Выбор средства для профилактики патологического процесса, мультифакториального по своей этиологии и сложного по патогенезу, всегда является ответственным для специалиста, так как оно должно отвечать целому ряду требований: быть достаточно эффективным при минимальной фармакологической нагрузке на организм матери и плода, доступным, в том числе в материальном отношении, удобным в использовании, иметь минимум противопоказаний; применение его не должно сопровождаться осложнениями и быть легко контролируемым, при равных результатах применения выбор следует останавливать на немедикаментозном средстве [8].

При хронической плацентарной недостаточности (ХПН) основные нарушения связаны с ухудшением перфузионно-диффузионных процессов в плаценте, снижением кровотока в маточно-плацентарно-плодовом комплексе на фоне сосудистого спазма с гипоксией смешанного генеза, что приводит к метаболическим изменениям, внутриутробному страданию плода [1, 12, 13]. Ввиду сложного характера изменений при плацентарной недостаточности (ПН) выбор профилактического агента «в идеале» должен осуществляться среди средств, являющихся универсальными регуляторами основных процессов жизнедеятельности.

Одним из таких универсальных регуляторов является метаболический (т.е. образующийся в организме в результате окисления органических веществ) углекислый газ, часть которого выделяется во внешнюю среду через легкие. Часть метаболического углекислого газа постоянно содержится в организме в связи с биологической необходимостью [2, 3].

От уровня углекислого газа прямо зависят такие важнейшие для сохранения гомеокинеза параметры, как тонус сосудов, бронхов, степень деоксигенации оксигемоглобина, а следовательно, и усвоение клетками тканей кислорода, степень соответствия процессов обмена веществ и энергии нормам, емкость буферной системы крови. Экспериментальными работами доказано влияние углекислого газа на ангиогенез в плаценте и биологическую активность тканей плаценты, иммунокомпетентных клеток, синтез таких биоактивных веществ, как факторы роста, гормоны, ферменты, макроэргические соединения. Недостаточная концентрация углекислого газа в организме приводит к многократному упадку энергетических возможностей клеток, резкому ухудшению обмена веществ и жизнедеятельности клеток, что проявляется в виде симптомов ряда заболеваний [1, 2, 3, 16].

Практически у всех людей в зрелом возрасте уровень («эталон») содержания углекислого газа, на который реагирует дыхательный центр, опускается ниже нормы, так как дыхательный центр постепенно с возрастом адаптируется к снижению содержания углекислого газа в крови и таким образом теряет способность поддерживать концентрацию углекислого газа в крови на уровне нормы. Кроме возраста, к недостатку метаболического углекислого газа приводят соматические заболевания, сниженная двигательная активность, сосудистые и реологические нарушения [2, 5].

Учитывая, что тяжелые формы ПН развиваются чаще у беременных старше 35 лет с экстрагенитальной патологией, на фоне гестоза, свойственной беременным гипокинезии, а также то, что для беременных характерны такие адаптационные изменения функций дыхания, как прогрессирующее увеличение с начала II триместра альвеолярной вентиляции, минутного объема дыхания, частоты дыхания, укладывающиеся в состояние умеренной гипервентиляции, связанной с повышением чувствительности дыхательного центра к углекислому газу под влиянием прогестерона [2], адаптационные изменения кислотно-основного состояния, выражающиеся в снижении к III триместру концентрации бикарбонатов [13], мы в качестве профилактического средства выбрали углекислый газ.

В настоящее время исследованиями установлено, что дыхательный центр может постепенно переадаптироваться на более высокий «эталон» концентрации углекислого газа и затем достаточно долго его поддерживать за счет меньшей вентиляции легких. Для этого необходимо периодически искусственно на определенное время создавать повышенную концентрацию углекислого газа в крови (или в легких), т.е. для перестройки дыхательного центра на повышение эталона концентрации углекислого газа ему нужна периодическая «тренировка» гиперкапнией [2, 9, 16].

