Многие вопросы патогенеза, диагностики и лечения доброкачественных гормонозависимых заболеваний молочных желез (МЖ) и матки остаются нерешенными, а в последние годы приобретают особую актуальность. Это связано с тенденцией к росту частоты этих заболеваний, в том числе в виде сочетанной патологии: фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ) встречается у 40-60% женщин репродуктивного возраста, а у пациенток с гинекологическими заболеваниями (лейомиома матки, аденомиоз и др.) - в 76-97,8% случаев [1, 4, 5]. В основе указанных болезней матки и МЖ лежат нарушения деятельности гипоталамо-гипофизарной системы, функции яичников, надпочечников, щитовидной железы, а также экспрессия ряда факторов роста, цитокинов, простагландинов, нарушающих гомеостаз и ведущих к гиперплазии тканей. Установлена и роль иммунных и генетических нарушений в патогенезе этих заболеваний [3, 10, 12].

С учетом высокой частоты сочетанной патологии матки и МЖ у пациенток в перименопаузе заслуживают внимания и онкологические аспекты. Риск развития рака молочных желез (РМЖ) существенно повышается на фоне узловой формы ФКБ, особенно при пролиферации эпителия, а риск развития рака матки - при сочетании заболеваний эндо- и миометрия [2, 11, 13, 15].

В последние годы благодаря достижениям молекулярной медицины получены новые данные о патогенезе лейомиомы матки и эндометриоза, свидетельствующие о важной роли дисбаланса процессов пролиферации и апоптоза [3, 6, 12, 15]. Установлено, что в основе ФКБ и ряда гинекологических заболеваний лежат общие механизмы [3, 5]. С учетом взаимосвязи процессов, происходящих в репродуктивной системе, представляются актуальными изучение клинико-морфологических особенностей при сочетании ФКБ с лейомиомой матки и аденомиозом, а также поиск методов их ранней диагностики и патогенетически обоснованной терапии.

Целью исследования явилось проведение анализа клинико-морфологических особенностей течения заболеваний у пациенток, страдающих ФКБ в сочетании с лейомиомой матки и аденомиозом.

В работу включены 133 пациентки с ФКБ, находившиеся на стационарном лечении в ГКБ №40 Москвы (клиническая база кафедры акушерства и гинекологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова).

Критериями включения в основную группу (n=98) являлись возраст 35-55 лет, индекс массы тела <30 кг/м², наличие клинических, морфологических признаков, эхографических характеристик ФКБ у больных, имеющих лейомиому матки и аденомиоз. В группу сравнения (n=35) вошли больные с ФКБ с идентичными критериями включения, кроме того, что у них не было патологии матки и нарушений менструального цикла.

Критериями исключения из исследования были наличие злокачественного процесса в МЖ и/или матке, беременность, применение гормонотерапии в течение последних 6 мес.

В процессе обследования больных применялся комплекс диагностических методов обследования: общеклинических, инструментальных, морфологических. После осмотра и пальпации МЖ для объективной оценки интенсивности масталгии использовали визуально-аналоговую шкалу [5].

Применяли современные высокоинформативные специальные методы исследования: УЗИ, цветовое допплеровское картирование (ЦДК), импульсную допплерометрию (ИД) органов малого таза и МЖ на аппарате Acuson 128 ХР 10. Для исследования матки использовались трансабдоминальный конвексный датчик с частотой акустических колебаний 2,5-3,5 МГц и трансвагинальный датчик с частотой 4-7 МГц. Сканирование МЖ производили линейным датчиком с частотой 7-10 МГц. При этом измеряли толщину паренхимы («фиброгландулярной зоны») МЖ [7]. По показаниям проводили рентгеновскую маммографию. Диагноз был верифицирован морфологически с помощью исследования резецированных тканей МЖ при узловой форме ФКБ (n=69) и удаленной матки при сочетании лейомиомы матки и аденомиоза (n=98).

