Сохранение репродуктивного здоровья женщин с миомой матки - актуальная проблема в современной гинекологии ввиду высокой частоты этого заболевания, его отрицательного влияния на репродуктивную систему и общее состояние здоровья женщины. Внимание к данной проблеме особенно усилилось в последнее время, что связано с демографической обстановкой в стране, увеличением числа женщин, откладывающих рождение ребенка на возраст старше 30 лет, а также с возрастанием риска потери желанной беременности, связанного с миомой матки.

Миома матки является частой причиной бесплодия (как первичного, так и вторичного), осложняется болевым синдромом, нарушением функции соседних органов, анемией как следствием кровотечения, вызывает осложнения беременности, родов и послеродового периода, что в совокупности приводит к временной, а нередко и длительной потере трудоспособности [4, 9, 14, 15].

Роль миомы матки в развитии бесплодия и невынашивания беременности до сих пор до конца не определена, так как известны многочисленные случаи беременности с благополучным исходом при множественной миоме матки, даже больших размеров. Однако первичное бесплодие у больных с миомой матки выявляется в 18-24% случаев, вторичное - в 25-56%. Привычным невынашиванием страдают от 15 до 22% женщин с миомой матки, т.е. в 2-3 раза больше, чем женщин без миомы [3].

Палитра экзогенных и эндогенных факторов этиологии и патогенеза миомы матки многообразна. Почти в каждой работе, посвященной изучению миомы матки, отмечается роль наследственных факторов в развитии данного заболевания [15]. Несомненно, надо учитывать и индивидуальную наследственную предрасположенность к развитию миомы матки, которая широко варьирует. Изучены десятки генотипов, полиморфизм которых сопряжен со степенью риска развития миомы [6, 13].

Основной причиной, ведущей к увеличению объема комплекса матка-опухоль при миоме матки, является процесс выраженной клеточной пролиферации миоцитов как миомы, так и миометрия [5].

Особая роль в механизмах опухолевого роста отводится также процессам апоптоза. В настоящее время выявлен ряд генов, вовлеченных в процессы апоптоза на различных стадиях. Принадлежащие к семейству bcl-2 белки контролируют конечные этапы биологических реакций, приводящих к апоптозу. На основании направленности действия они могут быть разделены на ингибиторы и активаторы апоптоза [2]. Белок bcl играет ключевую роль в регуляции апоптоза, а белок bax определяет скорость процесса апоптоза. В миоматозных узлах отмечается более высокое содержание протоонкогена bcl-2, являющегося одним из основных ингибиторов апоптоза (Н. Matsuo и соавт., 1997). Повышение экспрессии bс1-2 в клетке изменяет нормальный ход апоптоза и тем самым увеличивает длительность жизни данной клетки. Таким образом, bс1-2 играет важную роль в росте опухоли, выступая как один из регуляторов баланса между пролиферацией и гибелью клеток. Отмечена также важная роль в этих процессах гена р-53, который защищает организм от мутантных клеток, способных к злокачественной трансформации. Мутация гена р-53 позволяет клеткам с поврежденной ДНК сохранять жизнеспособность в митозе, что приводит к развитию опухоли [7]. Кроме того, в патогенезе миомы важную роль играет неоангиогенез, который, как правило, активизируется при опухолевом росте [12].

Г.А. Савицкий и соавт. (1985) установили, что все ткани матки у больных миомой матки реагируют на колебания уровня половых гормонов в локальном кровотоке изменением концентрации своих рецепторов в основном таким же образом, как и нормальные ткани. Эстрадиол индуцирует образование сначала своих рецепторов (пик на 6-10-й дни цикла), а затем прогестероновых (пик на 11-14-й дни цикла). Выявлено также, что содержание эстрадиола и прогестерона в сосудах матки выше, чем в периферической крови (феномен локальной гипергормонемии). Некоторые авторы объясняют увеличение темпа роста опухоли преобладанием эстрогеновых рецепторов в миоме по сравнению с нормальным эндометрием [7].

В миометрии и эндометрии, окружающих лейомиоматозный узел, существует локальная продукция эстрогенов за счет превращения эстрон-сульфата в эстрон с помощью сульфатазы, а также за счет конверсии андростендиона в эстрадиол ароматазой, который должен быть переведен в менее активную форму - эстрон и далее в еще менее активную форму - эстрон сульфат. Однако из-за дефекта фермента 17β-гидроксистероиддегид-рогеназы (тип II) этого не происходит, т.е. в клетке накапливается более активный эстроген - эстрадиол. Эстрадиол, являясь мощным индуктором циклооксигеназы-2, стимулирует накопление простагландина Е₂, который в свою очередь стимулирует активность ароматазы. Таким образом, можно предполагать, что локальный синтез эстрогенов в миоматозном узле может поддерживать его рост независимо от яичниковых гормонов, т.е. обеспечивать своего рода автономность роста миоматозного узла [11].

