Диагностические возможности белков семейства макроглобулинов при воспалительных и ретенционных опухолевидных образованиях, доброкачественных и злокачественных опухолях яичников

Клиническая картина опухолей и опухолевидных образований яичников нередко отличается скудностью симптомов. Даже наличие диссеминированных форм злокачественного процесса может протекать со стертой клинической симптоматикой. Последнее обстоятельство является одной из основных причин того, что рак яичников в 75% случаев во всем мире диагностируется в запущенных стадиях заболевания.

Разработка новых возможностей дифференциальной диагностики опухолевидных образований яичников, доброкачественных и злокачественных опухолей находится в центре внимания многих исследователей. В последнее время широкое распространение получают иммунологические методы исследования специфических и неспецифических опухолевых маркеров, позволяющие повысить точность дифференциальной диагностики опухолевидных образований, доброкачественных и злокачественных опухолей яичников [1, 10].

Любая форма нарушения целостности тканей в ответ на инфекцию или растущую опухоль всегда вызывает реакцию белков острой фазы, к которым относится α₂-макроглобулин (МГ). Данный белок, проявляя антипротеолитическую активность, может блокировать миграцию клеток в просвет кровеносных сосудов, предотвращая, таким образом, генерализацию инфекционного или опухолевого процесса [8]. Наряду с этим модифицированный МГ способен как стимулировать антителогенез, включаясь, таким образом, в противоинфекционный или противоопухолевый иммунитет, так и стимулировать пролиферацию опухолевых клеток через сигнальные рецепторы, находящиеся на поверхности злокачественно трансформированных клеток [3]. Все это дает основание считать, что МГ является одним из важнейших регуляторов межклеточных взаимодействий при любых патологических процессах, сопровождающихся выбросом гидролаз в межклеточное пространство [6, 7].

Благодаря уникальной способности МГ конформационно (т.е. соответствующим образом) изменяться при связывании протеиназ и ряда других регуляторных субстанций этот белок задействован в осуществлении самых разнообразных и зачастую противоположных функций. Например, разнообразные цитокины, включая интерфероны, факторы некроза опухолей и факторы роста, транспортируемые МГ, способны как усиливать инвазию и рост опухоли, так и тормозить их [3, 5].

В патогенезе эпителиальных опухолей яичников приоритетны две гипотезы, предложенные в начале 70-х годов: о непрерывной (incessant) овуляции, основанной на усиленном делении клеток, выстилающих поверхность яичника и фолликул, и гонадотропной стимуляции яичника, приводящей к локальной продукции эстрогенов. Последней в настоящее время уделяется особое внимание как гипотезе о возможном пробластомогенном влиянии гонадотропинов. Это не исключает, а скорее, может быть дополнено возможным влиянием метаболических реакций эстрогенов с образованием катехолэстрогенов, определяющих генотоксический компонент в овариальном гормональном канцерогенезе [2].

Ассоциированный с беременностью a2-гликопротеин (АБГ) принято считать эстрогензависимым белком, так как отмечено резкое повышение его содержания в сыворотке крови беременных (S. Petersen, 1993).

Предполагая значительною роль белков семейства макроглобулинов (МГ и АБГ) в механизмах пролиферации и особенностях течения воспалительных реакций, мы сочли возможным сопоставить сывороточные концентрации белков при воспалительных, опухолевидных и опухолевых заболеваниях яичников.

Обследована 351 больная с заболеваниями яичников. Из них у 130 пациенток наблюдались ретенционные и воспалительные опухолевидные образования яичников: у 47 - серозная киста; у 36 - киста яичника с воспалительными изменениями в ее стенке; у 47 - тубоовариальный абсцесс. У 78 пациенток выявлена доброкачественная серозная опухоль яичников и у 143 - рак яичников (I стадия - у 40 пациенток, II - у 21, III - у 49, IV - у 33).

Концентрацию МГ и АБГ в сыворотке крови определяли методом ракетного иммуноэлектрофореза с помощью моноспецифических антисывороток против данных белков (Н.А. Зорина и соавт., 1992).

Статистический анализ результатов проводили с использованием программы InStat2.

Нами установлено, что воспалительный процесс в придатках матки без гнойно-некротической деструкции пораженных органов (киста яичника с воспалением) сопровождался значительно более высокой концентрацией МГ по сравнению с его уровнем при деструктивных воспалительных и злокачественных процессах (табл. 1).

Вместе с тем нами установлена отчетливая зависимость сывороточных концентраций МГ от характера и степени распространения опухолевого процесса. Установлено значительное снижение уровня МГ при раке яичников, независимо от стадии заболевания по сравнению с его уровнем у больных с кистой яичника с воспалительными изменениями ее стенки, а также достоверное повышение содержания МГ в сыворотке крови у больных с ретенционным образованием - серозной кистой яичника по сравнению с таковым у больных раком яичника II и III стадии. Отмечены значительно более низкие концентрации белка у больных раком яичников II-IV стадии заболевания по сравнению с таковыми при доброкачественных серозных опухолях.