Углубленные морфологические и иммуногистохимические исследования (ИГХИ) выполнены в отделении патоморфологии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова (зав. отд. - проф. Е.А. Коган). ИГХИ проведены у 40 пациенток с узловой формой ФКБ (25 женщин из основной группы и 15 из группы сравнения). В качестве первичных антител использовались моноклональные и поликлональные антитела к Ki-67, p53; E-R, P-R; COX-2, EGF, EGF-R, IGFII, IGFII-R. Оценка интенсивности реакции проводилась по 6-балльной системе полуколичественным методом по проценту окрашенных клеток для маркеров пролиферации факторов роста и рецепторов к ним COX-2, IGFII-R, IGFII, EGF, EFG-R. Экспрессия маркеров пролиферативной активности и апоптоза Ki-67, P-R, E-R, p53 оценивалась путем подсчета процента окрашенных ядер на 3000 клеток.

Статистический анализ данных проводили с помощью программных систем Microsoft Excel и Statistiсa v.6.0. Для проверки статистических гипотез были использованы критерий Стьюдента (t) и критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Различие считалось достоверным при p<0,05.

Обследованные группы были сопоставимы по возрасту: средний возраст больных основной группы составил 45,1±0,7 года, а в группе сравнения - 43,8±1,1 года (р>0,05). Все пациентки основной группы по поводу сочетания лейомиомы матки и аденомиоза подверглись гистерэктомии с морфологической верификацией диагноза. Основными показаниями к операции были маточные кровотечения (57,1%), тазовые боли (44,9%), быстрый рост опухоли (26,5%), постгеморрагическая анемия (32,7%), субмукозная миома (24,5%). У 65,3% пациенток было сочетание нескольких показаний к операции. Накануне гистерэктомии у пациенток основной группы средний объем матки составлял 610,0±112,6 см³, что соответствовало величине матки при беременности 14,0±1,1 нед.

Ретроспективный анализ длительности заболевания выявил, что у пациенток основной группы (42,9%) первые клинические признаки болезни (меноррагия, дисменорея, дизурические явления и др.) появились за 3-5 лет до установления клинического диагноза лейомиомы матки или аденомиоза. Каждая вторая (47,9%) пациентка ошибочно связывала эти симптомы с воспалительными заболеваниями половых органов после аборта или эпизодом переохлаждения.

Следует подчеркнуть, что по поводу маточных кровотечений у 92,9% пациенток основной клинической группы ранее производились лечебно-диагностические выскабливания, причем в 63,3% случаев неоднократно (от 2 до 21 раза). Обращает на себя внимание и высокая частота гиперпластических процессов у этих пациенток - 70,4% и предраковых изменений эндометрия - 7,1%.

На момент выявления заболевания средний объем матки у пациенток основной группы составлял 168,7±33,7 см³, что соответствовало величине матки при беременности 6,34±0,19 нед. Наиболее частыми жалобами больных основной группы были длительные, обильные и болезненные менструации (соответственно у 70,4, 64,3 и 59,2% пациенток). Кровяные выделения из половых путей до менструации отмечены у 43,9% и после нее - у 52,0% больных. У больных группы сравнения клинических проявлений, свойственных заболеваниям миометрия, не было.

Выявленные различия и особенности клинического течения, эхопризнаков и морфологической структуры узлов лейомиомы позволили нам разделить основную группу на пациенток (31,6%; n=31) с аденомиозом в сочетании с «простой» лейомиомой (без признаков пролиферации опухолевых миоцитов) и с «клеточной» лейомиомой (68,4%; n=67) - с вариантом лейомиомы с высокой плотностью опухолевых клеток (ВОЗ, 2003).

При ЦДК у пациенток, имевших сочетание простой лейомиомы с аденомиозом (независимо от формы), в узлах миомы отмечался минимальный или умеренно выраженный периферический кровоток. При этом в центре опухолевого узла цветовые сигналы чаще не определялись, однако в ряде случаев визуализировались единичные сигналы со среднерезистентным кровотоком: индекс резистентности (IR) был равен 0,55±0,06 (0,46-0,67).