Ряд исследователей считают, что преобладание эстриола (Е₃) приводит к более выраженным изменениям миометрия, о чем свидетельствует появление быстрорастущих лейомиом без нарушений менструального цикла. При повышенном содержании эстрадиола (Е₂) повреждается эндометрий, и клиническая картина характеризуется наибольшими размерами опухоли и кровотечениями [12].

В последние годы пересмотрена концепция преимущественно эстрогенной зависимости роста миомы матки. Результаты биохимических, гистологических и клинических исследований свидетельствуют о том, что не только эстрогены, но и прогестерон, так же как и рецепторы стероидных гормонов, играют определенную роль в регуляции роста миомы матки [1]. Необходимо отметить, что данные литературы о роли половых гормонов в возникновении и развитии миомы матки весьма противоречивы. Однако многочисленные клинико-лабораторные исследования [7] свидетельствуют о том, что половые гормоны являются основным стимулятором роста лейомиомы.

Таким образом, в возникновении и развитии миомы матки не существует единой причины. Многочисленные исследования, посвященные патогенезу опухолевого роста, показывают, что не только эстрогены, но и прогестерон, прогестины и активаторы прогестероновых рецепторов стимулируют пролиферацию миомы. Рядом авторов экспериментально доказано, что рост лейомиомы обусловлен в значительной степени повышенной прогестероновой стимуляцией, что подтверждается чаще всего ростом узлов, иногда быстрым, скачкообразным в ранние сроки беременности.

Несмотря на бурное развитие и широкое внедрение в практику малоинвазивных хирургических технологий, современных гормональных препаратов, направленных на лечение миомы матки, добиться полного излечения этого заболевания не удается. Чаще всего эти методы направлены на уменьшение объема матки и смягчение тягостных симптомов - кровотечения, боли, диспареунии, что очень важно в контексте повышения качества жизни и снижения риска гистерэктомии в репродуктивном возрасте. Однако, к сожалению, репродуктивные проблемы чаще всего остаются, поскольку даже небольшие миоматозные узлы склонны к непредсказуемому росту во время беременности.

Наш многолетний опыт показывает, что репродуктивные исходы у женщин с миомой матки, планирующих беременность, напрямую зависят от своевременно и качественно проведенной прегравидарной подготовки, которая должна включать определение локализации, размеров, объема узла (узлов); ультразвуковую характеристику и уточнение типа внутриопухолевого кровотока; оценку риска потери плода при росте узлов; уточнение показаний к миомэктомии на этапе прегравидарной подготовки; выбор оптимальной хирургической технологии в каждом конкретном случае, позволяющей создать благоприятные условия для формирования полноценного рубца (рубцов) на матке; определение необходимости дополнительных хирургических вмешательств на органах малого таза при наличии сочетанной патологии и, наконец, уточнение комплекса реабилитационных мероприятий.

Проведено обследование и лечение 127 женщин репродуктивного возраста с миомой матки, планирующих беременность и имеющих репродуктивные проблемы. По возрасту больные были разделены на три группы: 1-я группа - 23 (18,1%) пациентки в возрасте от 18 до 30 лет, 2-я группа - 51 (40,2%) в возрасте от 31 года до 35 лет, 3-я группа - 53 (41,7%) в возрасте от 36 до 42 лет. Сочетание миомы матки с другими гинекологическими заболеваниями отмечено у 75 (59,1%) женщин: с аденомиозом в 1-й группе - у 9 (12%), во 2-й группе - у 17 (22,6%), в 3-й группе - у 20 (26,6%); с распространенной формой эндометриоза в 1-й группе - у 7 (9,3%), во 2-й группе - у 10 (13,3%), в 3-й группе - у 9 (12%); с доброкачественными заболеваниями яичников в 1-й группе - у 11 (14,6%), во 2-й группе - у 7 (9,3%), в 3-й группе - у 8 (10,6%). Среди 127 пациенток бесплодием страдали 40 (31,5 %): в 1-й группе - 9 (22,5%), из них первичным бесплодием - 6 (67%), вторичным бесплодием - 3 (33,3%); во 2-й группе - 18 (45%), из них первичным бесплодием - 13 (72,2%), вторичным бесплодием - 5 (28%), в 3-й группе - 13 (32,5%), из них первичным бесплодием - 8 (61,5%), вторичным бесплодием - 5 (38,5%). Среди 127 пациенток у 27 (21,2%) в анамнезе отмечались самопроизвольные выкидыши и неразвивающиеся беременности. У 14 (11%) пациенток самопроизвольные аборты произошли при наличии миомы матки. Причем, у 6 (4,7%) пациенток имело место привычное невынашивание беременности. У 9 (7,0%) пациенток в анамнезе была внематочная беременность.

