Роль иммуногистохимических и генетических факторов в уточнении этиологии и патогенеза пролапса гениталий у женщин

Пролапс гениталий у женщин остается актуальной темой обсуждения исследователей, так как с годами заболеваемость и частота рецидивов заболевания не имеют тенденции к снижению и составляют от 10 до 40% [6]. Самым эффективным методом лечения пролапса тазовых органов остается хирургический. При этом до 30% женщин, перенесших хирургическое лечение, нуждаются в повторной операции в связи с развитием рецидива пролапса [3, 8]. Пролапсу гениталий сопутствует широкий спектр нарушений. У 85,5% больных с опущением и выпадением внутренних половых органов развиваются функциональные расстройства смежных органов: недержание мочи - у 70,1% пациенток, нарушение дефекации - у 36,5%, диспареуния - у 53,3% [2, 7]. Проблема недержания мочи - одна из самых частых проблем у женщин, особенно в старческом возрасте.

В удержании мочи как в покое, так и при напряжении играет роль взаимодействие нескольких механизмов: сопротивление замыкательного аппарата уретры и мочевого пузыря, стабильность уретральной анатомической поддержки, адекватная иннервация всех перечисленных компонентов [3, 5, 7]. Процесс удержания мочи в основном зависит от тонуса мышц тазового дна, состояния коллагеновых волокон в связочном аппарате малого таза, а также мышц-детрузоров мочевого пузыря. Оптимальная функция уретры тесно связана со структурами вне уретры: лобково-уретральными связками, субуретральной стенкой влагалища, лобково-копчиковыми мышцами и леваторами. Очень важным фактором является состояние коллагена в этих структурах. Состояние кровоснабжения и трофики мышц-детрузоров, мышц тазового дна, а также коллагеновых волокон в определенной степени зависят от уровня эстрогенов [6, 8, 12].

Пролапс гениталий является во многом эстрогензависимым заболеванием [1]. Рецепторы эстрогенов обнаружены в слизистой оболочке и мышечных слоях стенки влагалища, эпителиальной, мышечной, соединительной тканях и сосудистых структур уретры, в детрузоре, в мышцах тазового дна, в круглой маточной связке, в соединительнотканных структурах малого таза (M. Press и соавт., 1986). На протяжении жизни женщины уровень эстрогенов в организме колеблется. Так, в фолликулярную фазу эстрогены определяются в большем количестве, чем в пролиферативную фазу, и их уровень заметно снижается к менопаузе. Гипоэстрогения в менопаузе приводит к атрофическим изменениям мочеполового тракта и снижению эластичности тканей, что способствует развитию пролапса тазовых органов [1].

Многочисленные исследования, проведенные за последние годы, не выделили какую-либо единственную причину, ведущую к развитию пролапса, а лишь подтвердили многофакторность развития пролапса гениталий у женщин. В основе пролапса гениталий любой степени и локализации лежат изменения в соединительнотканных и мышечных компонентах тазового дна. Изучение этих изменений очень важно для понимания этиологии и патогенеза пролапса гениталий.

Соединительная ткань в организме главным образом представлена коллагеном и эластином. Эластиновые волокна соединительной ткани отвечают за ее упругость и растяжимость. Коллаген является самым распространенным (более 30%) белком организма, и известно о более 19 его видах. Коллагены I, II, III типов составляют 95% всего коллагена, отвечают за исключительную прочность и устойчивость в ответ на растяжение и воздействие механических сил. Коллаген I типа наиболее распространен и образует волокна связок, фасций и сухожилий. Коллаген II типа встречается в таких более гибких структурах, как кожа, сосуды. Коллаген III типа также встречается в сосудах, связках. Все три типа (I, II, III) относятся к классу фибриллообразующих коллагенов, тогда как IX, XII, XIV, XVI типы, являясь коллагенами, ассоциированными с фибриллами, выполняют важную функцию: ограничивают размер фибрилл коллагенов I и II типов [4].

Коллагеновые компоненты соединительной ткани подвергаются как естественной деградации и обновлению, так и изменениям под влиянием внешних факторов, приводящих к перерастяжению и травмам соединительной ткани [16].