Основное звено коррекции при формировании ХПН - улучшение маточно-плацентарного кровообращения, которого добиваются путем расширения сосудов и расслабления мускулатуры матки. Наиболее существенные физиологические изменения регуляции газотранспортной системы возникают при гиперкапнических воздействиях на организм, характер которых зависит от применяемого метода гиперкапнического воздействия, его интенсивности и длительности. До настоящего времени в лечении ХПН используется регуляция газового состава крови кислородом, который усугубляет сосудистый спазм, а в повышенном количестве может оказывать токсическое воздействие [1, 13]. Карбогенотерапия широкое распространение получила в терапевтической практике для первичной и вторичной профилактики соматических заболеваний и их осложнений - расстройств сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной и других систем [2, 3, 9]. Для профилактики ПН ранее такое направление не реализовывалось.

Целью исследования послужила оценка результативности применения метода превентивной карбогенотерапии у беременных группы высокого риска развития тяжелых форм ПН.

В настоящем исследовании использована методика удержания углекислого газа в организме с помощью тренажера ТДИ-01 [9]. Устройство представляет собой оригинальный прибор для формирования гиперкапнической газовой смеси. Прибор благодаря принципу «возвратного дыхания» позволяет удерживать собственный углекислый газ. Гиперкапническая смесь формируется за счет сохранения в приборе определенной части выдыхаемого воздуха, в котором углекислого газа значительно больше (до 5%), чем в атмосферном. При очередном вдохе сохранившаяся часть воздуха дополняется атмосферным воздухом, в результате средняя концентрация углекислого газа во вдыхаемом через прибор воздухе в несколько раз больше, чем в атмосфере. Этот прибор прост в применении, доступен, не требует специального оснащения и большой затраты времени. Достаточно раз в сутки на 30 мин поднимать уровень углекислого газа до оптимального, чтобы дыхательный центр начал перестраивать дыхание до постепенного восстановления газообмена [2, 9].

Методика превентивной карбогенотерапии осуществляется следующим образом. Беременная женщина в положении сидя дышит через аппарат в течение 30 мин 1 раз в сутки после пробуждения, натощак. Дыхание только через рот. Режим дыхания: вдох неглубокий (легкие заполняются не более чем на 70-80%), спокойный; небольшая задержка (не более 5 с); выдох равномерный, медленный (не более 70-80% объема легких).

Преимуществами метода являются: минимальные затраты времени - до 30 мин в день; отсутствие значительных физических и волевых усилий; отсутствие необходимости длительного обучения, контроля за ходом тренировки, осуществляемого, например, инструктором или по секундной стрелке, с помощью счета после предварительной беседы и инструктажа женщины; имеется необходимый психологический настрой на дыхательную тренировку, обусловленный пониманием механизмов коррекции дыхания и его оздоровительного воздействия на организм плода и самой женщины; относительная доступность гиперкапникатора, затраты на приобретение которого окупаются за счет сокращения приема лекарств.

Следует учитывать противопоказания к применению метода: онкологические заболевания, хронический обструктивный бронхит, дыхательная недостаточность, связанная с патологией легких, тяжелая акушерская патология, в том числе декомпенсированная ПН.

Сроки проведения и продолжительность курсов дыхательной превентивной терапии были следующими: первый курс составлял 4 нед - с 14 до 17 нед беременности; после 4-недельного перерыва проводился второй курс карбогенопрофилактики в течение 4 нед - с 22 до 25 нед беременности; после 4-недельного перерыва проводился третий курс превентивной карбогенотерапии в течение 4 нед - с 30 до 33 нед беременности.

Отбор беременных для оценки эффективности превентивной карбогенотерапии осуществляли с использованием разработанной прогностической балльной шкалы оценки риска развития декомпенсированной ПН [6].