Из 127 женщин до обращения в МОНИИАГ 19 (14,7%) не знали о наличии у них миомы матки (длительно не посещали гинеколога): в 1-й группе - 3 (15,8%) пациентки; во 2-й группе - 6 (31,6%) и в 3-й группе - 10 (52,6%); из них 2 пациентки получали длительную гормональную терапию по месту жительства. В среднем длительность существования миомы матки составила 1 год (от 6 мес до 3 лет). Максимальная длительность заболевания составила 11 лет. По данным анамнеза, темп роста миомы оценен как быстрый у 104 (81,9%) пациенток. На момент поступления у 27 (21,3%) пациенток размеры матки не превышали таковые при 10-12 нед беременности, у 48 (37,8%) размеры опухоли соответствовали величине матки при 14-16 нед беременности, у 36 (28,3%) - при 20 нед беременности и у 16 (12,6%) размеры матки с опухолью превышали таковые при 20 нед беременности.

Диаметр доминантного узла при множественной миоме матки в 1-й группе у 10 (43,5%) пациенток, во 2-й группе - у 25 (49,0%), в 3-й группе - у 34 (64,2 %) достигал 25-30 см, количество узлов колебалось от 2 до 33 во всех группах. При наличии единичных миоматозных узлов в 1-й группе у 13 (56,5%) женщин, во 2-й группе - у 26 (51%), в 3-й группе - у 19 (35,8%) их диаметр варьировал от 5 до 18 см. Наиболее часто встречался интерстициальный рост узла (узлов) - у 105 (82,7%) пациенток, субсерозный - у 47 (37%), субмукозный - у 22 (17,3%).

Всем пациенткам проводились клинические и лабораторные методы исследования. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза было выполнено на аппарате Medison accuvix V20 с использованием датчиков в режиме двухмерной визуализации с использованием трансабдоминального сканирования с частотой 2-6 МГц и трансвагинального сканирования с частотой 3-8 МГц. Оценивались локализация, количество и размеры миоматозных узлов, их отношение к полости матки. После проведения биометрии матки и яичников осуществляли цветовое допплеровское картирование ветвей маточных артерий, кровоснабжающих миоматозные узлы, и внутриопухолевых сосудов с последующей оценкой кривых скоростей кровотока. Кроме того, проводили УЗИ, включающее трехмерную визуализацию миоматозных узлов с определением их объема. Результаты УЗИ, проведенного перед оперативным вмешательством, были сопоставлены с данными анамнеза пациенток о темпах роста миоматозных узлов. При этом обнаружено, что быстрорастущие миомы имели достоверно более низкие показатели индексов резистентности как в периферической (ИР=0,54), так и в центральной (ИР=0,50) части узлов, а также достоверно более низкое значение систолодиастолического отношения в центральных участках миоматозных узлов по сравнению с показателями в стабильных миоматозных узлах. Признаки нарушения питания в миоматозных узлах в виде их неоднородной структуры с участками пониженной эхогенности неправильной формы либо со снижением эхогенности всего узла выявлены у 119 (93,7%) пациенток. При воспалительных, некротических и дегенеративных процессах отмечались более низкие значения индекса резистентности в центральных отделах узлов по сравнению с его значениями в периферических сосудах.

Показаниями к выполнению оперативного лечения явились: быстрый рост опухоли в 1-й группе у 13 (56,5%) больных, во 2-й группе - у 31 (60,7%), в 3-й группе - у 32 (60,3%); атипичное расположение миоматозных узлов в 1-й группе у 10 (43,5%) пациенток, во 2-й группе - у 25 (49,0%), в 3-й группе - у 25 (47,2%); большие и гигантские размеры узлов в сочетании с симптомом сдавления смежных органов и нарушением их функции в 1-й группе - у 2 (8,7%) женщин, во 2-й группе - у 6 (11,8%), в 3-й группе - у 6 (11,3%) и болевым симптомом в 1-й группе у 11 (47,8%) пациенток, во 2-й группе - у 32 (62,7%), в 3-й группе - у 29 (54,7%); нарушение кровообращения в узлах в 1-й группе - у 8 (34,8%), во 2-й группе - у 15 (29,4%), в 3-й группе - у 17 (32,0%); симптом кровотечения, вызвавшего анемизацию в 1-й группе 15 (65,2%) пациенток, во 2-й группе - 34 (66,7%), в 3-й группе - 34 (64,2%). Кроме того, показаниями к хирургическому лечению у 78 (61,4%) больных миомой матки являлись бесплодие и невынашивание беременности, а также высокий риск невынашивания беременности - у 49 (38,6%).