В клеточной лейомиоме, которая чаще (72,7%) сочеталась с диффузной формой аденомиоза, определялся выраженный внутриопухолевый кровоток с преимущественной локализацией сосудов по периферии (в «капсуле») узла и с умеренным числом цветовых сигналов в центре узла (IR = 0,34±0,05). Из-за отсутствия или недоразвития мышечной стенки сосудов обращала на себя внимание высокая скорость движения крови в них в сочетании с низким уровнем резистентности. Таким образом, у пациенток с сочетанной патологией матки выявлены различия допплерометрических показателей среднего IR в простой и клеточной лейомиоме матки (соответственно 0,55±0,06 и 0,34±0,05; р<0,05).

Особый интерес представляют характер и особенности васкуляризации участков матки с аденомиозом. В участках миометрия, пораженных аденомиозом в сочетании с простой лейомиомой, отмечены умеренная васкуляризация и высокорезистентный кровоток. У больных при сочетании с клеточной лейомиомой в стенке матки, пораженной аденомиозом, имелась выраженная васкуляризация. Отмечено большое число беспорядочно рассеянных цветовых сигналов на фоне малого числа (или полного отсутствия) цветовых сигналов в окружающих участках миометрия. При допплерометрии в пограничной области между мио- и эндометрием, а также в участках аденомиоза был выявлен высокорезистентный кровоток (IR=0,60-0,86). Это свидетельствует о наличии у больных с сочетанием клеточной лейомиомы и аденомиоза избыточной васкуляризации и повышенной пролиферативной активности тканей матки. Ряд авторов предполагают наличие взаимного активирующего воздействия лейомиомы и аденомиоза, особенно в пременопаузе, когда в «стареющих» клетках, на фоне происходящих в организме гормональных и иммунных изменений нарушаются нормальные соотношения пролиферативной активности и апоптоза [3, 9].

Клинически изменения в МЖ проявлялись резким набуханием и болевым синдромом с локализацией в верхненаружных квадрантах, чаще во второй половине менструального цикла, особенно накануне менструации. У 53,4% пациенток с ФКБ болевых ощущений в МЖ не отмечалось. У остальных 46,6% имелась масталгия, из них у 31,6% средней интенсивности (1-4 балла), а у 15% - тяжелая (5-10 баллов). Следует отметить, что масталгия средней степени и тяжелая в 1,8 раза чаще выявлена у пациенток 1-й группы, чем у пациенток, не имевших патологии матки - соответственно у 41,2 и у 22,8% (р<0,05). Измерение толщины паренхимы («фиброгландулярной зоны»), проведенное при эхографии, позволило выявить связь этого показателя с интенсивностью масталгии. Так, толщина паренхимы МЖ у пациенток с тяжелой масталгией была в 1,5 раза больше, чем у больных с умеренной масталгией: соответственно 21,7±0,8 и 14,1±0,6 мм (p<0,05).

При пальпации МЖ выявлялись болезненные, мелкозернистые структуры в наружных отделах желез. У 43,1% пациенток имелись локальные уплотнения ткани МЖ в виде единичных, а у 22,7% - множественных узловых образований размерами от 5 до 25 мм. Выделения из соска отмечались у 10,5% (n=14), причем у 10 больных - прозрачные или желтовато-зеленоватого цвета, а у 4 - кровянистые.

По результатам эхографии выделяли железистый, фиброзный, кистозный и смешанный варианты диффузной формы ФКБ [8]. Сравнительный анализ числа случаев различных эхографических вариантов ФКБ показал, что наиболее часто (у 33,3% пациенток основной и у 36,8% группы сравнения), при диффузной форме ФКБ преобладал железистый компонент. Частота диффузной формы ФКБ с преобладанием фиброзного компонента у пациенток основной группы была в 1,7 раза выше, чем у больных группы сравнения (соответственно 26,7 и 15,8%).

Напротив, эхографический вариант с преобладанием кистозного компонента у пациенток основной группы встречался в 1,5 раза реже, чем у пациенток группы сравнения (соответственно у 17,8 и 26,3%; p<0,05). Смешанный эхографический вариант выявлен с одинаковой частотой у пациенток основной (22,2%) и группы сравнения (21,1%).

