерв, что особенно актуально для пациенток в позднем репродуктивном возрасте, для которых откладывание применения ЭКО может иметь весьма неблагоприятные последствия [4].

С учетом всех перечисленных доводов, по нашему мнению, представляется более обоснованным для преодоления бесплодия у больных с тяжелым НГЭ в качестве лечения «первой линии» использовать процедуру ЭКО, которую в обязательном порядке следует предварять хирургической лапароскопией. Целесообразность оперативного лечения перед началом применения ЭКО у больных с тяжелыми формами НГЭ аргументируется тем, что хирургически нелеченный распространенный эндометриоз оказывает более выраженный негативный эффект на результаты ЭКО [6]. Однако следует еще раз специально подчеркнуть, что применяемое в таких случаях хирургическое вмешательство выступает не в роли самостоятельного метода лечения бесплодия, а служит этапом лечения перед ЭКО и устраняет боль.

При планировании назначения ЭКО после хирургического лечения тяжелых форм НГЭ встает вопрос о тактике ведения таких пациенток в послеоперационном периоде. Как правило, в это время не используется фармакологическая терапия, рассчитанная на потенцирование антиноцицептивного эффекта выполненного хирургического вмешательства, т.е. пассивно ожидается завершение периода, который необходим для послеоперационного восстановления хирургически травмированных тканей. Мы считаем, что после хирургического лечения возможно назначение препаратов, обеспечивающих потенцирование антиноцицептивного эффекта хирургического лечения и за счет этого способствующих лучшему физическому и психологическому состоянию пациенток перед вхождением в программу ЭКО. Для проверки этого предположения нами был выбран для использования в послеоперационном периоде диеногест (визанна) в суточной дозе 2 мг. Выбор препарата был основан на том, что в настоящее время диеногест позиционируется как наиболее приемлемое средство для лечения ассоциированных с эндометриозом болей по причине отсутствия у него побочных эффектов, типичных при применении других эстрогенсупрессивных препаратов, и хорошей переносимости даже при очень длительном использовании [2, 5, 13].

Заслуживает внимания, что назначение диеногеста в относительно коротком (2-месячном) периоде подготовки к ЭКО после хирургического лечения тяжелых форм НГЭ ранее никем не практиковалось и впервые было использовано именно в рамках настоящей работы. Полученные при этом результаты подтвердили правомерность положения о пользе дополнительного назначения диеногеста после оперативного лечения тяжелых форм НГЭ на этапе подготовки к ЭКО. Так, по нашим наблюдениям, среди оперированных пациенток, получавших диеногест (2-я группа), по сравнению с женщинами, использовавшими только хирургическое лечение (1-я группа), отмечалось достоверное и более существенное сокращение числа больных, указывающих на сохранение ассоциированных с эндометриозом болей в послеоперационном периоде (см. табл. 1, 2). Интересно, что среди женщин основной группы, у которых ассоциированные с эндометриозом боли все же сохранялись на протяжении всего периода послеоперационного наблюдения, их интенсивность, оцениваемая по ВАШ, была достоверно меньшей, чем у пациенток контрольной группы, не получавших диеногест (см. табл. 3, 4). Наблюдавшееся под влиянием диеногеста усиление антиноцицептивного эффекта хирургического лечения тяжелых форм НГЭ обеспечивало повышение качества жизни пациенток на этапе их подготовки к ЭКО, что подтверждалось при анализе данных, полученных с помощью вопросника SF-36 (см. табл. 5).

Что касается влияния дополнительного послеоперационного назначения диеногеста на эффективность ЭКО у пациенток с тяжелыми формами НГЭ, то нам не удалось выявить статистически значимых различий между основной и контрольной группами по показателям ЧНБСЦ и ЧНБПЭ. Возможно, статистически значимые различия не позволил получить размер групп. Это свидетельствует о целесообразности дальнейшего набора фактического материала, который позволит окончательно решить вопрос о наличии или отсутствии позитивного влияния послеоперационного использования диеногеста на результаты ЭКО у пациенток с тяжелым течением НГЭ.

Необходимо подчеркнуть, что если даже в будущем и не удастся подтвердить способность диеногеста достоверно повышать эффективность ЭКО у пациенток, оперированных по поводу тяжелых форм НГЭ, целесообразность использования этого препарата в послеоперационном периоде на этапе подготовки к ЭКО не вызывает сомнений. Данное положение аргументируется тем, что использование диеногеста обеспечивает более эффективное подавление болевого синдрома и тем самым улучшает качество жизни пациенток на этапе ожидания процедуры ЭКО. Учитывая эффективность ЭКО, когда требуется выполнение не одной, а нескольких попыток, применение данного препарата может быть тем более оправданным. Кроме того, период ожидания ЭКО после операции может затягиваться и из-за других медицинских причин (например, из-за появления острых или обострения сопутствующих хронических заболеваний в послеоперационном периоде), а также из-за целого ряда немедицинских обстоятельств. Очевидно, что во всех таких ситуациях применение диеногеста в периоде «вынужденного» ожидания ЭКО сможет поддерживать антиноцицептивный эффект, обусловливаемый подготовительным хирургическим лечением тяжелого НГЭ, т.е. будет препятствовать рецидиву ассоциированных с эндометриозом болей или, как минимум, будет способствовать их ослаблению в случаях сохранения болевого синдрома в послеоперационном периоде. Все это, безусловно, способствует повышению качества жизни женщин, оперированных по поводу тяжелого НГЭ, на этапе ожидания выполнения ЭКО даже в тех случаях, когда его продолжительность по тем или иным причинам будет превышать 2-месячный срок.

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать, что послеоперационное использование диеногеста (визанны) для потенцирования антиноцицептивного эффекта хирургического лечения тяжелых форм НГЭ представляется вполне оправданным и может быть рекомендовано к использованию на этапе подготовки к вхождению в программу ЭКО.

1. Назначение диеногеста после хирургической эксцизии эндометриоидных очагов у пациенток с тяжелыми формами НГЭ обеспечивает существенное усиление антиноцицептивных эффектов оперативного лечения. Количество пациенток, продолжающих испытывать болевой синдром, сократилось почти вдвое (с 50 до 27,8%) и в более заметном ослаблении интенсивности его отдельных симптомов (альгоменореи, диспареунии и тазовых болей, не связанных с менструацией или половым актом) у пациенток с сохраняющимися ассоциированных с эндометриозом болями.

2. Обеспечиваемое диеногестом потенцирование противоболевого эффекта хирургического лечения сопровождается у инфертильных женщин с тяжелыми формами НГЭ достоверным улучшением качества жизни (подтверждаемым с помощью вопросника SF-36) на этапе подготовки к ЭКО.

3. Использование диеногеста после подготовительного хирургического лечения больных с тяжелыми формами НГЭ не обеспечивает статистически значимого улучшения результатов последующего ургентного применения ЭКО по показателям ЧНБСЦ и ЧНБПЭ, однако для более обоснованного суждения по этому вопросу целесообразно продолжить сбор соответствующего фактического материала.