Так, при наступлении менопаузы у женщин в связи с гипоэстрогенией физиологически происходят замедление скорости обновления коллагена и структурные изменения - образование большего количества сшивок между волокнами коллагена. Увеличение количества сшивок между коллагеновыми волокнами ведет к упрочнению ткани, однако это сопровождается снижением эластических свойств ткани. Травматизация соединительнотканных структур, которая может способствовать развитию опущения и выпадения гениталий, чаще всего происходит при стремительных родах, родах крупным плодом, эпизиотомии, реконструктивно-пластических операциях на тазовом дне [1, 24].

Основными ферментами, регулирующими деградацию коллагенов, являются ферменты, входящие в семейство матриксных маталлопротеиназ (matrix metalloproteinases - MMP), которые способны расщеплять коллагены, ламинин, фибронектин. Источниками ММР являются многие клетки, включая фибробласты, макрофаги, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы. С учетом того, что ММР активно синтезируются при воздействии воспалительных цитокинов, определение уровней их предшественников может использоваться для оценки активности этих регуляторов. Активность MMP строго контролируется и ингибируется так называемыми ингибиторами тканевых металлопротеиназ (TIMP), которые могут блокировать разрушение экстрацеллюлярного матрикса [21].

При иммуногистохимических исследованиях образцов влагалищных тканей у женщин с пролапсом гениталий обнаруживаются снижение содержания коллагена и увеличение экспрессии ММР по сравнению с этими факторами у женщин контрольной группы [22]. По данным M. Vulic и соавт. [25], при сравнении уровня ММР1 и ММР2 в крестцово-маточных связках женщин с пролапсом гениталий и без него, у женщин с пролапсом тазовых органов обнаруживается значительное увеличение уровня ММР1, тогда как уровень ММР2 не отличался от таковых у женщин с пролапсом и без него.В результате авторы предположили, что ММР1 может служить маркером деградации коллагена. Кроме того, известны иммуногистохимические исследования по изучению экспрессии ММР1 и ММР9 в крестцово-маточных связках женщин и тканях влагалища. Женщины, участвовавшие в исследовании, имели пролапс гениталий не менее II степени по классификации POPQ. Авторы работы оценивали также степень воспалительных изменений в биоптатах, о которых судили по количеству лимфоцитов, плазматических клеток и размеру каппиляров. Результаты были таковы: уровни ММР1 и ММР9 в биоптатах были увеличены у женщин с пролапсом гениталий по сравнению с таковыми у женщин контрольной группы, тогда как степень воспалительных изменений не различалась у пациенток обеих групп [14].

В исследованиях C. Tahano и соавт. [24] при изучении ткани биоптатов параметрия и верхушки влагалища у женщин с пролапсом тазовых органов было обнаружено уменьшение количества коллагена. Снижение содержания коллагена имелось в биоптатах у пациенток с пролапсом тазовых органов как детородного периода, так и у пациенток в постменопаузе.

Известно, что у женщин с врожденными дефектами соединительной ткани пролапс тазовых органов встречается чаще [12]. Изучение биомеханических свойств влагалища и соединительнотканных структур тазового дна стало основой исследований M. Alperin и соавт. [9]. Лизилоксидазы (LOX) и лизилоксидазоподобные (LOXL) ферменты отвечают за сшивку незрелых волокон эластина, образуя более стабильный, зрелый белок. Было доказано, что дефицит LOX и LOXL снижают эластические способности тканей, при этом создаются условия для возможного развития пролапса гениталий. Кроме того, важную функцию эластина в поддержании гомеостаза тазового дна подтверждают исследования K. Gamamoto и соавт. [26], в которых было выявлено снижение экспрессии генов эластина и синтеза белков фибробластами в кардинальных связках матки у женщин с пролапсом гениталий.