При УЗИ у пациенток с узловыми образованиями с выраженной пролиферацией, которая визуализировалась в виде зоны гипоэхогенных участков железистой ткани, отмечалось локальное усиление сосудистого рисунка. При ЦДК и допплерометрии в очагах ФКБ основной группы отмечалась более выраженная васкуляризация тканей (4 цветовых сигнала и более), чем у пациенток группы сравнения (1-3 цветовых сигнала).

69 (51,9%) больным с ФКБ по поводу выявленных в МЖ очаговых образований была произведена секторальная резекция, из них 53 пациентки входили в основную группу, а 16 - в группу сравнения.

При гистологическом исследовании резецированных тканей МЖ у 48 (69,6%) больных были выявлены признаки пролиферативной (из них у 7 с атипией эпителиальных клеток), а у 21 (30,4%) - непролиферативной формы фиброзно-кистозных изменений (ВОЗ, 2003). Следует отметить, что 91,7% (n=44) среди пациенток с пролиферативной формой ФКБ входили в основную группу (сочетание с лейомиомой матки и аденомиозом), а в группу сравнения (без патологии матки) - лишь 8,3% больных (n=4). Из пациенток с непролиферативной формой узловой ФКБ 42,8% (n=9) входили в основную группу, а 57,2% (n=12) - в группу сравнения. Проведенный анализ структуры узловой формы ФКБ позволил выявить, что у больных с сочетанной патологией матки пролиферативная форма ФКБ наблюдалась в 3,3 раза чаще по сравнению с пациентками группы сравнения - соответственно в 83 и 25% случаев (p<0,01). Напротив, непролиферативная форма ФКБ в 4,4 раза чаще встречалась у пациенток без сопутствующей патологии матки (75% в группе сравнения и 17% в основной группе; p<0,05).

У большинства пациенток с пролиферативной формой ФКБ (60,4%; n=29) имелась пролиферация протокового эпителия (пролиферация эпителия мелких протоков с эктазией отдельных протоков). Дольковая пролиферация встречалась у 22,9% пациенток (n=11), а смешанный вариант - у 16,7% (n=8).

У пациенток с непролиферативной формой чаще встречался дольковый вариант ФКБ (47,6%). Протоковый и смешанный варианты встречались реже: соответственно у 28,6 и 23,8% пациенток.

У больных с пролиферативной формой ФКБ интенсивность масталгии и частота появления выделений из соска (n=12) превышала таковую при непролиферативной форме (n=2), причем геморрагические выделения встречались только при пролиферативной форме ФКБ (6,5%). Таким образом, клиническая активность ФКБ, особенно узловых форм с пролиферацией эпителия коррелирует с клинической активностью сочетанной патологии матки, особенно клеточной лейомиомы матки с аденомиозом. В большинстве случаев у этих пациенток наблюдались выраженные симптомы сочетанной патологии матки: гиперполименорея, альгодисменорея, нарушение функции соседних органов, вторичная анемия.

С помощью ИГХИ производилась оценка пролиферативной активности и апоптоза, а также экспрессии E-R и P-R в эпителии МЖ у больных с ФКБ. Анализ содержания протеина Ki-67 в эпителии МЖ позволил выявить достоверные различия: средний его уровень был значительно выше у пациенток основной группы по сравнению с таковым у больных группы сравнения - соответственно 3,4±1,06 и 0,2±0,13% (p<0,05). Полученные результаты согласуются с данными И.Ю. Коган [6].

Аналогичная картина была получена в отношении уровня маркера COX-2: у больных основной группы он составлял 1,4±0,26 балла, в группе сравнения 0,4±0,34 балла (p<0,05), а также в отношении исследованных факторов роста и рецепторов к ним. У больных основной группы средний уровень EGF был значительно выше, чем у пациенток 2-й группы - соответственно 4,44±0,29 и 0,60±0,31 балла (p<0,05). Вместе с тем у пациенток группы сравнения рецепторы EGF практически отсутствовали в клетках эпителия, выявляясь только в строме, а средний уровень рецепторов EGF был достоверно ниже, чем у пациенток основной группы: соответственно 0,40±0,27 и 2,44±0,29 балла (p<0,05). Практически не различались средние показатели IGFII у пациенток основной группы и группы сравнения - соответственно 4,4±0,37 и 4,5±0,27 балла (p>0,05). Однако средний уровень рецепторов IGFII у пациенток основной группы больных был значительно выше (1,8±0,13 балла), чем у пациенток группы сравнения (0,1±0,1 балла) (p<0,05). Лишь в единичных клетках эпителия МЖ в очагах малигнизации только у пациенток основной группы с атипической формой пролиферации в виде коричневого окрашивания был выявлен p53-транскрипционный фактор (0,6±0,27%).