В ходе проспективного исследования были сформированы две группы обследуемых пациенток: 1-ю (основную) группу составили 65 беременных группы высокого риска развития тяжелых форм ПН, у которых в динамике беременности наряду с использованием традиционных медикаментозных средств применялась превентивная карбогенотерапия; 2-ю - группу сравнения составили 154 беременные группы высокого риска развития тяжелых форм ПН, у которых профилактика осуществлялась с использованием только традиционных медикаментозных средств. Лекарственная превентивная терапия включала комплекс витаминов и минералов для беременных, фолиевую кислоту, курантил [8]. Медикаментозное профилактическое лечение проводилось в те же сроки, что и превентивная карбогенотерапия. Контрольную группу составили 30 здоровых беременных с физиологическим течением беременности.

Сравниваемые клинические группы были подобраны по принципу случай-контроль с учетом возраста, паритета, анамнеза, экстрагенитальной патологии, лекарственной превентивной терапии.

В комплекс обследования для контроля эффективности проводимых профилактических мероприятий были включены балльная оценочная шкала диагностики ПН и степени ее тяжести; допплерометрия кровотоков маточно-плацентарно-плодового комплекса; кардиотокография (КТГ); подсчет содержания гемоглобина, количества эритроцитов, цветового показателя; определение концентрации углекислого газа в капиллярной крови; анализ перинатальных исходов; морфология плаценты.

В балльной оценочной шкале диагностики ПН и степени ее тяжести учитывались ультразвуковой и лабораторный компоненты шкалы [7, 10]. Ультразвуковое сканирование проводилось по трансабдоминальной методике на аппарате Philips Tangens с цветовым допплеровским картированием. Всем женщинам в динамике беременности было проведено УЗИ с оценкой фетоплацентарного комплекса (ФПК) по 7 параметрам: размеры плода (соответствие фетометрических показателей предполагаемому сроку гестации), сердечная деятельность плода (частота сердцебиений, нарушение ритма, наличие эпизодов брадикардии), дыхательная активность плода (продолжительность эпизодов, частота, форма дыхательных движений), двигательная активность плода, тонус плода (оценка положения конечностей относительно туловища), исследование плаценты (расположение, состояние миометрия в зоне плацентации, степень зрелости, толщина, патологические включения) и объем околоплодных вод [7]. Особенности маточной и фетальной гемодинамики изучали по результатам допплерометрического исследования кровотоков в правой и левой маточных артериях, артерии пуповины, средней мозговой артерии и аорте плода. Оценивали значения индексов сопротивления (систолодиастолического отношения, V_S/V_d; индекса резистентности, ИР) как наиболее информативных среди допплерометрических показателей, позволяющих судить о состоянии суммарного периферического сосудистого сопротивления в материнских и фетальных сосудах [13, 15]. Наружная КТГ матери и плода проводилась на кардиотокографе НР 8041 А с балльной оценкой полученных данных [15]. Лабораторная составляющая оценочной шкалы включала определение в крови содержания маркеров дисфункции эндотелия (МДЭ) - индекса цитотоксичности антиэндотелиальных антител (ИЦ АЭАТ) по методу перекрестной пробы с моноцитами [11], уровня общего показателя IgE [4]; маркеров апоптоза (МА) - лимфоцитов (Л) с фенотипом CD95+ (FasR CD95 - мембранный рецептор инициации апоптоза и системы FasR - FasL), фактора некроза опухолей альфа (ФНОα - «лиганд смерти» и провоспалительный цитокин семейства факторов некроза опухолей) и маркера клеточной пролиферации - фактора роста плаценты (ФРП - разновидность сосудисто-эндотелиального фактора роста) [14, 17]. Лабораторный контроль осуществляли по окончании первого курса профилактического применения карбогенотерапии в сроке 18-21 нед и по окончании превентивной карбогенотерапии в сроке 34-38 нед гестации.