Вместе с соединительной тканью функцию поддержания гомеостаза малого таза выполняет мышечный слой, который представлен тремя слоями (поверхностный, средний и внутренний). Наиболее мощной мышцей тазовой диафрагмы является мышца, поднимающая задний проход (musculuslevator ani). Она представлена тремя парными мышцами: подвздошно-копчиковыми, лобково-копчиковыми и седалищно-копчиковыми. Эти мышцы подвергаются колоссальной механической нагрузке во время родов через естественные родовые пути. Во время родов, особенно травматичных, происходят разрывы мышцы, поднимающей задний проход, нервных окончаний. В дальнейшем развиваются слабость мускулатуры и сопутствующая нейропатия срамного нерва. Иммуногистохимические исследования мышечных элементов передней и задней стенок влагалища у женщин с пролапсом гениталий показали снижение количества и концентрации миоцитов в 2 раза и возрастание уровня кальдесмона [10].

Изучение динамических снимков m. levator ani с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) у женщин с пролапсом тазовых органов позволило выявить значительные повреждения в мышце по сравнению с ее состоянием на снимках у здоровых женщин. Наибольшие дефекты мышцы обнаруживались у женщин с травматичными родами в анамнезе. Было установлено, что площадь поперечного сечения и толщина коррелируют с мышечной силой [20]. Предыдущие работы по изучению МРТ-снимков m. levator ani оценивали также количественный объем мышц и толщину, площадь поперечного сечения и наличие разрывов между мышцами и лобковой костью [13].

S. Lin и соавт. [18] при помощи иммуногистохимического исследования ткани биоптатов верхней части передней стенки влагалища и последующего изучения содержания коллагена (I, III, IV, V, VI тип), эластина и гликопротеинов внеклеточного матрикса (фибронектин, витронектин, ламинин) показали наличие значительных изменений у женщин с пролапсом гениталий. Так, количество митохондрий в гладкомышечных клетках, коллагена III типа и капилляров в биоптатах у женщин с пролапсом гениталий было значительно снижено [18]. С помощью иммуногистохимического метода проводились также исследования для оценки изменений, происходящих в соматической иннервации мышцы, поднимающей задний проход, мышц у женщин с пролапсом тазовых органов. В ходе исследования изучались соматические нервы, содержащие нейропептиды, в m. levator ani у женщин с пролапсом тазовых органов. Нейропептиды - белки-медиаторы, образующиеся в центральной или периферической нервной системе, которые участвуют в регуляции обмена веществ и поддержании гомеостаза, воздействуют на иммунные процессы. Результаты исследования показали сниженную способность нейронов тазового дна к выработке нейропептидов VIP (vasoactive intestinal polypeptide) и NPI (neuropeptide Y) у женщин с пролапсом тазовых органов по сравнению со здоровыми женщинами. Эти биохимические изменения в тканях могут провоцировать развитие пролапса гениталий [11].

Широко известны полиморфизмы генов, которые могут приводить к структурным изменениям коллагена. Работы, посвященные изучению полиморфизма гена, кодирующего цепь коллагена альфа-1 I типа, привели к выводу об отсутствии увеличения риска развития пролапса гениталий у женщин, имеющих этот полиморфизм [15]. Так, H. Cho и соавт. [17] для оценки возможного влияния Sp1-полиморфизма на риск развития пролапса тазовых органов провели сравнение групп женщин с пролапсом тазовых органов и без него. ДНК для полимеразной цепной реакции в реальном времени получали из лейкоцитов периферической крови [17]. P. Skorupski и соавт. [23] также изучали влияние Sp1-полиморфизма, однако в отличие от предыдущей работы, все пациентки исследуемой группы подвергались реконструктивно-пластическим операциям на тазовом дне. Установлено также, что связь между полиморфизмом в экзоне 31 COL3A1 и развитием пролапса гениталий отсутствует, так как не было обнаружено статистически значимых различий по генотипу и частоте аллелей в исследуемой и контрольной группах женщин [19]. Несмотря на отсутствие данных о влиянии вышеописанных полиморфизмов генов на риск развития пролапса тазовых органов, все исследователи сходятся во мнении, что при наличии этих полиморфизмов ухудшаются механические свойства соединительной ткани такие, как прочность и эластичность.

Дальнейшее изучение проблемы пролапса гениталий позволит осуществлять дифференцированный подбор тактики лечения и повышать эффективность лечения с учетом патогенетических и этиологических аспектов развития данной патологии.