Обнаружена статистически значимая разница сывороточных концентраций белка у больных раком яичников I и II, I и IV стадии заболевания (см. табл. 1).

Что касается средней сывороточной концентрации резервного ингибитора протеиназ - АБГ, то мы установили аналогичную МГ зависимость его уровня от степени деструкции тканей при воспалительных заболеваниях придатков матки и характера пролиферативного процесса в ткани яичников, но при этом - противоположную МГ направленность его концентраций (табл. 2).

Нами установлено, что сывороточное содержание АБГ значимо различалось у больных с воспалительными процессами в зависимости от наличия или отсутствия гнойно-некротической деструкции в органах. При тубоовариальных абсцессах уровень белка был выше по сравнению с таковым у пациенток без гнойно-некротической деструкции в органах. При этом само воспаление без деструкции органа не влияло на концентрацию белка, уровень которого был сопоставим у больных с ретенционными кистами яичника с явлениями воспаления и без них. Наряду с этим сывороточные концентрации АБГ значимо повышались у больных раком яичников, начиная с I стадии, по сравнению с его уровнями у пациенток с воспалительными, ретенциальными образованиями и доброкачественными серозными опухолями яичников. Кроме того, сывороточный уровень белка нарастал с увеличением степени распространения опухолевого процесса (см. табл. 2).

Таким образом, результаты проведенного исследования позволили установить реципрокный характер однотипных изменений концентраций МГ и АБГ при развитии воспалительной и раковой деструкции в ткани яичников. Это подтверждает неспецифический характер изменений данных белков при повреждении тканей: повышение уровня резервного ингибитора протеиназ - АБГ в ответ на истощение сывороточного пула основного ингибитора протеиназ - МГ, степень выраженности которого обусловлена не столько этиологическим фактором, сколько масштабом повреждения и резервом ингибиторов протеиназ, в том числе α₂-макроглобулина.

Известно, что злокачественно трансформированные клетки способны секретировать широкий спектр гидролаз [9]. Данный механизм напоминает тот, который присущ инвазии микроорганизмов, использующих гидролазы для вторжения в организм хозяина. Противостоять инфицированию организм может достаточным резервом ингибиторов гидролаз - серпинов и макроглобулинов, которые, по сути, блокируют опосредованную ферментом инвазию [12]. При дефиците ингибиторов гидролаз есть прямой риск распространения не только опухолевого, но и воспалительного процесса, что подтверждают результаты нашего исследования, установившего истощение сывороточного пула МГ у больных с тубоовариальными абсцессами и раком яичников. Это согласуется с результатами наших ранних работ, посвященных изучению уровня ингибиторов протеиназ в сыворотке крови женщин с воспалительными процессами в придатках матки, осложненными пельвиоперитонитом [4]. Было установлено значимое снижение уровня МГ у больных с пельвиоперитонитом на фоне перфорации тубоовариального абсцесса по сравнению с таковым у пациенток с пельвиоперитонитом без деструктивных процессов в придатках матки (1,6±0,16 г/л и 3,2±0,27 г/л соответственно). В то же время избыточное потребление МГ способно активизировать синтез резервного ингибитора протеиназ - АБГ, обладающего более выраженными по сравнению с МГ иммуносупрессивными свойствами [1, 3, 11]. Настоящее исследование установило значимое повышение уровня АБГ на фоне истощения сывороточного пула МГ. Причем этот процесс также оказался неспецифичным, присущим как для воспаления, так и для опухолевого процесса.

Данные литературы указывают на то, что резервные макроглобулины, особенно АБГ, являются наиболее информативными индикаторами продолженного роста опухолей [1, 3, 11]. Белок обладает большими прогностическими возможностями, так как его концентрация возрастает адекватно массе опухоли при многих онкологических заболеваниях [1, 16]. Эта точка зрения нашла свое подтверждение и в нашей работе, результаты которой установили зависимость сывороточного пула АБГ от стадии распространения опухолевого процесса.

Исходя из всего изложенного, можно констатировать важную диагностическую роль белков семейства макроглобулинов при воспалительных и пролифератиных процессах в ткани яичников, что позволяет считать перспективными дальнейшие исследования в этой области не только для развития современной гинекологии и онкологии, но и для практического здравоохранения.

1. При воспалительных заболеваниях придатков матки, сопровождающихся низкими сывороточными концентрациями МГ (<2,0 г/л), высок риск развития гнойно-некротической деструкции тканей яичника и маточной трубы.

2. Снижение сывороточного уровня МГ (<2,0 г/л) на фоне высоких концентраций АБГ (>0,025 г/л) у больных с опухолевыми поражениями яичников может указывать на риск злокачественной их трансформации.

3. Сывороточные концентрации макроглобулинов отражают степень распространения злокачественного опухолевого процесса в яичниках; это позволяет использовать показатели данных белков в качестве диагностических и прогностических маркеров рака яичников.