Кроме того, определялся уровень E-R и P-R, которые выявлялись только при пролиферативных формах ФКБ. Средний уровень E-R в основной группе составлял 3,5±0,76%, а в группе сравнения менее 0±0 (p<0,05). Уровень P-R у больных основной группы был значительно выше, чем у пациенток группы сравнения: соответственно 9,5±1,57 и 1,2±0,73% (p<0,05). Полученные результаты согласуются с данными B.R. Clarke и соавт. [14].

В результате проведенных исследований нами выявлены следующие ИГХ-особенности узловой формы ФКБ у пациенток с сочетанием лейомиомы матки и аденомиоза: более высокая пролиферативная активность железистого эпителия в узлах МЖ, судя по Кi-67, более высокая продукция EGF и EGF-R, повышенная экспрессия IGFII-R а также E-R и P-R по сравнению с этими маркерами у пациенток без патологии матки.

Кроме того, была выявлена относительная автономность развития ФКБ у больных с сочетанием лейомиомы матки и аденомиоза за счет экспрессии E-R и возможного эндогенного синтеза эстрадиола (COX-2), что в совокупности с высоким уровнем P-R потенцируют пролиферацию. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что в группе больных с сочетанной патологией матки (лейомиома и аденомиоз) морфологические особенности в МЖ характеризуются преобладанием пролиферативных форм ФКБ. Выявлена прямая корреляция между выраженностью патологических процессов в матке (лейомиома и аденомиоз) и наличием пролиферативных изменений в структуре МЖ (р<0,01). Эти данные согласуются с результатами, полученными другими авторами, выявившими лейомиому матки и эндометриоз значительно чаще у больных с пролиферативной формой ФКБ по сравнению с пациентками, имеющими непролиферативную форму ФКБ [5, 7]. Эти данные свидетельствуют о наличии общих звеньев развития этих болезней.

Таким образом, полученные результаты позволили установить, что при ФКБ у пациенток с сочетанной патологией матки наблюдается нарастание выраженности морфологических изменений тканей МЖ. Они заключались в увеличении частоты и выраженности пролиферации и гиперплазии эпителия, вплоть до атипической с формированием очаговых пролифератов, кист и фиброзированием стромы внутри долек. Полученные данные согласуются с результатами других исследователей [13, 15].

Изучение молекулярно-биологических особенностей процессов апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза и экспрессии факторов роста позволило предположить возможный механизм развития пролиферативной формы ФКБ и значение пролиферативной активности клеток в генезе сочетания ФКБ с аденомиозом и лейомиомой матки.

Резюмируя полученные данные, следует отметить, что течение ФКБ у женщин с сочетанием лейомиомы и аденомиоза характеризуется клиническими, ультразвуковыми, морфологическими и иммуногистохимическими особенностями. Результаты клинико-морфологических и молекулярно-биологических исследований свидетельствуют, что частое сочетание патологии МЖ и матки, возможно, обусловлено идентичными звеньями патогенеза.

Выявление патологических процессов в эндо- и миометрии является основанием для более тщательного диагностического поиска патологических изменений в МЖ.

1. Течение фиброзно-кистозной болезни у женщин с сочетанием лейомиомы и аденомиоза характеризуется клиническими, ультразвуковыми, морфологическими и иммуногистохимическими особенностями.

2. Результаты иммуногистохимических исследований ткани молочной железы у больных с узловой формой фиброзно-кистозной болезни в сочетании с лейомиомой матки и аденомиозом и у пациенток без патологических изменений в матке выявляют более высокую пролиферативную активность железистого эпителия молочных желез в очагах фиброзно-кистозной мастопатии, более высокую продукцию факторов роста и рецепторов к ним.