Каждый параметр ультразвуковой и лабораторной составляющей шкалы оценивали с помощью суммарного балла (max - 5, min - 0) в соответствии с выявленными доминирующими признаками или количественной характеристикой параметра. Показатель ПН является среднеарифметическим значением суммарного балла по каждому параметру. На основании полученных данных судили о наличии степени ПН: 5 - отсутствие признаков ПН, 4 - компенсированная форма ПН (КПН), 3 - субкомпенсированная форма ПН (СПН), 2 - декомпенсированная форма ПН (ДПН), 1 - прогрессирующая форма ПН, 0 - критическая форма ПН [7, 10].

Подсчет содержания гемоглобина (Hb), количества эритроцитов и цветового показателя осуществлялся с применением общепринятых в клинической практике лабораторных методов исследования [4]. Определение концентрации углекислого газа в крови проводилось с использованием газового анализатора AVLOMNI. Гистологические срезы плацент изучали светооптически и телеметрически с помощью видеокамеры ССД КОСОМ КСС - 310РД и светового микроскопа Nicon ALPHAPHOT –2 YS2 – H [12].

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6,0.

Среднее значение показателей МЭД, МА и клеточной пролиферации у беременных групп риска развития тяжелых форм ПН после первого курса превентивной карбогенотерапии в сроки 18-21 нед представлено в табл. 1.

У беременных 2-й группы, у которых применялась традиционная лекарственная профилактика в сроке 18-21 нед, лабораторные показатели МДЭ, МА, ФРП достоверно отличались от данных контрольной группы (p<0,05). Их значения, по результатам проведенного исследования, могут использоваться для прогнозирования развития ПН и ее тяжелых форм.

У беременных 1-й (основной) группы, получавших помимо традиционной лекарственной профилактики контролируемые дыхательные тренировки по разработанному методу превентивной карбогенотерапии, изменения показателей, подобные таковым во 2-й группе, несмотря на схожесть исходных характеристик, в сроке 18-21 нед проявились не по всем лабораторным тестам. Так, ИЦ АЭАТ и содержание Л CD95+ также достоверно (p<0,05) отличались от показателей в контрольной группе, однако их уровни были соответственно в 1,8 и 1,3 раза меньше, чем во 2-й группе. В отличие от указанных параметров сывороточные концентрации общего IgE, ФНОα, ФРП у беременных основной группы значимо не отличались от таковых в контрольной группе (p>0,05), но имели достоверные отличия с аналогичными показателями 2-й группы (p<0,05).

Данное обстоятельство свидетельствует о том, что применение карбогенотерапии с начала II триместра гестации у беременных группы высокого риска развития тяжелых форм ПН способствует повышению уровня адаптационных и защитных процессов при формировании ФПК. Достигнутый эффект в 1-й клинической группе связан с ежедневной кратковременной легкой гипоксемией, оказывающей регулирующее тренировочное действие на состояние ФПК (увеличение степени деоксигенации гемоглобина, нормализация тонуса проницаемости сосудистой стенки, сохранение баланса газового состава крови) [2, 9].

С целью оценки результативности предлагаемого метода превентивной карбогенотерапии в отношении перестройки дыхательного центра и создания нормальных регуляторных значений концентрации углекислого газа мы определяли содержание углекислого газа в капиллярной крови беременных группы высокого риска до начала превентивного лечения (14-15 нед), после первого курса (18-21 нед) и по окончании карбогенопрофилактики (34-36 нед). До начала превентивного лечения в основной и группе сравнения концентрация углекислого газа составляла 5,3±0,04 и 5,3±0,05% соответственно и была существенно ниже (p<0,05), чем в контрольной группе (6,6±0,03%).

После первого курса карбогенотерапии концентрация углекислого газа достигла значений контрольной группы (6,6±0,07 и 6,5±0,04% соответственно; p>0,05) и достоверно отличалась от значений группы сравнения без гиперкапнического воздействия (5,2±0,06%; p<0,05).