Миомэктомия выполнялась лапаротомическим доступом. В ходе операции у 5 (21,7%) пациенток 1-й группы, у 12 (23,5%) 2-й группы и у 15 (28,3%) 3-й группы была вскрыта полость матки в связи с подслизистым или центростремительным ростом узлов. Во время операции проводилась ревизия органов малого таза для выяснения необходимости дополнительных оперативных вмешательств: адгезиолизис выполнен в 1-й группе у 3 (13%) больных, во 2-й группе - у 6 (11,7%), в 3-й группе - у 8 (15,1%) пациенток; сальпингоовариолизис - в 1-й группе - у 4 (17,4%) женщин, во 2-й группе - у 12 (23,5%), в 3-й группе - у 18 (34%); резекция яичников в 1-й группе - у 2 (8,7%), во 2-й группе - у 9 (17,6%), в 3-й группе - у 14 (26,4%); удаление эндометриоидных инфильтратов в 1-й группе - у 2 (8,7%) пациенток, во 2-й группе - у 5 (9,8%), в 3-й группе - у 7 (13,2%).

Удаленный материал подвергался гистологическому исследованию. Определяли гистологические варианты строения лейомиомы и особенности роста опухоли, оценивали ее пролиферативную активность, степень выраженности сосудистого компонента в структуре опухолевого узла, а также расстройств кровообращения, дистрофических, некротических изменений.

При морфологическом исследовании миоматозных узлов у всех пациенток нами была диагностирована лейомиома матки в различных гистологических вариантах, в том числе у 119 (93,7%) пациенток опухоль с признаками нарушения питания; у 21 (16,5%) из 127 выявлены редкие гистологические варианты лейомиомы, в том числе у 15 (11,8%) установлена клеточная миома матки, у 3 (2,4%) - митотически активная лейомиома, у 2 (1,6%) - «причудливая» (симпластная) лейомиома, у 1 (0,8%) - липолейомиома.

Особое внимание в ходе оперативного вмешательства уделялось тщательному гемостазу без применения коагуляции, перитонизации, санации малого таза, при необходимости проводились противоспаечные мероприятия. Мы считаем обязательным удаление всех узлов, даже минимальных, для предупреждения их возможного роста во время беременности. Формированию полноценного рубца (рубцов) на матке способствует тщательная кооптация краев раны длительно рассасывающимся синтетическим шовным материалом (отдельные викриловые швы №00). Для профилактики инфекционных послеоперационных осложнений использовали антибиотикопрофилактику защищенными пенициллинами в виде однократного (во время лапаротомии) или трехкратного введения препарата через 8 ч. Показанием к проведению 5-дневного курса антибактериальной терапии считали обширный спаечный процесс, вскрытие в ходе операции полости матки и расширение объема операции до вмешательства на смежных органах.

Послеоперационная реабилитация является важнейшим этапом в прегравидарной подготовке пациенток после миомэктомии. Она направлена на восстановление гемостазиологических показателей, лечение анемии, профилактику гнойно-септических осложнений и в конечном итоге - на формирование полноценного рубца на матке и наступление беременность.

Особое место в комплексе послеоперационной реабилитации занимают агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). В основе терапевтического действия агонистов ГнРГ (а-ГнРГ) лежит их связывание с рецепторами ГнРГ в гипофизе с последующей блокадой секреции гонадотропинов и соответственно половых стероидов, которые являются основными факторами роста миомы матки. В результате обратимого подавления продукции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов снижается концентрация в крови эстрадиола, в последующем вероятный механизм действия а-ГнРГ на яичники состоит в их прямом ингибирующем влиянии и уменьшении чувствительности к гормональной терапии. Воздействие а-ГнРГ приводит к снижению уровня эстрадиола до постменопаузальных значений. Это состояние сохраняется в течение всего периода лечения, сопровождается аменореей и приводит к торможению роста и обратному развитию гормонально-зависимых опухолей [8]. После прекращения лечения физиологическая секреция гормонов восстанавливается. «Идеальная» конечная цель терапии - полная регрессия опухоли, которая не достигается при использовании только а-ГнРГ [10]. Таким образом, препараты данной группы целесообразно применять как этап комбинированного метода лечения.