По окончании третьего курса превентивной карбогенотерапии концентрация углекислого газа достоверно превышала как таковую в контрольной группе (6,8±0,09 и 6,2±0,03% соответственно; p<0,05), так и во 2-й группе (5,1±0,08%; p<0,05). Различия между основной и контрольной группами в III триместре гестации можно объяснить физиологическими адаптивными перестройками дыхательной системы при нормально протекающей беременности (физиологическая гипервентиляция) [1, 2, 13, 16].

Оценка концентрации углекислого газа у пациенток основной группы перед родоразрешением (через 4-6 нед после окончания карбогенотерапии) показала сохранение ее уровня на достигнутых значениях - 6,6±0,04%, что свидетельствует о сохранении работы дыхательного центра в режиме карбогенотерапии до срока родоразрешения.

Результаты оценки эритроцитарного звена у беременных группы высокого риска развития тяжелых форм ПН, которым проводилась ее профилактика путем создания ежедневной курсовой легкой гиперкапнии, показали возможное стимулирующее действие карбогенотерапии на эритропоэз и цитопротекторное действие в отношении эритроцитов (табл. 2).

Результаты анализа реализации ПН и степени ее тяжести после окончания превентивной карбогенотерапии в 34-38 нед беременности представлены в табл. 3.

В основной группе (1-я группа) ПН развилась в 64,6% случаев, в то время как в группе сравнения без превентивной карбогенотерапии - в 100% случаев. При анализе случаев реализации плацентарной недостаточности в 1-й и 2-й группах следует отметить, что ДПН в 1-й группе развилась в 30,7%, в то время как во 2-й группе - в 70,1% случаев (см. табл. 3). Тяжелые формы ПН (СПН и ДПН) при проведении 3 курсов карбогенотерапии реализовались в 2 раза реже: 41,4 и 84,4% соответственно в 1-й и 2-й группах.

Детальный анализ результатов обследования по оценочной балльной шкале диагностики ПН показал достоверные межгрупповые отличия как по ультразвуковому компоненту (3,9±0,08 и 3,1±0,06 соответственно в 1-й и 2-й группах; p<0,05) шкалы, так и по ее лабораторной части (3,6±0,05 и 2,5±0,03 соответственно; p<0,05). Следует отметить, что наибольшие отличия имелись по лабораторным параметрам оценочной шкалы, свидетельствуя в пользу диагностической значимости разработанных новых диагностических тестов ПН [10].

В основной группе наблюдения после карбогенотерапии лабораторные показатели, характеризующие ПН и степень ее тяжести, достоверно отличались от таковых как у здоровых беременных, так и у беременных, которым в качестве профилактических мероприятий применялась традиционная лекарственная терапия. При этом следует отметить, что проведение полноценной превентивной карбогенотерапии в комбинации с лекарственной профилактикой значительно снижает степень дисфункции эндотелия, индукции апоптоза иммунокомпетентных клеток, нормализует выработку факторов роста (в частности, фактора роста плаценты). Оценка реакции сердечно-сосудистой системы плода (РСССП) по пятибалльной шкале в динамике превентивной карбогенотерапии показала отсутствие негативного влияния лечебной гиперкапнии на состояние плода (до начала третьего курса карбогенотерапии РСССП соответствовала 3,9±0,05 балла, по окончании превентивной карбогенотерапии - 4,0±0,07 балла; p>0,05).

Нивелирование патогенетически значимых в отношении ПН патологических процессов в ходе превентивной карбогенотерапии значительно улучшило течение беременности и перинатальные исходы. Осложнения и исходы беременности в обследованных группах представлены в табл. 4.

В основной группе на фоне контролируемых дыхательных тренировок беременность осложнялась угрозой преждевременных родов, гестозом, анемией беременных, задержкой роста плода значительно реже, чем в группе сравнения. Следует отметить, что наряду с уменьшением частоты реализации гестоза (в 2 раза) в основной группе отсутствовали беременные с гестозом тяжелой и средней степени тяжести (во 2-й группе беременные с гестозом средней степени тяжести составили 3,3±0,5%). Данное обстоятельство свидетельствует о возможном профилактическом эффекте разработанного метода карбогенотерапии не только в отношении тяжелых форм ПН, но и в отношении гестоза.

Анализ степени тяжести и клинических форм ЗРП в наблюдаемых группах показал реализацию в основной группе ЗРП в 7 (10,8%) случаях, причем I степени - 5 случаев, II степени - 2 случая; 5 случаев соответствовали симметричной форме ЗРП и 2 случая - асимметричной форме. В группе сравнения без применения превентивной карбогенотерапии ЗРП отмечена в 51 (33,1%) случае, причем ЗРП I, II и III степени - соответственно в 62,7% (32 случая), 23,5% (12) и 13,7% (7), асимметричная форма ЗРП наблюдалась у 80,4% (41), симметричная - у 19,6% (10) новорожденных. Полученные данные можно объяснить тем, что применение перманентных курсов карбогенотерапии с начала II триместра беременности снижает до минимума патологическое развитие плода, связанное с повреждающими воздействиями во II и III триместрах гестации. Реализованные в основной группе случаи ЗРП, по-видимому, связаны с наследственными (генетическими) факторами и грубыми нарушениями эмбрио- и фетогенеза в ранние сроки беременности. Благоприятное влияние на ФПК карбогенотерапии подтверждается и результатами ультразвуковой допплерометрии фетоплацентарного кровотока у беременных обследованных групп: повышенные индексы сопротивления плодово-плацентарного кровотока были выявлены в 2,1 раза реже в основной группе, чем в группе сравнения (p<0,05).

В основной группе беременных с сочетанием медикаментозной и немедикаментозной профилактики тяжелых форм ПН оперативный метод родоразрешения был использован в 2 раза реже, чем в группе женщин только с медикаментозной профилактикой (p<0,05). Отсутствие случаев перинатальной смерти в 1-й и 2-й группах наблюдения мы объясняем перманентным наблюдением за беременными в динамике гестации и адекватной акушерской тактикой. При этом следует отметить, что асфиксия при рождении развилась у 33,8±4,2% новорожденных, родившихся у матерей основной группы, и у 78,6±5,1% новорожденных, родившихся у матерей группы сравнения (p<0,05).

Достоверные различия имелись и по числу случаев осложненного течения раннего неонатального периода - 36,9±4,9 и 100% соответственно в 1-й и 2-й группах, а также по числу случаев перевода новорожденных детей на II этап лечения - 10,8±1,8 и 20,1±2,1% соответственно (p<0,05). Снижение в 2,2 раза в основной группе частоты нарушений лактогенеза можно объяснить нормализацией метаболической и гормональной функций ФПК [13] на фоне стимулирующего действия карбогенотерапии на компенсаторные и защитно-приспособительные реакции организмов матери и плода.

Данные морфологического и морфометрического исследования плацент наряду с изучением МЭД, МА и маркеров клеточной пролиферации подтвердили и объяснили более благоприятные исходы при применении 3 курсов превентивной карбогенотерапии у беременных группы высокого риска развития тяжелых форм ПН. В основной группе компенсаторные реакции в плаценте были выражены в 2,9 раза чаще по сравнению с таковыми в группе сравнения (69,2±4,3 и 24,0±6,2% соответственно; p<0,05) что подтверждается и показателем сосудистого индекса в терминальных ворсинках (0,40±0,018 и 0,30±0,016 соответственно в 1-й и 2-й группах; p<0,05).

1. Применение карбогенотерапии является перспективным направлением в профилактике тяжелых форм ПН.

2. Использование в комплексном превентивном лечении предлагаемого метода регуляции внешнего дыхания позволяет снизить фармакологическую нагрузку при повышении результативности профилактических мероприятий, что существенно улучшает исход беременности и родов и снижает перинатальную заболеваемость.