Несмотря на разнообразие лекарственных средств, применяемых в лечении миомы матки, не стоит забывать, что техника проведения миомэктомии играет огромную роль для последующей реализации репродуктивных планов пациенток. Это диктует необходимость выявления миомы матки в раннем репродуктивном возрасте, что позволяет рассчитывать на проведение своевременного органосберегающего лечения и, тем самым, на сохранение репродуктивной функции женщин.

На реабилитационном этапе нами в качестве гормональной составляющей чаще использовался бусерелин-лонг ФС 3,75 мг (ЗАО «Ф-Синтез»), 1 инъекция в 1-3-й день первой менструации после операции, а затем инъекции с интервалом в 28 дней. Продолжительность лечения составляла не более 3-4 мес. Назначение бусерелина-лонга ФС после консервативной миомэктомии позволяет подавить микроскопические регенерационные зачатки миомы в миометрии и тем самым снизить существующий уровень рецидивирования заболевания, а также использовать прямое антипролиферативное и проапоптотическое действие бусерелина-лонга ФС на возможные скрытые очаги эндометриоза [10].

Для формирования полноценного рубца на матке и благоприятного вынашивания последующей беременности пациенткам всех групп были назначены энзимотерапия и иммунокорригирующая терапия (вобэнзим), а также препараты, улучшающие репаративные процессы (актовегин), нестероидные противовоспалительные препараты и антианемическая терапия. В послеоперационном периоде проводили ультразвуковой контроль за качеством формирующегося рубца на матке после восстановления менструации. Планирование беременности было разрешено в среднем через 5-6 мес после операции с учетом того, что восстановление репродуктивной функции повышается сразу после окончания действия терапии а-ГнРГ. При сочетанных формах бесплодия женщинам старше 38-40 лет рекомендовались вспомогательные репродуктивные технологии.

Из 127 пациенток с репродуктивными проблемами беременность наступила у 77 (60,6%). В 1-й группе из 23 пациенток - у 16 (69,6%), среди них 12 женщин ее доносили до срока родов, при этом у 3 произошли срочные самопроизвольные роды и 9 родоразрешены путем кесарева сечения. У 2 женщин данной возрастной группы беременность прогрессирует. У 2 пациенток отмечены неблагоприятные исходы беременности: у 1 женщины произошел самопроизвольный выкидыш в раннем сроке беременности, у 1 - диагностирована неразвивающаяся беременность малого срока. Во 2-й группе из 51 пациентки беременность наступила у 42 (82,4%), у 5 произошли срочные самопроизвольные роды. Необходимо отметить, что у 1 пациентки 2 раза произошли срочные самопроизвольные роды после нашего оперативного лечения и 24 родоразрешены путем кесарева сечения. У 7 женщин данной возрастной группы в настоящее время беременность прогрессирует. У 4 женщин произошел самопроизвольный выкидыш в раннем сроке беременности, у 1 диагностирована неразвивающаяся беременность малого срока, у 1 произошел поздний самопроизвольный выкидыш в сроке 20 нед гестации. В 3-й группе из 53 пациенток у 19 (35,8%) наступила беременность, 6 женщин ее доносили до срока родов, при этом у 1 произошли срочные самопроизвольные роды и 5 были родоразрешены путем кесарева сечения, из них у 2 была двойня. У 13 пациенток отмечены неблагоприятные исходы беременности: у 7 женщин произошел самопроизвольный выкидыш в раннем сроке беременности, у 6 диагностирована неразвивающаяся беременность малого срока.

1. Прегравидарная подготовка пациенток с миомой матки и нарушением репродуктивной функции, включающая своевременное и тщательное обследование на этапе планирования беременности, обоснование четких показаний к миомэктомии, проведение комплексной послеоперационной реабилитации с включением агонистов гонадолиберина (бусерелин-лонг ФС), обусловила наступление беременности у 77 (60,6%) из 127 женщин, с благоприятным исходом у 49 (63,6%) из 77 женщин. Причем, результаты были лучше у пациенток моложе 35 лет.

2. В старшей возрастной группе результаты были значительно хуже: беременность наступила у 19 (35,8%) из 53 пациенток, но только у 6 (11,3%) из них завершилась рождением живых детей, а у 13 - потерей в ранних сроках гестации. Для восстановления репродуктивной функции в этой возрастной группе целесообразно рекомендовать использование вспомогательных репродуктивных технологий.